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(casi) Todo lo que el cien0sta polí0co debe saber de gené0ca 50-‐90*1012 46/célula (23 de c/ progenitor) 20.000/célula de c/progenitor Cada copia de un gen se llama ALELO Genoma Humano 3 mil millones de pares de nucléo0dos por genoma haploide Empaquetados en 24 moléculas de ADN lineales diferentes (cromosomas) y una molécula circular (ADN mitocondrial) “información” está en el orden de las bases nitrogenadas Estructura de los genes y expresión génica (casi) Todas las células 0enen los mismos genes, pero en c/u se expresa un número limitado de ellos Código gené0co Regiones codificantes Altamente conservadas entre individuos y entre especies Organización del genoma humano 20,000 25.000 genes 5% ≈1-‐2% Genoma Humano: “dos genomas” Nuclear 24 0pos diferentes de cromosomas, lineales 2 copias por célula 1-‐2% codificante 3,3 Gb (gigabases) Herencia biparental Mitocondrial 1 molecular circular 100-‐1000s de copias por célula 98% codificante 16 kb (kilobases) Herencia materna “simbiosis” de mitocondrias y cloroplastos Modelos de contribución genética a las enfermedades (o a caracteres normales) Gené1co Ambiental Distrofia de Duchenne Hemofilia PKU Alteraciones cromosómicas o monogénicas Poco frecuentes. Enf. Coronaria HTA, DM Condiciones mul1factoriales Comunes Escorbuto TBC ¿Cuáles son los argumentos usuales de que “algo” (condición normal o anormal) 0ene componente gené0co? Agregación familiar Riesgo relativo (λp) λs (“sibling”) = = riesgo de parientes riesgo en la población general riesgo en hermanos riesgo en la población general Concordancia en mellizos y gemelos Ej, esquizofrenia: Concordancia en gemelos (monocigóticos) ≈ 30-40% Concordancia en mellizos (dicigóticos) 4-10% ≈ ¿Cómo evaluar que la agregación familiar se deba a factores genéticos? • Fig. 13.4 ©Scion Publishing Ltd Caracterís0cas sugerentes de componente gené0co Limitaciones + iden0ficación de genes o variantes de suscep0bilidad Teoría poligénica Caracteres son el resultado de la suma de la acción simultánea (aditiva) de varios genes Modelo A - 1 gen, 2 alelos (A y a) A a A= + 5cm a= - 5cm A a AA Aa 1,70m 1,60m Aa aa 1,60m 1,50m Estatura “basal”=1,60m Modelo multifactorial Modelo B - 2 genes, 2 alelos c/u AB Ab aB ab AB Ab aB ab AABB 1,80m AABb 1,70m AaBB 1,70m AaBb 1,60m AABb 1,70m AAbb 1,60m AaBb 1,60m Aabb 1,50m AaBB 1,70m AaBb 1,60m aaBB 1,60m aaBb 1,50m AaBb 1,60m Aabb 1,50m aaBb 1,50m aabb 1,40m Modelo multifactorial Herencia multifactorial: modelo del umbral de susceptibilidad para caracteres cualitativos Enfermedad de Crohn, una condición mul0factorial 12 Variantes en al menos 8 genes modifican el riesgo NOD2 Maneras de estudiar el genoma Cario0po Secuenciación de genes Cario0po Resolución: 400-‐850 bandas por genoma haploide (promedio 550 bandas 1 banda≈ 4-‐5Mb) • Autosomas (par 1 al 22) • Cromosomas sexuales X e Y Ej: Mutación en TSFM (mitochondrial translation elongation factor) CC TT CT CT CT CT Secuenciación de ADN Billions of base pairs Progress and cost of DNA sequencing (Nature, April 1, 2010) 26 WGS $100 $10 Year $1 ¿Cómo iden0ficar variantes/genes nuevas? (versión S XXI) Para condiciones comunes Estudios de asociación gen candidato barrido del genoma completo Secuenciación genómica Estudios de asociación Evidencia de que un alelo (o variante en un gen) está presente con mayor frecuencia en casos que en controles Resultados evaluados mediante Χ2 o Fisher Y expresado como Odds ratio si sujetos son incluidos en base a la exposición al factor de riesgo o Riesgo relativo si son incluidos en base al resultado (outcome) Feno1po presente Feno1po ausente Variante gené0ca presente a b Variante gené0ca ausente c d OR a/c = proporción de casos entre los expuestos b/d proporción de casos entre los no expuestos RR a/(a+b) = probabilidad de tener el feno0po en los que 0enen el geno0po c/(c+d) probabilidad de tener el feno0po en los que NO 0enen el geno0po Proyecto Gobierno CGH UDD Gen receptor de oxitocina geno0po GG es mas comunes entre cooperadores que geno0pos GA/AA SNPs: single nucleo0de polymorphisms 1 cada 300-‐1000 nucleó0dos (“0,1 % del genoma”)……….Generalmente bialélicos ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGGGAAATCCTTCCAAGTACT GAAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACTTATTTAAACTCTT TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT CGATCAATACGTAATAATTCCTTA TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGCGAAATCCTTCCAAGTACTG AAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACTTATTTAAACTCTT TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT CGATCAATACGTACTAATTCCTTA TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT ATCGTTGGAATTGGCCAA TTAGGGAAATCCTTCCAAGTACT GAAACGTTGACTGAA AGGTAGTTACCTATTTAAACTCTT TATTAGGGATTCATCTGACTGTGT CGATCAATACGTACTAATTCCTTA TTTACTTTTTTACGTTATAACTTT Variantes gené0cas Reducen capacidad biológica (ie, reproducción) Frecuencia disminuye en las generaciones Neutrales Frecuencia se man0ene a través de las generaciones Aumentan capacidad biológica Frecuencia aumenta en las generaciones HapMap (www.hapmap.org) SNPs en 270 individuos de 4 poblaciones Catálogo de SNPs con alelos de frecuencia de al menos 5% Fase I (2005) 1 millón de SNPs: fase II 3 millones Genome-wide association study (GWAS) Resultados (“Manhattan plot”) HLA-‐DRB1 Migraciones humanas y SNPs Figura 1. ACGCTC ACGTTC ACGTTC TAGTTC ACATTA AAGTTC ACATTC ACGTCC Medicina genómica personalizada hup://www.23andme.org/ “GENOPOLÍTICA”