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(casi) Todo lo que el cien0sta polí0co debe saber de gené0ca 50-­‐90*1012 46/célula (23 de c/
progenitor) 20.000/célula de c/progenitor Cada copia de un gen se llama ALELO Genoma Humano 3 mil millones de pares de nucléo0dos por genoma haploide Empaquetados en 24 moléculas de ADN lineales diferentes (cromosomas) y una molécula circular (ADN mitocondrial) “información” está en el orden de las bases nitrogenadas Estructura de los genes y expresión génica (casi) Todas las células 0enen los mismos genes, pero en c/u se expresa un número limitado de ellos Código gené0co Regiones codificantes
Altamente conservadas entre
individuos y entre especies
Organización del genoma humano
20,000 25.000 genes
5% ≈1-­‐2%
Genoma Humano: “dos genomas” Nuclear 24 0pos diferentes de cromosomas, lineales 2 copias por célula 1-­‐2% codificante 3,3 Gb (gigabases) Herencia biparental Mitocondrial 1 molecular circular 100-­‐1000s de copias por célula 98% codificante 16 kb (kilobases) Herencia materna “simbiosis” de mitocondrias y cloroplastos
Modelos de contribución genética a las
enfermedades (o a caracteres normales)
Gené1co Ambiental Distrofia
de Duchenne
Hemofilia
PKU
Alteraciones cromosómicas o monogénicas Poco frecuentes. Enf. Coronaria
HTA, DM
Condiciones mul1factoriales Comunes Escorbuto
TBC
¿Cuáles son los argumentos usuales de que “algo” (condición normal o anormal) 0ene componente gené0co? Agregación familiar
Riesgo relativo
(λp)
λs (“sibling”)
=
=
riesgo de parientes
riesgo en la población general
riesgo en hermanos
riesgo en la población general
Concordancia en mellizos y
gemelos
Ej, esquizofrenia:
Concordancia en gemelos (monocigóticos)
≈ 30-40%
Concordancia en mellizos (dicigóticos)
4-10%
≈
¿Cómo evaluar que la agregación
familiar se deba a factores genéticos? • 
Fig. 13.4 ©Scion Publishing Ltd
Caracterís0cas sugerentes de componente gené0co Limitaciones + iden0ficación de genes o variantes de suscep0bilidad Teoría poligénica
Caracteres son el resultado de la suma de la
acción simultánea (aditiva) de varios
genes
Modelo A - 1 gen, 2 alelos (A y a)
A
a
A= + 5cm
a= - 5cm
A
a
AA
Aa
1,70m
1,60m
Aa
aa
1,60m
1,50m
Estatura “basal”=1,60m
Modelo multifactorial
Modelo B - 2 genes, 2 alelos c/u
AB
Ab
aB
ab
AB
Ab
aB
ab
AABB
1,80m
AABb
1,70m
AaBB
1,70m
AaBb
1,60m
AABb
1,70m
AAbb
1,60m
AaBb
1,60m
Aabb
1,50m
AaBB
1,70m
AaBb
1,60m
aaBB
1,60m
aaBb
1,50m
AaBb
1,60m
Aabb
1,50m
aaBb
1,50m
aabb
1,40m
Modelo multifactorial
Herencia multifactorial: modelo del umbral de
susceptibilidad para caracteres cualitativos
Enfermedad de Crohn, una condición mul0factorial 12 Variantes en al menos 8 genes modifican el riesgo NOD2 Maneras de estudiar el genoma Cario0po Secuenciación de genes Cario0po Resolución: 400-­‐850 bandas por genoma haploide (promedio 550 bandas 1 banda≈ 4-­‐5Mb) • Autosomas (par 1 al 22) • Cromosomas sexuales X e Y Ej: Mutación en TSFM (mitochondrial
translation elongation factor)
CC
TT
CT
CT
CT
CT
Secuenciación de ADN
Billions of base pairs Progress and cost of DNA
sequencing (Nature, April 1, 2010)
26 WGS
$100
$10
Year $1
¿Cómo iden0ficar variantes/genes nuevas? (versión S XXI) Para condiciones comunes Estudios de asociación gen candidato barrido del genoma completo Secuenciación genómica Estudios de asociación
Evidencia de que un alelo (o variante en un gen)
está presente con mayor frecuencia en casos que en
controles
Resultados evaluados mediante Χ2 o Fisher
Y expresado como
Odds ratio si sujetos son incluidos en base a la
exposición al factor de riesgo o
Riesgo relativo si son incluidos en base al resultado
(outcome)
Feno1po presente Feno1po ausente Variante gené0ca presente a b Variante gené0ca ausente c d OR a/c = proporción de casos entre los expuestos b/d proporción de casos entre los no expuestos RR a/(a+b) = probabilidad de tener el feno0po en los que 0enen el geno0po c/(c+d) probabilidad de tener el feno0po en los que NO 0enen el geno0po Proyecto Gobierno CGH UDD Gen receptor de oxitocina geno0po GG es mas comunes entre cooperadores que geno0pos GA/AA SNPs: single nucleo0de polymorphisms 1 cada 300-­‐1000 nucleó0dos (“0,1 % del genoma”)……….Generalmente bialélicos ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGGGAAATCCTTCCAAGTACT
GAAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACTTATTTAAACTCTT
TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT
CGATCAATACGTAATAATTCCTTA
TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGCGAAATCCTTCCAAGTACTG
AAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACTTATTTAAACTCTT
TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT
CGATCAATACGTACTAATTCCTTA
TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGGGAAATCCTTCCAAGTACT
GAAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACCTATTTAAACTCTT
TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT
CGATCAATACGTACTAATTCCTTA
TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT Variantes gené0cas Reducen capacidad biológica (ie, reproducción) Frecuencia disminuye en las generaciones Neutrales Frecuencia se man0ene a través de las generaciones Aumentan capacidad biológica Frecuencia aumenta en las generaciones HapMap (www.hapmap.org) SNPs en 270 individuos de 4 poblaciones Catálogo de SNPs con alelos de frecuencia de al menos 5% Fase I (2005) 1 millón de SNPs: fase II 3 millones Genome-wide association
study (GWAS)
Resultados (“Manhattan plot”)
HLA-­‐DRB1 Migraciones humanas y SNPs Figura 1.
ACGCTC ACGTTC ACGTTC TAGTTC ACATTA AAGTTC ACATTC ACGTCC Medicina genómica personalizada hup://www.23andme.org/ “GENOPOLÍTICA”