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nº 31
RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia bacteriana a los antibióticos es consustancial a su utilización. La respuesta bacteriana
forma parte de la respuesta a la presión selectiva que fuerzan los propios antibióticos. A estas
alturas todos hemos asumido que este problema es una cuestión de salud pública y es necesario un
cambio de actitud que implique a los técnicos y veterinarios, a la industria y a los ganaderos para
romper el círculo vicioso de las resistencias.
El término resistencia, en sentido estricto, se
refiere al comportamiento in vitro de un determinado
antibiótico frente a un germen pero, además, conviene tener en cuenta al interpretar las concentraciones
mínimas inhibitorias (CMI), que también hay que
valorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibiótico elegido, así como el lugar concreto en el que debe actuar y el sitio donde se produce
la infección. En este sentido, es fundamental tener
presente la diferencia que existe entre los conceptos
microbiológico y clínico de resistencia. En el laboratorio se expresa como un incremento significativo en la
CMI en el antibiograma. El concepto clínico de resistencia alude, de una forma más específica, a la localización de la infección y a los niveles de antibiótico
alcanzados tanto a nivel tisular como sérico, por lo que
la CMI tiene un significado completamente diferente
dependiendo de la infección que se está tratando.
El círculo vicioso de las resistencias a antibióticos: mecanismos para minimizarlo. FC: farmacocinética; FD: farmacodinámica.
Uso de antibióticos menos
seleccionadores de resistencias
Evitar dosis subóptimas:
- Poco activos
- Dosis inadecuadas
- Duración prolongada
Desarrollo de vacunas
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Presión
Antibiótica
Desarrollo de
resistencias
Causas de resistencias:
- Indicación inadecuada de antibióticos
- Administración/cumplimiento
inadecuados
- Tratamientos largos
Conocer FC/FD
- Dosis adecuadas
- Uso del más activo de su clase
Fracaso
Clínico
El empleo de antibióticos, más aún si es inapropiado, desencadena una respuesta bacteriana defensiva y,
en consecuencia, la aparición de patógenos resistentes.
Por ello, frente a los mecanismos de acción de los
diferentes antibióticos, nos encontramos los mecanismos de resistencia que las bacterias desarrollan para
protegerse de los mismos. Dicha resistencia puede ser
bien natural/vertical (condicionada por una serie de
determinantes genéticos constantes en algunas especies y que transmiten a la descendencia) o adquirida/
horizontal que aparece por cambios puntuales en el
DNA (resistencia cromosómica) o por la adquisición de
éste (plásmidos, trasposones, integrones).
no pueda actuar. Sobre esta mutación actúa luego la
selección ejercida por el antibiótico.
Las resistencias cromosómicas dan lugar, en
general, a cambios estructurales, que suelen ser
graduales. Se producen por mutaciones en el proceso
de replicación del ADN. Estas mutaciones pueden
generar grandes -y algunas veces rápidos- cambios
en el nivel de resistencia, como es el caso de la
estreptomicina cuya CIM puede aumentar mil veces a
través de una sola mutación. La mayoría de las veces,
las mutaciones son escalonadas, lentas, como en el
caso de las quinolonas. Esto requiere una mutación
Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos
Diana
Inhibición enzimática
murA
air (racemasa)
ddl (ligasa)
murG
Transglucosilasas
Fosfomicina
Transpeptidasas
Betalactámicos
Fosfatasa del difosfato
de undecaprenilo
ARNr 16s (centro de decodificación)
ARNr 23s
Peptidil-transferasa
Tunel
Dominio II
ARNs
Proteinas ribosómicas
Sintetasa de isoleucil- ARNt
Girasa, topoisomerasa IV
ARN-polimerasa ADN-dependiente
Sintetasa de dihidropteroato
Reductasa de dihidrofolato
ADN
Fijación a sustrato
Otros mecanismos
Efecto inhibitorio o lesivo
Síntesis peptidoglucano
Cicloserina
Síntesis peptidoglucano
Síntesis peptidoglucano
Síntesis peptidoglucano
(Ramoplanina)
Glucopéptidos
(ramoplanina)
Glucopéptidos
Bacitracina
Síntesis peptidoglucano
Síntesis peptidoglucano
Aminoglucósidos
tetraciclinas
Cloranfenicol, linezolida,
clindamicina,
estreptograminas,
(retapamulina)
Macrólidos, cetólidos,
estreptograminas,
cetólidos
Síntesis proteica
Síntesis proteica
Acido fusídico
Síntesis proteica
Nitrofurantoína
Mupirocina
Quinolonas
Rifamicinas (tiacumicina B)
Sulfamidas
Trimetoprima
Ácidos nucleicos y proteinas
Membrana externa de gramnegativos
Membrana citoplasmática
Síntesis proteica
Síntesis proteica
Síntesis ADN y ARNm
Síntesis ARNm
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Nitrofurantoína
Lesión directa del ADN
Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteinas
Colistina
Desestructuración de la membrana externa
Daptomicina,
Permeabilización de la membrana
posiblemente nuevos
citoplasmática
glucopéptidos
(dalbavancina)
ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm mensajero; ARNr ARN ribosómico.
Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos
estám siendo ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile, la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad fremte a Staphylococcus pyogenes
está pendiente de aprobación como antibiótico tópico.
La denominada resistencia natural, es aquella que
caracteriza a una bacteria. Por ejemplo, las diferencias de membrana entre bacterias Gram positivas
y Gram negativas, hacen que los antibióticos betalactámicos no encuentren el receptor adecuado para
fijarse y ejercer su efecto en las últimas.
El origen de la resistencia adquirida, aquella en
que el antibacteriano actúa, seleccionando entre
microorganismo resistente y susceptible, es genético.
En un principio, la resistencia es una mutación
que permite que algún mecanismo bacteriano cambie
lo suficiente para que los sistemas que la droga normalmente modifica, no existan más o sean suficientemente distintos como para que el antimicrobiano
a nivel del gen que codifica la producción de una
enzima (girasa de ADN) que ayuda en el proceso
de transcripción de ADN. Sin embargo, a veces, el
desarrollo de resistencia a quinolonas es más rápido,
como en el caso de las enterobacteriáceas en que una
sola mutación da lugar a un nivel bajo de resistencia,
requiriendo una segunda mutación para adquirir un
nivel elevado.
En el caso de las resistencias transferibles, la
bacteria obtiene la información genética que codifica
resistencia de otra bacteria, que es resistente. Se
piensa que ese material puede provenir de microorganismos resistentes naturalmente o de bacterias
productoras de antibióticos, a través de mecanismos
de picking-up y recombinación de genes.
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La resistencia está codificada en ADN extracromosómico que se autoduplica dentro de la bacteria
y es transferido a otras por diferentes mecanismos.
El tracto gastrointestinal animal y humano ha sido
considerado como el lugar de elección de las transferencias de resistencias. Otros nichos, sin embargo,
comienzan a ser considerados como de gran importancia: el intestino de animales salvajes (especialmente roedores); animales de compañía; peces, en
independientemente del ADN cromosómico. En general codifican características que mejoran los rasgos
de supervivencia de las bacterias, sin ser imprescindibles para la misma. Pueden ser transferidos
ente bacterias del mismo, o diferentes géneros. La
adquisición de resistencia por parte de la bacteria
receptora, por lo tanto, es en un paso. Un plásmido
puede ser incorporado por un virus y transferido a
otra bacteria. En general se cita como ejemplos a los
especial considerando explotaciones comerciales;
zonas en que se produzcan descargas de materia
fecal, producto por ejemplo de limpieza de corrales;
cursos de agua, especialmente si se los vincula al
vertido de desechos cloacales, etc.
bacteriófagos. También puede pasar de una célula a
otra por conjugación.
• Trasposones: Son los ya clásicamente conocidos
como genes saltarines. Son cadenas cortas de ADN
que saltan de cromosoma a plásmido, en uno u
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Hiperproducción metabólica. El mecanismo de resistencia a las Sulfamidas más conocido es la hiperproducción de PABA (Ácido
Paraaminobenzoico).
Inactivación enzimática de los antibióticos, como es el caso de las enzimas beta lactamasas. En este caso la enzima, elaborada por la bacteria, inactiva a la molécula de la droga volviéndola incapaz de actuar.
Impermeabilidad de la membrana o pared celular. Por ejemplo, modificaciones en las porinas (Canales inespecíficos que excluyen el antibiótico por tamaño molecular), lo que repercutirá en resistencias de bajo nivel a diversos antimicrobianos.
Expulsión por mecanismos activos del antibiótico. Las resistencias a las tetraciclinas pueden se debidas a este tipo de mecanismos.
Modificación del sitio blanco del antibiótico en la bacteria. En algunos casos hay una reducción de la afinidad del receptor por la molécula
de antimicrobiano. Una mutación de la girasa de ADN, por ejemplo, puede dar lugar a una menor afinidad de las quinolonas por la citada
enzima.
Los mecanismos de transferencia de resistencias
pueden clasificarse en:
• Plásmidos: Los plásmidos son porciones circulares de ADN extracromosómico que puede estar
codificado para resistencia a un determinado antibiótico. Cuando codifican resistencias se los denomina
plásmidos R. Los plásmidos son autorreplicantes,
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otro sentido, entre plásmidos o entre plásmidos
y bacteriófagos. La característica más saliente
de este tipo de material es la de integrarse con
facilidad a cadenas de ADN diferente del original.
A diferencia de los plásmidos, los genes saltarines
no son autorreplicantes, deben mantenerse dentro
de una estructura autorreplicante para replicarse.
Un rasgo central y peligroso de los transposones
es la posibilidad de que varios de ellos, codificando
resistencias a múltiples drogas, estén incluidos
dentro de un mismo plásmido, lo que permite,
por transferencia de este último, la adquisición de
multirresistencia por parte de la bacteria receptora.
• Integrones y casetes genéticos: Diferentes de los
transposones pero de mecanismos algo parecidos.
Se recombinan en un sitio específico y codifican
resistencia a un solo antibiótico. Junto con los
transposones, son los sistemas que más actúan
en la adquisición de resistencias por parte de los
plásmidos. Constan de tres regiones, dos invariables y una central variable, que es la que porta el
casete. El denominado casete es un elemento que
incluye un gen y un sitio recombinante. Se han
identificado más de cuarenta casetes y la mayoría
porta genes de resistencia.
spp. resistente a gentamicina y el Streptococcus
pneumoniae altamente resistente a penicilina y
uso de levofloxacina.
• Seudorresistencia: ocurre una resistencia in vitro
pero una gran efectividad in vivo.
Se denomina tolerancia antibiótica al fenómeno en el
cual la diferencia entre la MBC (concentración bactericida mínima) y la MIC es muy grande lo cual ocurre
con relaciones MBC/MIC mayores de 8 lo que permite
la persistencia del microorganismo.
Tras la introducción de cada nuevo antibiótico
en la actividad clínica es un proceso probablemente inevitable que, en un plazo variable de tiempo,
aparezcan variantes resistentes de la bacteria contra
la que se pretende luchar. Aunque esto se ha ido
Año de descubrimiento de los agentes antimicrobianos más importantes y año de comunicación de la
existencia de cepas resistentes a los mismos
DROGA
Descubrimiento
Uso clínico
Resistencia clínica
Penicilina
Estreptomicina
Tetraciclina
Eritromicina
Vancomicina
Gentamicina
Fluoroquinolonas
1928
1944
1946
1952
1956
1963
1978
1943
1947
1942
1955
1972
1967
1982
1954
1956
1956
1956
1956
1994
1968
1985
Existen otras denominaciones de resistencia como
son:
• Resistencia relativa o intermedia: ocurre un
incremento gradual de la MIC (concentración inhibitoria mínima) a través del tiempo. Para obtener
un efecto terapéutico es necesario alcanzar niveles
séricos y tisulares adecuados. La susceptibilidad o
resistencia del germen es en este caso dependiente
de concentración.
• Resistencia absoluta: sucede un incremento súbito en la MIC de un cultivo durante o después de
la terapia. Es inefectivo el incremento de la dosis
clínica usual. Ejemplo de ello es la Pseudomonas
cumpliendo inexorablemente con la mayoría de los
agentes antimicrobianos, no implica que con el uso
racional de estos fármacos no se pueda limitar al
máximo la emergencia de resistencias. La propia FAO
indica que, con los datos de que disponemos actualmente, no podemos asegurar que la limitación en el
uso de antimicrobianos vaya a revertir las actuales
resistencias, ni siquiera que vaya a detener la evolución de las bacterias hacia la resistencia antibiótica.
Parece claro que necesitamos de estudios coordinados en diferentes partes del mundo con la misma
metodología, y que la monitorización del proceso
de desarrollo o reversión de resistencias, en función
del tiempo, nos dará el conocimiento necesario para
tomar las decisiones adecuadas.
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