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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
MONOGRAFÍA
DEXMEDETOMIDINA
Dr. Rolffy Rubén Ortiz Andrade
Alumna: Lucía J. Pérez Morcillo
18/10/2010
En todo el organismo hay receptores para los neurotransmisores
simpáticos noradrenalina y adrenalina. Se les llama receptores adrenérgicos y
hay dos tipos básicos, α y β. Existen subtipos de los receptores adrenérgicos α
y β, designados como 1 y 2. Los receptores adrenérgicos α 1 y α2 se diferencian
por su localización en los nervios. Los receptores adrenérgicos α1 se
encuentran en las células, los músculos o los órganos estimulados por los
nervios (células efectoras post-sinápticas). Los receptores adrenérgicos α2 se
encuentran en los nervios que estimulan a las células efectoras.
Los receptores α adrenérgicos son receptores postsinápticos que determinan la
contracción vascular y de otros tipos de musculatura lisa. Cuando el agonista
adrenérgico ocupa el receptor, la subunidad α de la proteína G se libera, con lo
cual se activan sistemas enzimáticos de la membrana celular que llevan, a su
vez, a la formación de segundos mensajeros. Estos, por diferentes
mecanismos, modulan los canales de membrana y en último término producen
una movilización del calcio desde los depósitos intracelulares.
La activación de los receptores α2, al parecer, requiere mecanismos adicionales
que causan una alteración en los flujos de potasio y calcio y del recambio de
sodio e hidrógeno. Cuando estos receptores son activados, se produce una
inhibición e la liberación de noradrenalina.
Cuando se administra un agente agonista de los receptores adrenérgicos α 2 se
van a producir efectos sedantes, ansiolíticos y analgésicos derivados de sus
acciones en el sistema nervioso central. El efecto sedante o hipnótico se
atribuye, principalmente, a la habilidad de estos fármacos para inhibir la
actividad noradrenérgica del Locus Coeruleus (LC), como consecuencia de la
disminución de la entrada de iones calcio al interior de las neuronas y al
aumento de la salida de iones potasio al exterior de las mismas.
Figura 1. Mecanismo de acción de los fármacos agonistas de los receptores
adrenérgicos α2 en el LC para producir el efecto sedante.
Los adrenoreceptores α2 son un subgrupo de receptores noradrenérgicos
distribuidos ampliamente dentro y fuera del SNC. Los receptores α2 del cerebro
se concentran principalmente en la protuberancia y el bulbo raquídeo, las áreas
involucradas en la transmisión de la activación del sistema nervioso simpático
de los centros superiores del cerebro hacia la periferia. La estimulación de los
receptores α2 pre-sinápticos reduce la liberación de norepinefrina, y la
activación de los receptores α2 postsinápticos hiperpolariza las membranas
neurales. Las interacciones entre estos receptores y la norepinefrina actúan
como un bucle de retroalimentación inhibitoria en donde la excesiva liberación
de norepinefrina reduce la liberación de la misma.
Los fármacos que simulan a los receptores adrenérgicos α2 producen una
variedad
de
efectos
psicológicos.
Comparada
con
la
Clonidina,
la
Dexmedetomidina (DEX) es un receptor α2 adrenérgico agonista más específico
y selectivo con una vida media de eliminación mas corta.
La Dexmedetomidina es un nuevo fármaco que posee un perfil farmacológico
único, caracterizado por sus efectos dosis-dependiente sobre la actividad
sináptica, hemodinámica, estado de vigilia y nocicepción.
La dexmedetomidina es un agente agonista muy potente y altamente selectivo,
que fue desarrollado y aprobado definitivamente por la FDA para su utilización
en medicina humana en los Estados Unidos en 1999.
Se trata de un nuevo agonista α2 muy selectivo que actualmente se encuentra
en fase de investigación y que ha demostrado unas propiedades que lo hacen
muy indicado para la sedación en pacientes críticos.
Generalidades
El fármaco se obtiene a partir de la separación del D-enantiómero de una
mezcla racémica de medetomidina, un anestésico de uso veterinario. Se trata
de un polvo cristalino, casi blanco y totalmente soluble en agua, cloroformo,
etanol, metanol y HCl, no alterándose a temperatura ambiente. Su estructura
química básica es un imidazol siendo su fórmula molecular C 13H16N2HCl y su
nombre químico: (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimetilfenil) etil]-1H-imidazol monoclorhidrato,
con un peso molecular de 236.7, comportándose como un agente lipofílico. Se
comporta como un agonista altamente específico selectivo sobre el receptor α2,
con una razón de especificidad α2: α1 de 1300:1, sin presentar ninguna afinidad
por el receptor β adrenérgico, muscarínico, dopaminérgico, serotonínico,
opiáceo, bagaérgico o benzodiacepínico.
Figura 2. Fórmula química desarrollada (izquierda) y tridimensional (derecha) de la
Dexmedetomidina.
Se ha comprobado que la dexmedetomidina es la única responsable de los
efectos sedantes y analgésicos que se le atribuyen a la medetomidina.
La dexmedetomidina, sin embargo, da lugar a los efectos característicos de los
agentes agonistas de los receptores adrenérgicos α2, como por ejemplo
sedación e hipotermia, e induce cambios neuroquímicos en el metabolismo
cerebral de la norepinefrina y serotonina, a dosis tan bajas como 30 μg/kg en la
rata.
El efecto sedante de la dexmedetomidina está mediado, al igual que el de otros
agonistas de los receptores adrenérgicos α2, por una inhibición de la liberación
de
noradrenalina y por una disminución
principalmente
a
nivel
de
LC.
El
de
mecanismo
la actividad simpática,
mediante
el
cual
la
dexmedetomidina produce su efecto es por una actuación directa sobre el LC,
pero también existe una participación de los receptores α2 de la médula
espinal, que son activados de manera descendente por proyecciones a partir
del LC.
Figura 3. Mecanismo de acción de la Dexmedetomidina.
Acciones sipatolíticas. Disminuye los metabolitos de noradrenalina en
cerebro de rata y además disminuye la capacidad para liberar noradrenlaina
almacenada en el cerebro de rata.
Acciones hemodinámicas. Se han estudiado en varias especies animales.
Dex disminuye la frecuencia cardíaca, la contractilidad miocárdica, la demanda
de O2 y el gasto cardíaco. La inyección rápida suele producir una elevación
transitoria de la presión arterial. En perros produjo una clara disminución en el
flujo sanguíneo cerebral pero sin cambios en el consumo metabólico de O2. En
general disminuyó el flujo sanguíneo cerebral, particularmente en aquellos
animales que lo tienen basalmente elevado. Carece de efecto sobre la
contractilidad y la frecuencia cardíaca.
Acciones sedantes. Causa una depresión del SNC y disminuye de forma
dosis dependiente la respuesta ante estímulos nociceptivos, la vigilancia y la
actividad motora.
Farmacocinética
Se
han
realizado
estudios
farmacocinéticos
de
la
dexmedetomidina
administrada por vía intravenosa con diferentes regímenes de administración,
en diversas especies animales y en el hombre, utilizándose modelos tanto bicomo tri-compartimentales.
Dyck y Shafer realizaron un estudio en personas sanas en el que determinaron
los parámetros farmacocinéticos de la dexmedetomidina, administrada por vía
intravenosa a una dosis de 2 μg/kg en infusión continua durante 5 min,
tomando muestras arteriales y venosas durante las siguientes 24 horas postinfusión. Para determinar su perfil farmacocinético utilizaron un modelo tricompartimental, introduciendo la edad, el peso, la altura, la masa corporal
magra y la superficie corporal como co-variables, aunque observaron que estos
parámetros no mejoraban el valor predictivo del modelo. Determinaron que el
aclaramiento sistémico de la dexmedetomidina es de aproximadamente 0,5
litros/min, lo que constituye la mitad del flujo sanguíneo hepático.
También observaron que la concentración de este fármaco en la sangre
disminuía drásticamente una vez que finalizaba la infusión y que altas
concentraciones iniciales disminuían el volumen de distribución inicial y el
aclaramiento intercompartimental debido a su efecto vasoconstrictor a dosis
elevadas.
Concluyeron
farmacocinético
que
dependiente
la
de
dexmedetomidina
la
concentración
exhibe
de
tipo
un
perfil
no-linear,
presuntamente debido a los efectos cardiovasculares que produce, por lo que
es capaz de alterar su propia farmacocinética y la de otros fármacos
administrados simultáneamente.
Posteriormente,
otros
investigadores
farmacocinéticas-farmacodinámicas
de
determinaron
los
efectos
las
relaciones
cardiovasculares,
hipnóticos, ventilatorios y electroencefalográficos en la rata. Para ello utilizaron
dos regímenes diferentes de administración, un grupo con una infusión
intravenosa constante durante 10 min de 3 μg/kg/min y otro con 5 infusiones
consecutivas, de 10 min de duración cada una, de dosis incrementales de
dexmedetomidina de 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 y 2,0 μg/kg/min. Los parámetros
farmacocinéticos obtenidos por estos autores, así como el porcentaje de
dexmedetomidina no unida a proteínas plasmáticas, fueron muy similares en
ambos grupos de ratas, no viéndose afectados por el régimen de
administración utilizado a pesar de los cambios cardiovasculares que se
producían. La concentración plasmática máxima de dexmedetomidina, tras una
infusión continua de 10 min a 3 μg/kg/min, era alcanzada muy rápidamente y
prácticamente a los 2 min después de iniciada la infusión dichos niveles
plasmáticos eran máximos.
Las características farmacocinéticas de la dexmedetomidina en la rata, según
el estudio, utilizando un modelo bi-compartimental, son:
 Aclaramiento: 60 ml/kg/min
 Volumen de distribución inicial: 0,4 l/kg
 Volumen de distribución en estado estable: 3,3 l/kg
 Aclaramiento intercompartimental: 110 ml/kg/min
 Vida media de distribución: 1,7 min
 Vida media terminal: 57 min
 Fracción no-unida a proteínas plasmáticas: 15,9 ± 0,7%
Además, en este estudio se descartó un posible desarrollo de tolerancia aguda
a los efectos derivados de la dexmedetomidina y se comprobó que había
ausencia de formación de metabolitos farmacológicamente activos.
La dexmedetomidina se metaboliza en el hígado y se elimina en forma de
conjugados glucurónicos. La mayor parte de la misma es excretada por orina, y
tan solo un pequeño porcentaje es eliminada por las heces. En estudios
farmacocinéticos realizados en pacientes con daño renal grave se observó que
existían unas diferencias muy pequeñas en los tiempos de eliminación de la
dexmedetomidina en comparación con pacientes sanos.
Farmacodinamia
La dexmedetomidina es un fármaco muy potente. Provoca profundas
alteraciones fisiológicas a concentraciones tan bajas como 1,0 ηg/ml (Dyck y
Shafer). Las acciones farmacológicas a las que da lugar son principalmente de
tipo hemodinámico, sedante/hipnótico, analgésico, simpaticolítico y también,
pero escasamente, respiratorio.
Estos efectos farmacodinámicos se ha comprobado que son muy similares en
la rata y en el hombre.
 Acciones en el SNC
Se ha observado que el establecimiento del efecto depresor del SNC ocurre de
forma relativamente lenta tanto en las ratas como en el hombre, es decir, este
fármaco no posee la capacidad de inducir una hipnosis de manera rápida, por
lo tanto, no se puede incluir dentro del grupo de los agentes inductores de la
anestesia, como pueden ser los barbitúricos o el propofol.
Los efectos sedantes/hipnóticos y el bloqueo simpatico-adrenal se obtienen a
concentraciones plasmáticas de dexmedetomidina por debajo de 2,5 ηg/ml, sin
embargo, para conseguir el efecto analgésico y la pérdida del reflejo corneal se
requieren unas concentraciones mayores, de 5,49 ± 1,34 ηg/ml y 24,5 ± 12,3
ηg/ml respectivamente. Además, se ha observado que el efecto analgésico no
está claramente relacionado con la dosis en un rango de 0,25-1 μg/kg, lo cual
indica la existencia de un posible efecto techo en la acción antinociceptiva de la
dexmedetomidina.
 Acciones respiratorias
La
dexmedetomidina
ejerce
un
efecto
bifásico
sobre
la
ventilación,
disminuyendo a dosis bajas e incrementando a dosis altas la ventilación de
descanso. Sin embargo, no afecta a la respuesta respiratoria frente a la hipoxia
a cualquier dosis. A pesar de todo, se considera que estos efectos sobre la
ventilación son leves.
Además se ha visto que la dexmedetomidina no potencia la depresión
respiratoria inducida por los agonistas puros de los receptores opiáceos, como
el alfentanilo.
 Acciones endocrino-metabólicas
Todos los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 inhiben el flujo simpático
y disminuyen los niveles plasmáticos de catecolaminas circulantes de manera
dosis dependiente. La concentración de noradrenalina plasmática se redujo
hasta un 92% tras la administración de dexmedetomidina en voluntarios sanos.
La dexmedetomidina presenta un efecto bifásico sobre el consumo de oxígeno,
produciendo un incremento inicial de hasta un 16%, seguido de un pronunciado
descenso, que se prolonga incluso hasta una hora después de acabada la
infusión, en voluntarios sanos.
Se ha descrito, como un efecto propio de los fármacos agonistas de los
receptores adrenérgicos α2, el incremento de los niveles de glucemia
inicialmente tras su administración, el cual es dosis dependiente y vuelve a los
niveles basales cuando termina su administración.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- Orrego A., Endocrinología, 2ª. Ed., Universidad de Antioquia.
2.- Torres L., Tratado de cuidados críticos y emergencias, Arán Ediciones,
2002.
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Dexmedetomidine, an α2-adrenergic agonist, decreases cerebral blood flow in
the isoflurane-anesthetized dog. Anesth Analg.
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Departments of Anesthesiology, Neurology and Neurosurgery, Rush University
Medical Center.
5.- Calzada BC, De Artinano AA: α2-Adrenoreceptor subtypes. Pharmacologres.
6. – Lemmens H., Dyck J., Shafer S., et al., Pharmacokinetic-pharmacodynamic
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trefentanil.
7. - Bekker A., Sturatis M., Dexmedetomidine for neurological surgery,
Departments of anesthesiology and neurosurgery, Rush University Medical
Center, Chicago, 2005.