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(ACRÓNIMO O LOGO PROYECTO)
(TÍTULO)
PROTOCOLO DEL ESTUDIO
Versión:
Madrid, fecha
ESTUDIO PATROCINADO POR
(logo patrocinador)
Índice
1 Índice
2
Resumen
2 Resumen
x
3
Introducción
3 Introducción
X
4 Objetivos e hipótesis
X
4.1 Objetivos operativos
X
4.2 Hipótesis
X
5 Metodología
5.1 Diseño
X
5.2 Sujetos
5.2.1 Población diana
Los resultados de este estudio deberán ser generalizables a los pacientes con XX que son atendidos en el
sistema de salud español en el ámbito de atención especializada en XXX.
Población accesible
Dado que en muchos centros de atención especializada denominada secundaria dentro del sistema público
de salud español (ambulatorios o centros de especialidades) no existen registros fiables de condiciones
específicas de los pacientes, el estudio se realizará fundamentalmente en hospitales o centros de atención
terciaria. La mayoría de estos se encuentran en el ámbito de la Sanidad Pública.
Selección y reclutamiento de los centros.
Todos los centros con atención especializada en XXX han sido invitados a participar a través de contactos
con reumatólogos mediante XX. Así mismo se ha incluido una referencia y resumen del proyecto en la
página Web de la XXX y se mandó una carta a todos los servicios de XXX registrados en la sociedad
científica.
Cada centro ha designado a un responsable de la recogida de datos.
Para que un centro sea admitido para su participación en Proyecto, debe presentar antes de (fecha), un
listado con el registro de todos los pacientes con XX, ya estén en seguimiento actualmente o hayan sido
visitados en alguna ocasión con anterioridad de forma regular o esporádica en dicho centro. Las
condiciones y formato del envío se especifican en el Manual del Investigador.
Actualmente han indicado su interés en participar en el proyecto XX centros.
4
Metodología
Muestreo
Se realizará un muestreo aleatorio de forma centralizada a partir del listado aportado por cada centro
participante de todos los pacientes con XX registrados en cada unidad. Los registros han debido ser
elaborados a partir de las listas de todos los pacientes ingresados y/o vistos en consulta.
Los registros aportados por cada centro con todos los pacientes diagnosticados de XX serán examinados
para la detección de duplicados entre centros. Para ello cada centro deberá remitir a NOMBRE CRO un
listado con los siguientes datos identificativos de los pacientes: historia clínica, nombre y apellidos y fecha
de nacimiento (ver más adelante el apartado de aspectos éticos).
El tipo de muestreo será xx. Se seleccionarán por cada centro tantos pacientes como corresponda al tanto
por ciento necesario para llegar entre todos al tamaño muestral necesario (ver más adelante en análisis
estadístico).
Se seleccionará hasta un 30% de reservas por centro para reemplazar a aquellos pacientes a los que no se
pueda localizar o que no acepten o no puedan participar.
Criterios de selección de los sujetos
Únicamente se incluirán aquellos pacientes que cumplan en el momento actual o hayan cumplido en algún
momento los criterios de clasificación xx
Serán excluidos:
Reclutamiento
Para lograr una suficiente representatividad de los centros, se ha apuntado a un reclutamiento mínimo de
XX centros. Se considera que, por encima de esa cifra, la operatividad y logística del estudio se complicaría,
de manera que no se incluirán más centros tras finalizar el período de reclutamiento (fecha).
Los pacientes serán seleccionados de forma aleatoria en la central del proyecto y sus nombres
comunicados a los responsables de cada centro (ver más adelante Aspectos Éticos), para que sean
invitados por sus médicos responsables a acudir a cada centro correspondiente para recoger los datos
necesarios para el estudio.
Los pacientes que se nieguen a colaborar con el estudio serán interrogados en una entrevista estructurada
breve que puede ser administrada por teléfono (Ver Manual del Investigador: Apéndices- Cuestionario
mínimo). Estos pacientes serán analizados posteriormente para valorar las diferencias con la muestra. Se
tomarán reemplazos de forma aleatoria para sustituirlos.
Se excluirán aquellos pacientes previamente seleccionados a partir del registro a los que sea imposible
localizar. La razón de que un paciente no pueda ser localizado será comunicada. Para designar a un
paciente como no localizado, se habrán intentado al menos tres llamadas telefónicas en días y horas
distintos utilizando el número de teléfono que aparezca en la ficha del paciente u otro número conseguido
por otro medio local (guía telefónica actualizada o algún otro registro sanitario).
Si un paciente es convenientemente localizado y, sin negarse a participar, no puede acudir a la entrevista
basal, por la razón que sea, será entrevistado en una entrevista corta por teléfono, siguiendo la estructura
del cuestionario mínimo, previamente comentado.
No se podrán incluir pacientes voluntarios por conveniencia.
Tiempo de seguimiento
En principio el estudio longitudinal deberá tener una duración mínima de xx (x visitas). Las evaluaciones de
los pacientes en la cohorte tendrán una cadencia anual.
5
Metodología
Pérdidas en el seguimiento
Se realizará un seguimiento activo de los pacientes incluidos en la cohorte para evitar al máximo pérdidas
en el seguimiento. Para ello se preguntará a los pacientes si tienen pensado cambiar de domicilio en el
próximo año y si conocen la nueva dirección. Así mismo se les pedirá que proporcionen el teléfono de
algún allegado con quién se pueda contactar en caso de no localizarse el paciente en su domicilio habitual.
En todo caso quedará reflejado el motivo de las pérdidas en el seguimiento (por defunción (y su causa),
cambio de dirección, rechazo a participar, etc.). Se realizará un informe anual sobre el seguimiento.
Se diseñarán estrategias para el contacto con los pacientes en los períodos entre evaluaciones para
minimizar las pérdidas. Entre ellas podrán utilizarse cartas de agradecimiento y de felicitación.
En cuanto al seguimiento de los centros, se emitirán informes cada 2 meses en los que se recuerden
períodos de recogida de datos y se comunique sobre la marcha del estudio en cada centro, todo ello para
garantizar la continuidad en el proyecto.
Representatividad
A pesar de no incluir centros de atención secundaria, por las razones aducidas en el apartado 0, es de
esperar que una proporción suficientemente representativa de los pacientes con xx en España haya sido
vista alguna vez en centros de atención terciaria, por complicaciones o por consulta de un problema
específico. Es más, aún en el supuesto de que no se reclutara ningún centro de carácter privado, existe una
alta probabilidad de que los pacientes que acuden a estos hayan visitado en algún momento de su
enfermedad algún centro de atención pública y hayan quedado registrados.
Los centros reclutados—un total de xx—se encuentran repartidos por la mayoría de las comunidades
autónomas (ver listado en Manual del Investigador). La variabilidad geográfica de los centros reclutados
contribuye a garantizar una muestra representativa. Así mismo contamos entre los centros reclutados con
un hospital militar y varios situados en localidades pequeñas con población de ámbito rural, más otros en
grandes ciudades y que pueden ser considerados como centros de referencia de áreas poblacionales
extensas.
Se recogerá una información mínima sobre aquellos pacientes que se nieguen a participar o que no puedan
acudir a la entrevista, tanto a partir de las historias clínicas como de una entrevista telefónica estructurada
(Ver Manual del Investigador, Cuestionario Mínimo). Los datos a recoger incluirán: xx. Esta información se
compilará posteriormente en índices para evaluar la aleatoriedad del muestreo y representatividad de la
muestra.
Aspectos éticos
Los investigadores de este estudio se acogen a las recomendaciones de la Declaración de Helsinki, y a sus
posteriores modificaciones, para la protección de los sujetos de estudio.
Se solicitarán datos identificativos (nombre y apellidos) y de contacto (dos teléfonos) a todos los pacientes
que participen en el estudio, previa información de los objetivos y procedimientos del mismo, así como su
consentimiento firmado a la realización de xxx y a la recogida de datos. Estos datos de contacto no se
incluirán en la base de datos on line y únicamente serán utilizados para contactar cada año con ellos.
Se recogerán directamente en el consentimiento informado y se garantizarán los procedimientos de
salvaguarda de la identidad habituales para archivos en papel. En todo momento, la información que se
recoja en este estudio se mantendrá anónima para las personas que realicen los análisis de los datos, o que
escriban informes o artículos científicos, ya que los pacientes serán identificados mediante un código de 3
dígitos. La base de datos será propiedad del Hospital de xxx. En ningún caso se cederá a terceros. Para ello
6
Metodología
se seguirán las recomendaciones respecto de confidencialidad de la Ley Orgánica de Protección de Datos
de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999 de protección de datos).
Los participantes deberán dar su consentimiento firmado a participar en el estudio, previa información de
los objetivos y controles de confidencialidad del mismo. En el Manual del Investigador se adjunta el
formato del consentimiento informado utilizado en Proyecto. En las comunidades en las que exista más de
una lengua oficial, este documento podrá ser traducido por el médico responsable, a petición del paciente.
El estudio se presentará en al menos un centro de entre los participantes para el examen por un comité de
ética médica.
5.3 Mediciones y variables
Definiciones de caso
Para la estimación de la prevalencia de cualquier proceso es fundamental disponer de unos criterios
definitorios claros. A continuación se exponen todas las definiciones que serán operativas en el estudio.
Cualquier caso, que por la definición propuesta quede poco claro, será sometido a la evaluación de al
menos dos de los investigadores para el establecimiento de un consenso.
(Caso). (definición)
Variables principal y secundarias
Para el estudio de prevalencia se tomarán como variables principales las definiciones de caso para cada
proceso comórbido, previamente definidas.
(Variable). (Definición, descripción y explicación de cómo se recogerán los datos que la componen)
Variables descriptivas y factores de confusión
Existe, por un lado, una serie de variables de obligada colección para la descripción de la muestra y la
evaluación de su representatividad y, además otras que más allá de ser meramente descriptivas, tienen un
efecto potencial de confusión sobre otras variables, por lo cual es importante recogerlas y medirlas para
posteriormente ajustar el análisis.
(Variable). (Definición, descripción y explicación de cómo se recogerán los datos que la componen)
5.4 Recogida de datos
La información de cada paciente será recogida por un mismo responsable en cada centro, previamente
instruido para ello en el curso de estandarización (ver punto 6). Es muy importante que dicho responsable
sea el que continúe a lo largo del estudio para garantizar la homogeneización en el proceso de la recogida
de datos. Los reumatólogos responsables serán remunerados económicamente para incentivar el
seguimiento activo y localización de los pacientes.
Para la recogida de los datos, se han diseñado hojas de recogida de datos (HRD) en papel autocopiativo, de
modo que cada centro participante guarde una copia. Estas HRD incluyen:
1.
Datos que pueden ser derivados directamente de la historia clínica o de preguntas en el momento de
la entrevista.
2.
Datos sobre la exploración actual y sobre pruebas complementarias realizadas.
7
Control de calidad
3.
Datos sociodemográficos y sobre comorbilidad, así como cuestionario de capacidad funcional y calidad
de vida, a cumplimentar por el paciente.
Habrá distintas hojas que corresponderán a las diferentes visitas. En las HRD basales se recogerá toda la
información de carácter constante, mientras que en las visitas sucesivas se recogerán únicamente aquellas
variables que evolucionen con el tiempo.
El formato de las HRD es lo más sencillo posible, (Ver Manual del Investigador: Hojas de recogida de datos).
El diseño original de las hojas ha sido modificado tras las aportaciones del estudio piloto y la reunión con
motivo del curso de estandarización.
Toda la información que no pueda ser recogida directamente de la historia clínica, deberá ser recogida en
una visita especial, exclusivamente para el estudio, previa cita del paciente, salvo que pueda ser recogida
durante una visita reglada del paciente. Los datos deben ser cotejados en la medida de lo posible con el
sujeto (cirugías, tratamientos, fracturas, etc.) en el momento de la entrevista.
Base de datos
Se creará una base centralizada de datos cuya propiedad intelectual recaerá en la XXX. La base de datos
informatizada será creada en NOMBRE CRO e incluirá herramientas para la monitorización de la entrada de
datos y de la limpieza de los mismos.
La entrada de los datos se realizará en XX, por XX.
Aleatoriamente se seleccionarán cuadernillos de recogida de datos para realizar una entrada doble en
NOMBRE CRO. Esta estrategia garantizará un control de calidad primario de datos. Las incongruencias se
verificarán con los formularios correspondientes, a los que se dará un registro de entrada consecutivo.
Los cuadernillos de recogida de datos serán examinados para el despistaje de incongruencias o notas de los
responsables en NOMBRE CRO, antes de ser enviados a la entrada computarizada de los datos.
Codificación de centros y pacientes
Se designará un código para cada centro (Ver en Manual del Investigador: Listado de Centros). Además,
cada paciente tendrá un código asignado, el número consecutivo de los pacientes incluidos en cada centro,
que irá precedido del código del centro (v.g.: el paciente 6º del centro que tiene el código 03 llevará el
código 0306).
Ninguna de las tablas de datos del proyecto, ni la utilizada para el análisis ni para los informes periódicos
llevará datos identificativos de los pacientes, sólo los códigos asignados. Únicamente los responsables de
datos conocerán a qué paciente corresponde qué código, y sólo según los términos especificados en el
apartado de confidencialidad (ver apartado Aspectos éticos).
Codificación de las variables a partir de las HRD
Para poder realizar la entrada de los datos en una base de datos informatizada es necesario elaborar un
libro de códigos. El libro incluirá la siguiente información: nombre de la variable (igual o inferior a 8
dígitos), tipo de variable, información que resume y descripción, localización en la HRD, y valores o rango.
6 Control de calidad
Se abordará a partir de distintas estrategias. Por un lado, se ha realizado un estudio piloto tras el cual se
analizaron los aspectos más conflictivos del estudio, los cuales fueron modificados de forma consensual.
Posteriormente, y una vez delimitados los problemas, se impartió un curso para la estandarización de los
8
Control de calidad
procesos de recogida de datos. Se llevará a cabo además un seguimiento de calidad de la recogida de los
datos por parte de cada responsable en cada centro.
6.1 Estudio piloto
(Explicar en qué consistió y resultados si se ha realizado.)
6.2 Estandarización de procedimientos
(Contar curso de estandarización, entrenamientos y reuniones de investigadores)
6.3 Protocolos de monitorización
A partir de los resultados del estudio piloto, y sobre la base de las HRD, se desarrollarán protocolos de
auditoría de los cuestionarios de recogida de datos. Dichos protocolos consistirán en: 1) el recuento de las
hojas remitidas por cada entrevista; 2) el examen de los campos vacíos y anotaciones de los responsables;
y 3) la valoración detallada de la recogida de datos en las variables que, por el estudio piloto y el curso de
estandarización, se ha visto que son las más conflictivas.
La monitorización de las HRD se llevará a cabo en/por XX, previo registro de entrada de todos los
cuadernillos. Se emitirá un informe sobre la cumplimentación de variables específicas y sobre la
consistencia entre variables relacionadas. Una copia de ese informe irá al responsable de la entrada de
datos en cada centro, para que explique o corrija las incongruencias o la ausencia de determinados datos.
El informe será individual sobre cada responsable y acumulativo, esto es, irá completándose a medida que
vayan llegando hojas de recogidas de datos y corrigiéndose los errores. Este podría ser el formato de una
fila del informe:
MONITORIZACIÓN DE DATOS
(código paciente)
CENTRO: (código)
“Incongruencia entre apartado (nº), hoja (nº) y apartado (nº), hoja (nº); falta
apartado (nº) en hoja (nº)”
(fecha)
6.4 Auditorías de la recogida de datos
La monitorización in situ durante la recogida de datos de los centros participantes se realizará de forma
aleatoria para cubrir un 50% de los mismos. En dicha monitorización se evaluará al menos una entrevista
completa, cotejando los datos en las HRD con los de la historia clínica, y se elaborará un informe de la
calidad de la recogida de datos. Si se detectaran fallos en la calidad en algún centro concreto se tendría en
cuenta para el análisis.
6.5 Manual del Investigador
Se ha preparado un Manual del Investigador para describir en detalle y estandarizar la recogida de datos y
especificar la forma de resolver las posibles dudas que pueden surgir en el proceso de la recogida,
codificación y entrada de datos. También se indican los métodos de seguimiento de pérdidas de pacientes
y los procedimientos de verificación y control de calidad de datos.
9
Consideraciones estadísticas
7 Consideraciones estadísticas
7.1 Tamaño muestral
Se ha calculado un tamaño muestral a partir de los resultados del estudio piloto. Teniendo en cuenta que la
variable principal, capacidad funcional (HAQ) ha presentado una media  desviación estándar de 0,8  0,8,
el tamaño muestral necesario para estimar la media de capacidad funcional en la población de AR, con un
nivel de significación del 0,05 y un poder estadístico del 90%, suponiendo que el valor real está en  0,1 del
determinado, es de 673 pacientes. Asumiendo un 4% de pérdidas anuales en el seguimiento, el tamaño
muestral final calculado es de n=808.
Por centros, asumiendo que el número actual de reclutados es el definitivo, (36) el número de pacientes a
reclutar en la cohorte es de ni=25. Esto supone un redondeo a 905 pacientes en total, y un
sobredimensionamiento de la muestra inicial del 34%.
El tamaño muestral apuntado (n=905) es suficiente, además, para corregir el efecto del diseño por
conglomerados en el apartado de prevalencia e incidencia. En principio también sería suficiente para
establecer conclusiones del análisis de regresión múltiple basal, siendo la variable principal el estado
funcional e introduciendo un máximo de 10 variables por modelo.
En cuanto al tamaño muestral para el análisis longitudinal, dado que se trata de series temporales, esto es,
que se toman mediciones de los mismos pacientes de forma repetida, el poder estadístico es teóricamente
mayor. El tamaño mínimo de la muestra para extraer conclusiones del análisis longitudinal con un nivel de
significación del 0,05% y un poder estadístico del 90% no puede calcularse en función de una fórmula a
priori. No obstante, es razonable pensar que una muestra de partida entre 500 y 700 pacientes sería
suficiente, aún asumiendo unas pérdidas anuales en el seguimiento del 5%.
7.1.1 Tamaño muestral para subgrupos
X
7.2 Análisis de concordancia
X
7.3 Descripción de centros y muestra
Tras el proceso de codificación de las variables, entrada de datos en base de datos informatizada y limpieza
de los datos, se realizará, en primer lugar, una descripción de los centros y de los pacientes seleccionados
en la muestra. La descripción implicará la realización de un test previo de normalidad de Kolmogorov para
comprobar el ajuste de las distintas variables a la normalidad y así utilizar índices paramétricos o no
paramétricos dependiendo del resultado del test. Se describirá la muestra respecto a todas las variables.
7.4 Análisis estadístico
Se realizarán los siguientes análisis estadísticos:
7.5 Análisis por centros
X
10
Cronograma
7.6 Análisis de sensibilidad
X
7.7 Análisis secundario de la BD
Cualquier investigador, ajeno al grupo de investigadores que ha diseñado el estudio, interesado en la
explotación de la base de datos, deberá aportar un borrador de proyecto de explotación. El objetivo de
estos proyectos no deberá solapar con los del estudio original, remitiéndose para el análisis únicamente las
variables que estén justificadas. Si el proyecto es suficientemente explícito, sólo precisará la autorización
del investigador principal. Si existiera cualquier duda de conflicto de intereses o de solapamiento, el
proyecto pasaría por la evaluación de todos los investigadores del grupo.
8 Cronograma
La duración total estimada del estudio es de XX.
8.1 Plan de trabajo
(fecha)
Establecimiento de los investigadores
Presentación del proyecto en la XXX
(fecha)
(fecha)
(fecha)
Reunión de investigadores para la definición de variables y casos
Diseño general y de las hojas de recogida de datos
Presentación del proyecto en el congreso anual de la XXX en Toledo
Estudio piloto
Creación de la base de datos y registro en la A.O.P.D.
(fecha)
Imprenta de hojas de recogida deg datos y otros materiales
Reclutamiento de centros participantes
Muestreo de pacientes a partir de los registros
Reclutamiento de responsables de la recogida de datos en cada centro
(fecha)
Curso de estandarización
Inicio recogida de datos
(fecha)
(fecha)
Fin recogida de datos
Entrada y limpieza de datos en base de datos
Análisis de los datos
Preparación de publicaciones
11
Cronograma
12
Diagrama de flujo
9 Diagrama de flujo
En el siguiente diagrama se recoge el flujo del estudio y el plan de trabajo:
En cuanto al cronograma de la recogida de datos y análisis, este será el plan de trabajo:
En el manual de procedimientos se detallará la información necesaria en cada período de recogida de
datos.
10 Limitaciones del estudio
X
11 Investigadores y financiación
El proyecto Proyecto es una iniciativa de la XXX (XXX).
Los investigadores que han intervenido en el desarrollo del diseño del proyecto han sido:
 x
Este proyecto estará financiado por la XXX, con apoyo de la industria farmacéutica Patrocinador. Se tiene
previsto solicitar apoyo institucional y financiación adicional al Fondo de Investigación de la Seguridad
Social para los últimos años del proyecto.
11.1 Funciones específicas
Investigador principal: responsable del diseño, coordinación logística y análisis. Se le adjudicará un
ordenador además de una secretaria durante las fases de diseño y análisis. Responsable de la organización
del curso de estandarización y de la coordinación de publicaciones.
Investigadores colaboradores: responsables de la preparación de las definiciones y supervisión de la hoja
de recogida de datos. Se han elegido cinco investigadores por considerarse un número operativo y
suficiente. Participarán de forma equitativa en la elaboración de trabajos para su publicación y en
presentaciones del proyecto.
Responsable de la base de datos: responsable de la creación de la base de datos informatizada, así como
de la divulgación en red del proyecto. Participará en la elaboración de publicaciones junto con el resto de
investigadores.
Responsable de la recogida de datos. A designar en cada centro. Será el encargado de recoger la
información en las hojas de recogida de datos y remitirlas al lugar de entrada de los datos. Podrá proponer
el análisis o la publicación de aspectos concretos por explotación de la cohorte.
12 Política de publicaciones
Los investigadores responsables del diseño y análisis de Proyecto serán los primeros firmantes de cualquier
publicación que se derive de la explotación primaria de los datos de Proyecto, siguiendo la firma el orden
de implicación en la redacción del texto. El resto de colaboradores con Proyecto estarán incluidos en el
13
BIBLIOGRAFÍA
epígrafe de Grupo Proyecto (en la lista de autores: “el Grupo Proyecto”). Un listado alfabético completo de
los responsables en cada centro aparecerá como apéndice de la publicación.
En el caso de que algún responsable de un centro determinado deseara participar en la redacción de un
manuscrito concreto, debe ponerse en contacto con los investigadores y, si participase, pasaría a formar
parte de la lista principal de autores.
En el caso de análisis secundario de los datos, se incluirá al autor del análisis secundario y a los
investigadores de Proyecto que decidan trabajar con él en el análisis o la redacción o revisión del
manuscrito.
En el caso concreto de la realización de tesis doctorales con los datos del proyecto Proyecto, el tesinando
deberá presentar un resumen con los objetivos e hipótesis del trabajo a todos los centros para que den la
aprobación de la utilización de sus datos.
En todas las publicaciones se hará constar el patrocinio del proyecto.
13 BIBLIOGRAFÍA
14
BIBLIOGRAFÍA
(A firmar por investigador colaborador y guardar en cada centro)
 Certifico que la información provista en este documento es
completa y correcta.
 Entiendo que como investigador principal en el centro, soy
responsable de la protección de los derechos y el bienestar de
los participantes humanos, la administración y el desempeño
ético del proyecto.
 No realizaré cambios al protocolo (incluyendo las hojas de
consentimiento e instrumentos) sin la previa autorización de la
XXX
En ____________________ a _________ de __________ de _____
___________________________
(firma)
15