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El Laboratorio de
Neuroinmunología !
en la práctica clínica
Dr. Mauricio F. Farez
Director, Centro para la Investigación de Enfermedades
Neuroinmunológicas (CIEN)
Investigador Adjunto en Neurología de FLENI
Investigador Independiente CONICET
2 preguntas
¿Cuándo?
¿Qué estudios pido?
Enfermedades desmielinizantes
Encefalopatías autoinmunes
Esclerosis Múltiple!
NMOSD!
MOG
Antígenos nucleares o citoplasmáticos
Antígenos intracelulares sinápticos
Antígenos extracelulares
El diagnóstico de la EM se basa en la
presentación clínica y radiológica
Polman et al, Ann Neurol 2011
El diagnóstico de la EM se basa en la
presentación clínica y radiológica
Polman et al, Ann Neurol 2011
La técnica más sensible para BOCs es la
inmunoelectroforesis con IEF
Freedman et al, Arch Neurol 2005
Las BOCs están presentes en el 97% de los
pacientes con EM
Patrón I
Patrón II
Patrón III
Patrón IV
Patrón V
Negativo
EM
EM
Encefalitis
Paraproteína
Farez MF, unpublished 2016
Freedman et al, Arch Neurol 2005
Las BOCs están presentes en el 97% de los
pacientes con EM
Criterios diagnósticos de NMOSD de 2015
Wingerchuck et al, Neurology 2015
Las BOCs pueden aparecer en muchas otras
enfermedades
100% SSPE
70% Neurosarcoidosis
50% LES
50% Neuro-Behcet
50% Neuro-Sjögren
50% LES
95% Neurosífilis
80% HIV
25% Smes. Paraneoplásicos
30% Encefalitis autoinmunes
Awad et al, J Neuroimmunol 2009
¿Cuándo pedir BOCs?
Sospecha diagnóstica de EMPP si no se
cumplen criterios. (+)
Sospecha diagnóstica de EMBR en casos
muy puntuales. (+)
Neuritis óptica y/mielitis con sospecha de
NMOSD o anti-MOG. (-)
Freedman et al, Arch Neurol 2005
Wingerchuck et al, Neurology 2015
¿Qué pedir cuando pedimos BOCs?
Físico-químico y celularidad del LCR
BOCs en suero y LCR pareado por
inmunoelectroforesis con IEF
Los anticuerpos contra MOG y AQP4 definen
dos subtipos de inflamación opticoespinal
Zamvil et al, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015
El ~80% de los pacientes con NMOSD
presenta anticuerpos contra AQP4
Wingerchuck et al, Neurology 2015
Se recomienda ensayo basado en células
(CBA) para dosar anti-AQP4 y anti-MOG
Gastaldi et al, Neurotherapeutics 2016
Se recomienda ensayo basado en células
(CBA) para dosar anti-AQP4
Waters et al, JNNP 2016
¿Cuándo pedir anti-AQP4 y anti-MOG?
Todo paciente con sospecha clínica o
radiológica de NMOSD.
Pacientes con diagnóstico de NMOSD
seronegativa y recaída, previo al inicio de
rituximab, plasmaféresis o inmunosupresion.
Wingerchuck et al, Neurology 2015
¿Qué pedir cuando pedimos anti-AQP4 y
anti-MOG?
Físico-químico y celularidad del LCR / BOCs
Dosaje de anti-AQP4 / anti-MOG por ensayo
basado en células o CBA en suero.
En casos puntuales (autoanticuerpos, alta
sospecha clínica): dosaje en LCR
Wingerchuck et al, Neurology 2015
Encefalopatías autoinmunes
Antígenos nucleares o citoplasmáticos
Antígenos intracelulares sinápticos
Antígenos extracelulares
Encefalitis autoinmune contra antígenos
nucleares o citoplasmáticos
Hu, Yo, Ri, CRMP5, Ma2, SOX-1 y Tr/DNER.
Anticuerpos dirigidos principalmente contra
antígenos nucleares.
Asociados a cáncer (paraneoplásicos o
onconeuronales).
Los anticuerpos no suelen ser patogénicos
(epifenómeno).
Mala respuesta a las inmunoterapias.
Encefalitis autoinmune contra antígenos
nucleares o citoplasmáticos
Anticuerpo
Síndrome
Cáncer
Anti-Hu (ANNA-1)
Encefalitis límbica (EL), cortical o de tronco,
degeneración cerebelosa paraneoplásica
(DCP), neuronopatía sensitiva
paraneoplásica, disfunción autonómica.
Cáncer de pulmón de
células pequeñas (CPCP),
neuroblastoma en niños. Western blot /
Immunoblot
DCP, rara vez mielopatía o neuropatía
Mama, otros
adenocarcinomas (ovario,
útero, peritoneo)
Western blot /
Immunoblot
Mama, CPCP, otros
tumores ginecológicos Western blot /
Immunoblot
Anti-Yo (PCA-1) DCP, encefalitis de tronco, opsoclonusAnti-Ri (ANNA-2) mioclonus, distonía mandibular,
laringoespasmo
Diagnóstico
Anti CV2/CRMP5 Encefalomielitis paraneoplásica, DCP,
corea, neuropatía periférica. CPCP, timomas Western blot /
Immunoblot
Anti-Ma 2 Encefalitis límbica, hipotalámica o de
tronco. En raras ocasiones, DCP. Cáncer testicular de
líneas germinales Western blot /
Immunoblot
DCP Linfoma de Hodgkin
Western blot /
Immunoblot - CBA
Lambert-Eaton, Encefalitis, DCP.
Pulmón, en general
CPCP.
Western blot /
Immunoblot
Anti-Tr / DNER
SOX-1
El Inmunoblot es la técnica de elección para
anticuerpos paraneoplásicos
Gastaldi et al, Neurotherapeutics 2016
Encefalitis autoinmune contra antígenos
intracelulares sinápticos
Anfifisina y GAD65 son intracelulares pero
expuestos en las sinapsis.
Se asocian al espectro de persona rígida,
pero también a encefalitis límbica y
convulsiones. Interviene tanto la inmunidad humoral como
la celular.
Respuesta variable a las inmunoterapias.
Encefalitis autoinmune contra antígenos
intracelulares sinápticos
Anticuerpo
Anti-Anfifisina Anti-GAD65 Síndrome
Cáncer
Diagnóstico
Síndrome de persona rígida Cáncer de mama, CPCP Western blot /
Immunoblot
Síndrome de persona rígida, convulsiones
refractarias, ataxia cerebelosa, encefalitis
límbica.
Rara vez asociado a
timomas o CPCP
Western blot /
Immunoblot - RIA
Encefalitis autoinmune contra antígenos
extracelulares
Los antígenos se encuentran expuestos en la
superficie de la célula o en la sinapsis.
Los anticuerpos afectan el funcionamiento de
los antígenos, destruyéndolos o
internalizándolos. Menor asociación con tumores.
Respuesta más favorable a inmunoterapia.
Mayor relación entre síntomas y antígenos.
Encefalitis autoinmune contra antígenos
extracelulares
Anticuerpo
Síndrome
Cáncer
Diagnóstico
Encefalitis tipo NMDA (síntomas psicóticos,
alteración del comportamiento,
alucinaciones, convulsiones, disfunción
autonómica)
El 60% se asocia a cáncer Teratoma ovárico
Teratoma testicular CBA Sens CBA + IFF/IHC (LCR
100%, suero 86%)
Espec CBA + IFF/IHC (LCR
100%, suero 100%)
Anti-receptor de
glutamato (tipo
AMPA1/2)
Encefalitis límbica, psicosis.
EL 70% se asocia a cáncer
Cáncer de mama
Cáncer bronquial
Timoma
CBA Espec CBA (LCR 100%, suero
70%)
Anti-receptor de
GABA tipo B
(GABARB1/B2)
Encefalitis límbica con convulsiones
tempranas y severas.
El 50% se asocia a cáncer
Cáncer de pulmón
de células pequeñas
CBA Sens CBA (LCR 100%, suero
67-93%)
Encefalitis límbica, convulsiones, crisis
distónicas faciobraquiales, hiponatremia.
El 10% se asocia a cáncer
Carcinoma de
tiroides, CPCP,
Carcinoma de riñón,
Teratoma ovárico,
Timoma
CBA Sens CBA (LCR 53%, suero
100%)
Anti-receptor de
glutamato (tipo
NMDA) Anti-LGI1
(antiguamente,
canales de
potasio)
Encefalitis autoinmune contra antígenos
extracelulares
Anticuerpo
Anti-CASPR2
(antiguamente
canales de
potasio)
Anti-receptor de
GABA tipo A
Anti-DPPX
(proteína símil
dipeptidilpeptidasa 6)
Anti receptor de
glicina
Anti-mGluR1
Anti-mGluR5
Síndrome
Neuromiotonía
Síndrome de Morvan
Encefalitis límbica
El 30% se asocia a cáncer
Cáncer
Timoma
Diagnóstico
CBA Sens CBA (LCR 100%, suero
100%)
Encefalitis, convulsiones refractarias, status No reportado
epiléptico
Encefalopatía, rigidez, temblor, convulsiones No reportado
y disfunción gastrointestinal
CBA Síndrome de persona rígida, hiperkplexia,
encefalomielitis progresiva con rigididez y
mioclonías, encefalitis
Ataxia cerebelosa
Escasos reportes de
asociación con
cáncer
Linfoma de Hodgkin
CBA Sens suero 92-94%)
Encefalitis límbica (síndrome de Ofelia)
Linfoma de Hodgkin
CBA No reportado
CBA Encefalitis gangliobasal, corea de
Anti-Receptor
dopaminérgico D2 Sydenham
CBA CBA ¿Cuándo pedir autoanticuerpos?
Graus et al, Lancet Neurol 2016
¿Cuándo pedir autoanticuerpos?
Graus et al, Lancet Neurol 2016
¿Cuándo pedir autoanticuerpos?
Graus et al, Lancet Neurol 2016
¿Qué pedir para el diagnóstico de EA?
Anticuerpos
Anticuerpos paraneoplásicos ( Hu, Yo, Ri,
Diagnóstico
Western blot o inmunoblot
CRMP5, Ma2, Tr/DNER )
Anfifisina, GAD65
Western blot o inmunoblot
Anti-NMDA
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en LCR, por CBA con validación
por IHC o IIF
LGI1
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en suero por CBA con validación
por IHC o IIF
Caspr2
Dosar en suero y LCR por CBA con validación por IHC o IIF
AMPA1/2
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en LCR, por CBA.
GABAb
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en LCR, por CBA.
Receptor de Glicina
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en LCR, por CBA.
DPPX, mGluR1-5, DR2
Dosar en suero y LCR pareado, o al menos en LCR, por CBA.
www.laboratoriocien.org
CIEN
FLENI
Gracias por su atención
www.laboratoriocien.org
www.fleni.org.ar