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Mecanismo de acción de los antibióticos
J.A. Martíneza y F. Sánchezb
aServicio
bAgencia
de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España.
de Salud Pública. Barcelona. España.
na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los
recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I).
Puntos clave
• La mayoría de los antibióticos comercializados o en
fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias,
relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno.
• El conocimiento del mecanismo de acción de los
antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta
medida, los efectos tóxicos eventuales.
• La erradicación microbiológica se correlaciona con
parámetros farmacodinámicos precisos y, según el
tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente
entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración).
• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia,
por la facilidad con la que seleccionan mutantes
resistentes.
• La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo
avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a
organismos grampositivos. Sin embargo, no hay
planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de
antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa
multiresistente.
Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabólicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de acción depende de que el fármaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las células eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el
presente artículo se describen los mecanismos de acción de
las principales familias de fármacos con actividad antibacteria28
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Inhibidores de la síntesis de la pared
bacteriana
Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia y
Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las
bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2
capas de una estructura glucoproteica denominada peptidoglucano, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la síntesis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejercen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1).
Mecanismo de acción
La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en la
superficie interna de la membrana citoplasmática, está constituida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido Nacetil-murámico, en cuyo residuo de ácido murámico va enlazado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transporta
hasta la superficie externa de la membrana citoplasmática tras
la unión a un lípido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas
alargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMur
del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano
ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen entre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea un
enlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de los
pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros catalíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudo en
lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen
con el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglas
en inglés de penicillin-binding proteins). La denominación
hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en
el centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibición irreversible de la
enzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo mediada por enzimas que abren el anillo betalactámico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad
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Tabla I.
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Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos
Diana
Inhibición enzimática
murA
Fosfomicina
Fijación a sustrato
Otros mecanismos
Efecto inhibitorio o lesivo
Síntesis peptidoglucano
alr (racemasa),
ddl (ligasa)
Cicloserina
Síntesis peptidoglucano
murG
(Ramoplanina)
Síntesis peptidoglucano
Transglucosilasas
Glucopéptidos,
(ramoplanina)
Síntesis peptidoglucano
Transpeptidasas
Betalactámicos
Fosfatasa del difosfato
de undecaprenilo
ARNr 16s (centro de decodificación)
ARNr 23s
Peptidil-transferasa
Túnel
Dominio II
Glucopéptidos
Síntesis peptidoglucano
Bacitracina
Síntesis peptidoglucano
Aminoglucósidos,
tetraciclinas
Síntesis proteica
Cloranfenicol, linezolida,
clindamicina,
estreptograminas,
(retapamulina)
Macrólidos, cetólidos,
estreptograminas
cetólidos
Síntesis proteica
ARNr
Acido fusídico
Proteínas ribosómicas
Síntesis proteica
Nitrofurantoína
Síntesis proteica
Sintetasa de isoleucil-ARNt
Mupirocina
Síntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV
Quinolonas
Síntesis ADN y ARNm
ARN-polimerasa ADN-dependiente
Rifamicinas (tiacumicina B)
Síntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato
Sulfamidas
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Reductasa de dihidrofolato
Trimetoprima
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
ADN
Nitrofurantoína
Ácidos nucleicos y proteínas
Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteínas
Lesión directa del ADN
Membrana externa de gramnegativos
Colistina
Desestructuración de la membrana externa
Membrana citoplasmática
Daptomicina,
posiblemente nuevos
glucopéptidos
(dalbavancina)
Permeabilización de la membrana
citoplasmática
ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosómico.
Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos) están siendo
ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes está
pendiente de aprobación como antibiótico tópico.
por estos antibióticos o la incorporación de PBP supernumerarias sin afinidad por los betalactámicos, pero capaces de llevar a cabo las reacciones de transpeptidación (PBP2a de
Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.
Antibióticos que actúan inhibiendo
la síntesis de la pared bacteriana
Varias clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis del
peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar catalítico
de alguna enzima, o mediante la formación de complejos con
determinados sustratos.
Fosfomicina
La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el
primer paso en la síntesis del peptidoglucano. La cicloserina,
un análogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo
de la racemasa y las ligasas que conducen a la síntesis del dipéptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza sólo
como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-
partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una
neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibiótico de escaso interés clínico porque sólo puede utilizarse por vía tópica,
es un dodecapéptido que forma complejos con el difosfato de
undecaprenilo y bloquea la defosforilación de éste.
Betalactámicos
Todos los betalactámicos actúan en el último paso de la síntesis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpeptidación catalizadas por varias PBP. La investigación de nuevos
derivados se ha centrado en la búsqueda de productos que
soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este
sentido, la aportación más reciente ha sido el hallazgo de cefalosporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados,
el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clínico de
fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos adversos y no es menos eficaz que la vancomicina3.
Glucopéptidos
Los glucopéptidos clásicos (vancomicina, teicoplanina) y los
nuevos derivados en investigación (oritavancina, telavancina y
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dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran
afinidad y especificidad al dipéptido terminal D-ala-D-ala de
los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie
externa de la membrana citoplasmática y, por tanto, impiden
el acceso a éste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La
transglucosilación es, sin embargo, la principal reacción bloqueada por los glucopéptidos. Los nuevos compuestos muestran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capacidad para formar dímeros y anclarse en la membrana citoplasmática (gracias a la cola lipídica que poseen todos los
derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a
organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados
tengan acción inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y
causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmática. El producto de comercialización más próxima, la dalbavancina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan
resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media prolongada posibilita la administración semanal4.
Actividad bactericida de los inhibidores
de la pared bacteriana
Los betalactámicos tienen una actividad bactericida dependiente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-
nes superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI).
En términos generales, la erradicación microbiológica y el éxito clínico se correlacionan bien con el hecho de que las concentraciones plasmáticas superen la CMI del patógeno durante al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopéptidos clásicos poseen una actividad bactericida relativamente
lenta y dependiente del tiempo de exposición.
Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neumonía por S. aureus, una dosificación de vancomicina que
produzca valores plasmáticos de 10-14 veces superiores a la
CMI, durante todo el intervalo de dosificación, puede asociarse a mejores resultados terapéuticos5. Sin embargo, esta observación debe confirmarse, ya que la obtención de estos valores plasmáticos puede asociarse con una mayor incidencia de
nefrotoxicidad6.
Por el contrario, los nuevos glucopéptidos muestran una actividad bactericida rápida y dependiente de la concentración,
por lo que los cocientes entre la concentración sérica máxima
y la CMI (Cmáx/CMI) o entre el área bajo la curva y la CMI
(ABC/CMI) son los parámetros que mejor se correlacionan
con su eficacia in vivo7.
La fosfomicina parece ejercer una acción bactericida dependiente de la concentración, pero nunca debe usarse sola (excepto en dosis única para el tratamiento de la cistitis), debido
Figura 1. Representación esquemática de las reacciones principales involucradas en la síntesis del peptidoglucano. Los precursores
citoplasmáticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo (
en la superficie interna de la membrana citoplasmática.
Citoplasma
Membraba citoplasmática
NacGlu
NacMur-5pep
UDP-NacGlu
Transglucosiliasas
murA
NacGlu
UDP-NacGlu-enolpiruvato
NacGlu
murB
NacMur-3p-D-ala-D-ala
NacGlu
5pep-NacMur
UDP-NacMur
NacMur-3p-D-ala-D-ala
murC
murG
UDP-NacMur-1pep
5pep-NacMur
murD
NacGlu
NacMur-3p-D-ala-D-ala
Transpeptidasas
UDP-NacMur-2pep
mraY
NacGlu
NacGlu
murE
UDP-NacMur-5pep
UDP-NacMur-3pep
murE
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu
NacGlu
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
Fosfatasa
L-ala
D-ala
air
(racemasa)
D-ala-ala
NacGlu
ddl
(ligasa)
Upps
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NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La administración combinada de fosfomicina con betalactámicos
puede ser sinérgica, especialmente frente a S. aureus (incluidos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Inhibidores de la síntesis proteica
Varios antibióticos inhiben la síntesis proteica y la mayoría lo
hacen uniéndose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribosómico (ARNr) que forman parte del centro de decodificación, del centro de formación de enlaces peptídicos (peptidiltransferasa) o de la región próxima de la entrada al túnel de
salida del péptido recién sintetizado8,9.
Mecanismo de acción
En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificación se halla en
una pequeña región del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras
que el lugar de formación de péptidos y la entrada al túnel de salida de la proteína recién formada están constituidos por nucleótidos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S. El ácido fusídico actúa por un mecanismo distinto, se
une al factor de elongación G y estabiliza el complejo formado entre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el
ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificación al centro de formación de enlaces peptídicos. Constituye otra excepción
la mupirocina, un antibiótico de uso exclusivamente tópico que inhibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la formación de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupirocina impide la incorporación de isoleucina a los péptidos en formación y determina el bloqueo de la síntesis proteica.
Antibióticos que inhiben la síntesis proteica
Aminoglucósidos
Los aminoglucósidos se unen a un lugar próximo al sitio catalítico del centro de decodificación, y originan un cambio de conformación de éste en virtud del cual aumenta su afinidad por
moléculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apropiadas de los codones del ARNm. El resultado es una traducción errónea que posibilita la incorporación de aminoácidos
equivocados. Aunque el efecto final es análogo, el lugar de
unión de la estreptomicina difiere del ocupado por los aminoglucósicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina
(gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho
explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina
y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculosis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que
afectan los lugares específicos de unión al ribosoma.
Tetraciclinas
Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigeciclina (una glucilciclina derivada de la minociclina), actúan también
uniéndose al centro de decodificación en un lugar distinto al de
los aminoglucósidos, e impiden la incorporación del ARNt o promueven su expulsión tras haberse fijado. La actividad de la tigeciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se
debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la acción de varias proteínas protectoras de éste, y a no ser un sustrato de las bombas de expulsión activa capaces de extraer a los
demás derivados10.
Macrólidos y cetólidos
Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las
dianas del cloranfenicol, los macrólidos (incluidos los derivados cetólidos como la telitromicina), las lincosaminas (clindamicina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y
las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida
inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los macrólidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada
del túnel de salida del péptido, cuyo bloqueo determina el
desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las estreptograminas se unen tanto al centro de formación de enlaces peptídicos como a las mismas bases de adenina de la entrada del túnel a las que se fijan los macrólidos. Un mecanismo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrólidos
consiste en la metilación de las bases de adenina críticas y, en
estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clindamicina y se pierde la actividad bactericida de las estreptograminas. Los cetólidos poseen un punto de anclaje adicional
a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les
permite seguir bloqueando el túnel de salida, a pesar de que
las adeninas del dominio V se hayan modificado.
La actividad antibacteriana de los distintos antibióticos que
inhiben la síntesis proteica es variable. Los aminoglucósidos
ejercen una actividad bactericida rápida dependiente de la
concentración y el parámetro farmacodinámico que mejor se
correlaciona con la eficacia clínica es un cociente Cmáx/CMI
ⱖ 8. Este valor sólo puede alcanzarse en plasma con la administración en una única dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina.
Si bien los cetólidos, la quinopristina/dalfopristina y posiblemente la azitromicina manifiestan también una actividad de
concentración dependiente, el resto de los inhibidores de la
síntesis proteica suelen tener una actividad más bien bacteriostática dependiente del tiempo, por lo que se debe mantener concentraciones plasmáticas superiores a la CMI durante
el 60-85% del intervalo de dosificación para lograr una eficacia
óptima.
Los antibióticos mencionados muestran poca afinidad por
los ribosomas citoplasmáticos de las células humanas, pero
pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial,
más parecido al bacteriano. La mielodepresión característica
del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la
anemia, la acidosis láctica y la neuropatía periférica u óptica
asociadas a la administración prolongada de linezolida pueden
deberse específicamente a este hecho.
Antibióticos que inhiben la síntesis
de los ácidos nucleicos
Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como
dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis
de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las
topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se
han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases
de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.
Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la
célula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre
sí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y
transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas
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que relajen su estructura superhelicoidal y separen las moléculas hijas que, de otra manera, quedarían encadenadas. La
girasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV de
la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.
Quinolonas
Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la
degradación del genoma. El resultado es la muerte rápida de
la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo
general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la
girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias. Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolonas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que el
ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introducción del levofloxacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como el
moxifloxacino11.
Rifamicinas
Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa
del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación de
ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida
media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez
por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento
de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12.
El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no
absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento
de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13.
La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las
rifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho de
ser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver deteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistémico.
Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentración del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de
la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (>
100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los
parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica
y microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta
un perfil farmacodinámico particularmente favorable frente a
neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunos
modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por
moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado
podría acortar la duración total de éste a menos de 6 meses,
una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica14.
Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas
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contra bacterias que no se encuentran en fase de replicación
activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones caracterizadas por la formación de biopelículas, como las que asientan sobre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro antibiótico activo, dado que administrada
en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.
Sulfamidas y trimetoprima
Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de
los ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de
obtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual interfiere en última instancia con la producción de nucleótidos,
particularmente de timina. El producto más utilizado continúa
siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol
(cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa
de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido
dihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácido
tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasa
de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida
por la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en una
actividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácido
fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato
es mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las
bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica,
una alteración que puede prevenirse con la administración de
ácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.
Antibióticos que actúan en la membrana
externa de bacterias gramnegativas
o en la membrana citoplasmática
Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglucano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmática.
Los microbios gramnegativos poseen también una capa de peptidoglucano, más fina que la de los grampositivos, pero disponen además de una membrana exterior de composición asimétrica. La lámina interna de esta membrana está constituida por
fosfolípidos, mientras que la externa contiene un lípido glucosilado especial denominado lipopolisacárido o endotoxina.
Varios derivados de naturaleza lipopeptídica tienen la capacidad de insertarse en las membranas lipídicas. Este mecanismo de acción es completamente distinto al de otros antibióticos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas
actúan específicamente en la cubierta externa de las bacterias
gramnegativas. El interés por éstas ha resurgido ya que a menudo son la única opción terapéutica contra las cada vez más
frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. aeruginosa o Acinetobacter baumannii.
Colistina
La única polimixina disponible en España para uso parenteral
o en nebulización es el colistimetato sódico, denominado también metanosulfonato sódico de colistina o sulfometato sódico
de colistina. El colistimetato no es más que colistina (un anillo
de 7 péptidos unido a un tripéptido, que a su vez está ligado a
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un ácido graso de 8 átomos de carbono), en la que 5 hidrógenos de los grupos amino de otros tantos aminoácidos se han
sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hidroliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta última
constituye alrededor de un tercio del fármaco total circulante
tras la perfusión intravenosa del primero. La colistina tiene una
actividad antibacteriana significativamente superior a la del colistimetato, el cual podría considerarse como una profármaco.
Las polimixinas, en su estado policatiónico, determinan la
destrucción de la membrana externa de las bacterias gramnegativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y
Mg++ que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La inserción del fármaco en la membrana exterior está facilitada
por la interacción entre el lípido del lipopolisacárido y el ácido
graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la permeabilidad de la membrana externa y la muerte rápida de la
bacteria, con independencia del estado metabólico en que se
encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberación de
lipopolisacárido, son a la vez potentes quelantes de éste, una
propiedad de incierta significación clínica16,17.
Daptomicina
Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopéptido
aniónico, activo sólo frente a bacterias grampositivas, incluidos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopéptidos y
los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de
acción pasa por la inserción del antibiótico en la membrana citoplasmática gracias al establecimiento de puentes de Ca++
con los fosfolípidos, la probable oligomerización del fármaco
mediada también por el Ca++ y la formación de brechas por las
cuales la célula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas
acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte
celular rápida, con independencia del estado metabólico de la
bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particularidad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente
pérdida de su actividad antimicrobiana. En la práctica, la daptomicina ha resultado menos eficaz que los antibióticos con
los que se comparó en el tratamiento de la neumonía y, por
tanto, no está indicada en esta entidad19. El colistimetato tampoco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes
con neumonía debida a P. aeruginosa o A. baumanii.
Los lipopéptidos ejercen una acción bactericida dependiente de la concentración y, por tanto, los cocientes Cmáx/CMI o
ABC/CMI son los parámetros farmacodinámicos que mejor se
relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la administración en una dosis única diaria se asocia, además, con
menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis máxima recomendada (6 mg/kg/día) puede ser algo menos eficaz que
otros fármacos antiestafilocócicos en pacientes con bacteriemia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facilidad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificación
óptima del colistimetato sódico está aún por determinar, aunque suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/día, repartidos en 2 o
3 administraciones.
Otros antibióticos
La nitrofurantoína y la furazolidona son derivados del nitrofurano que parecen actuar tanto en la síntesis proteica como en
los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez reducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a proteí-
nas ribosómicas y bloquear la traducción, mientras que en su
forma no reducida pueden dañar el ADN bacteriano. Los nitroimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos
únicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias
microaerofílicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos
desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Trichomonas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo
NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de
proteínas transportadoras de bajo potencial de óxido-reducción, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inestable, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de ácidos
nucleicos y proteínas. Los nitroimidazoles despliegan una actividad bactericida rápida contra los organismos sensibles. Algunos derivados nitroimidazólicos se están investigando como
fármacos antituberculosos, aunque el mecanismo de acción
causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente
sea distinto.J
Bibliografía
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targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:9961005.
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JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660
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Actualización
Mecanismo de acción de los antibióticos
J.A. Martínez y F. Sánchez
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18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of
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20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW,
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Bibliografía comentada
Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
Excelente revisión de los mecanismos de acción de los
antibióticos introducidos más recientemente, y de algunos aún
no comercializados, con actividad frente a organismos
grampositivos. Abarca desde los cetólidos y estreptograminas,
pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopéptidos, la
daptomicina y la tigeciclina. El artículo revisa además los
mecanismos de resistencia a estos antibióticos.
Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis.
2006;6:589-601.
Interesante revisión en la que los autores clarifican numerosos
aspectos de las características farmacológicas, farmacocinéticas
y toxicológicas de casi el único antibiótico activo frente a bacilos
gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa
o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece además
una revisión actualizada de la información concerniente a la
eficacia clínica del producto en sus distintas formas de
administración (intravenosa, nebulizada e intratecal).
Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.
Am J Med. 2006;119:S3-10.
Revisión sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia.
Se hace un énfasis especial en 3 aspectos candentes de la
resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro
extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina
en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en
Pseudomonas aeruginosa.
J
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