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COMISIÓN DE BIOQUÍMICA DE LAS ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS
ANTICUERPOS ANTI-NEURONALES (AAN): Comentarios a informes
En los últimos 20 años se han descrito los anticuerpos anti-neuronales
(AAN) y se ha incrementado el número de anticuerpos identificados y los
síndromes asociados a ellos; conduciendo a una visión totalmente cambiante
de su significado e implicaciones diagnósticas. Estos anticuerpos ayudan en el
diagnóstico y pronóstico de los síndromes clínicos, así como, en la
identificación del tumor asociado. Pueden dirigirse contra antígenos
intracelulares o contra antígenos de la superficie de las neuronas o de
membrana, tales como receptores sinápticos o componentes de complejos
proteicos trans-sinápticos. Los hallazgos obtenidos hasta ahora, sugieren que
los anticuerpos dirigidos contra los antígenos intracelulares no son patogénicos
y se asocian a síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP). Mientras que
los que se dirigen contra componentes de la superficie neuronal son
patogénicos y responsables directos de la disfunción neuronal, pueden estar o
no asociados a síndrome neurológico paraneoplásico y en general, responden
bien a inmunoterapia.
Comentarios comunes a los AAN
Se identifican por el patrón de distribución inmunocitoquímico visto mediante el
análisis por inmunofluorescencia indirecta y se confirma mediante pruebas
adicionales tales como, inmunotransferencia con antígenos purificados o
recombinantes,
células
transfectadas
y
con
menos
frecuencia
enzimoinmunoensayo e inmunoprecipitación. Se recomienda que un resultado
positivo se confirme por dos técnicas diferentes. Las diluciones recomendadas
para la semi-cuantificación son 1/10 y 1/100.
La mayor parte de los AAN intracelulares son de tipo IgG y se pueden
encontrar a títulos altos en suero (muestra preferente) y líquido cefalorraquídeo
(LCR). Los títulos no se correlacionan con la severidad de la enfermedad.
Sin embargo, los AAN de superficie se detectan mejor en LCR debido a la
mayor concentración de estos anticuerpos en este medio, que además es más
Autores:
Dra. Concepción González Rodriguez
Dra. Inmaculada Alarcón Torres
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simple y favorece al análisis. No obstante,
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también, se pueden utilizar
muestras de suero. No es necesaria la titulación del anticuerpo y no es de
utilidad su detección en el seguimiento de la enfermedad.
Comentarios a los AAN intracelulares
 El análisis por inmunofluorescencia indirecta se realiza habitualmente
sobre un sustrato de cerebelo de primate (puede utilizarse cerebelo de
rata con un pretratamiento determinado) y se confirma mediante
inmunotransferencia en línea. En la actualidad, no están disponibles
comercialmente todos los AAN intracelulares descritos.
 Los AAN intracelulares asociados a SNP incluyen a los anticuerpos AntiYo (PCA-1), Anti-Tr, Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), AntiCRMP5/CV2, Anti-Ma2 (PNMA2), anti-anfifisina, anti-recoverina y antiZic4
 En este grupo también se encuentran otros anticuerpos intracelulares,
como los anti-SOX1 y los anti-GAD, asociados o no a SNP.

Los AAN intraneuronales asociados a SNP predicen con una elevada
frecuencia (>70%) la presencia de un tumor subyacente. Además,
permiten establecer que un desorden neurológico es un SNP definitivo.
 En un porcentaje elevado de pacientes, hasta un 70-80%, los
anticuerpos y el SNP preceden al diagnóstico del tumor y será
diagnosticado a raíz de ellos.
 Los AAN intracelulares y particularmente, los anticuerpos anti-Hu, CV2 y
anfifisina asociados al cáncer de pulmón de células pequeña (CPCP),
pueden ser detectados en pacientes con cáncer pero sin SNP.
 Los anticuerpos anti-Yo (PCA-1) y anti-Tr poseen una especificidad
elevada para la degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) y se
asocian a tumores en el 90-98% de los casos. Los anti-Yo (PCA-1) se
detectan fundamentalmente en mujeres, asociados a tumores de ovario
y en menor medida, de mama. Los anti-Tr se detectan principalmente
en varones y asociados a linfomas de Hodgkin y excepcionalmente, a
linfomas no Hodgkin.
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 Los anticuerpos Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), Anti-CV2/CRMP5,
Anti- MA2 (PNMA2) y anti-anfifisina poseen una baja especificidad para
un SNP determinado y pueden coexistir en un mismo paciente.
 Los anticuerpos anti-Hu (ANNA-1) se asocian clínicamente a neuropatía
sensorial (54%), encefalomielitis extensa multifocal (11%), encefalitis
límbica (10%) o encefalitis del tronco del encéfalo (16%), entre otras.
Posee una elevada sensibilidad para SNP (80-98%) y se detectan
fundamentalmente en varones con CPCP. La presentación más habitual
es de varones con anticuerpos anti-Hu, neuropatía periférica y CPCP.
 Los anticuerpos anti-Ri (ANNA-2) se detectan en la encefalopatía del
tronco cerebral. Una manifestación característica de estos anticuerpos
es la opsoclonía mioclonía. Pueden detectarse también en la
degeneración cerebelosa paraneoplásica. El tumor que se asocia con
más frecuencia es el de mama, también se pueden encontrar cánceres
ginecológicos y CPCP. Posee una sensibilidad para el SNP próxima al
97%
 Los anticuerpos anti-CRMP5/CV2 se detectan en las neuropatías
periféricas (59.6%), en la ataxia cerebelosa (51.1%), en las uveitis y
neuritis óptica (17%), en las encefalitis límbica (15%) y en otros
síndromes, como la corea paraneoplásica. Se asocian a la presencia de
un tumor en un 95% de los casos y los más frecuentes son el CPCP
(60%), timomas (13%) y con menor frecuencia, tumores extratorácicos.
La presentación más frecuente es la de un varón con este marcador
asociado a neuropatía periférica y CPCP.
 Los anticuerpos anti-Ma2 (PNMA2) se asocian clínicamente a encefalitis
límbica y del tronco del encéfalo. En varones jóvenes (< 50 años), el
tumor subyacente más frecuente es el carcinoma testicular y en
especial, el carcinoma de células germinales. En mayores de 50 años y
en mujeres, el más frecuente es el CPCP y el cáncer de mama,
respectivamente. La sensibilidad para el tumor y SNP es próxima al
95%.
 Los anticuerpos anti-anfifisina son el antígeno principal en el síndrome
de la persona rígida paraneoplásico. Puede presentarse también como
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encefalomielitis paraneoplásica, neuropatía sensorial o mielopatía
subaguda severa asociados a CPCP y cáncer de mama.
 Los anticuerpos anti-recoverina se asocian a tumor subyacente en un
95% de los casos, especialmente CPCP y en menor medida, de
endometrio, timoma y próstata. El síndrome más frecuente es la
retinopatía asociada al cáncer.
 Los anticuerpos anti-Zic4 presentan una fuerte asociación con el CPCP y
la principal alteración neurológica asociada es la degeneración
cerebelosa paraneoplásica y en menor frecuencia, la encefalitis
paraneoplásica.
 Los anticuerpos anti-SOX1 pueden detectarse en pacientes con o sin
cáncer; pero en el síndrome miasteniforme de Lambert Eaton predice el
CPCP y ayuda a diferenciar las formas idiopáticas y paraneoplásica.
Puede asociarse también a degeneración cerebelosa paraneoplásica. El
tumor subyacente más frecuente es el CPCP.
 Los
anticuerpos
anti-GAD
son
anticuerpos
contra
antígenos
intracelulares en los que el tumor está presente solo en el 8% de los
síndromes neurológicos. Pueden detectarse en diferentes tipos de
tumores (CPCP, cáncer de pulmón, timo, próstata, mama y colon) y
asociado a degeneración cerebelosa, encefalitis límbica y síndrome de
la persona rígida.
Comentarios a los anticuerpos contra AAN de la superficie neuronal o
sinapsis
 Habitualmente se analizan mediante inmunofluorescencia indirecta sobre
un corte de hipocampo y ensayos de células transfectadas con un vector
de expresión eucariótica (plásmido) que codifica el antígeno (prueba
confirmatoria).
 Pueden asociarse a tumores y SNP pero con prevalencias inferiores al
70%.
 Incluyen los anti-VGCC, anti-proteína 1 inactivada del glioma rica en
leucina (anti-LGI-1), anti-proteína 2 asociada a contactina (AntiCASPR2), anti-receptores ionotrópicos del glutamato [anti-receptor de NAutores:
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metil-D-aspartato (anti-NMDAR) y anti receptor AMPA (anti-AMPAR)],
anti-subunidad B1 del receptor B del ácido-gamma amino butírico (antiGABABR) y anti-receptores metabotrópicos del glutamato (anti-mGluR1 y
anti-mGluR5).
 En los anticuerpos anti-VGCC existe tumor subyacente en un 50-55% de
los casos, principalmente el CPCP. El síndrome neurológico que
producen es el síndrome miasteniforme de Lambert Eaton y con menor
frecuencia degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP). Cuando se
asocian a DCP, la mayoría de los pacientes son varones, fumadores
habituales y generalmente, con un CPCP como neoplasia oculta.
Pueden asociarse a anticuerpos anti-Hu (23%).
 Los anticuerpos anti-LGI-1 y anti-CASPR2 se dirigen contra dos
proteínas diferentes que se asocian a los canales de potasio
dependientes de voltaje (VGKC). Inicialmente estaban incluidos dentro
de los denominados anticuerpos anti-VGKC.
 Los anticuerpos anti-LGI-1 no se asocian a tumores y no van a originar
un SNP. Originan una encefalopatía autoinmune sináptica (encefalitis
límbica).
 Los anticuerpos anti-CASPR2 se detectan en el 79% de los pacientes
con síndrome de Morvan y con menos frecuencia, en pacientes con
encefalitis límbica o neuromiotonía. A menudo, se asocian a timomas,
también a CPCP y cáncer de mama. Se asocian a tumor y SNP en el 2531% de los casos.
 Los anticuerpos anti-NMDAR se identifican en pacientes con encefalitis y
frecuente
presentación
psiquiátrica.
La
prevalencia
de
tumores
subyacentes es muy variables (10-56%). Cuando se asocia a tumores,
se detectan habitualmente en mujeres jóvenes, entre 18 y 30 años, con
teratoma de ovario en más del 50% de los casos. La prevalencia del
teratoma ovárico disminuye en pacientes más jóvenes (inferior al 10%
en menores de 12 años). En los casos no paraneoplásicos los niveles de
anticuerpos son significativamente menores.
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 Los anticuerpos anti-AMPAR causan encefalitis y encefalitis límbica que
se asocian a tumores y SNP en algo menos del 70%. Los tumores más
frecuentes son CPCP, carcinoma de mama, timoma.
 Se han descrito casos aislados de anticuerpos contra los receptores
metabotrópicos del glutamato: anti-mGluR1 y anti-mGluR5. Estos se
asocian a linfoma de Hodgkin y presentan enfecalitis límbica (antimGluR5) o ataxia cerebelosa (anti-mGluR1)
 En el caso de los anticuerpos anti-GABABR existe un tumor subyacente,
en aproximadamente un 47%, especialmente CPCP. Se asocian a
encefalitis límbica.
Bibliografía
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