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Desarrollo de un Nuevo Medicamento
Dpto Farmacología.
Facultad de Medicina UAM.
Unidad de Ensayos Clínicos
El Ensayo Clínico
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Unidad de Ensayos Clínicos
Definición de Ensayo Clínico
“Cualquier tipo de experimento planificado
que involucra a pacientes y que es diseñado para
dilucidar el tratamiento más apropiado de futuros
pacientes con una enfermedad determinada” (SJ
Pocock).
Característica:
Se utilizan los resultados en un muestra
limitada de pacientes para hacer inferencias en la
población general de pacientes que requerirá
tratamiento en el futuro.
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JERARQUIA METODOLOGICA DE LOS
DIFERENTES TIPOS DE ESTUDIOS.
? 1. Ensayos Clínicos Controlados,Aleatorizados
? 2. Estudios de Cohorte
?3. Estudios de Casos y Controles
? 4. Estudios Descriptivos
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TIPOS DE DISEÑO
Estudios
Observacionales
Estudios ecológicos
Estudios transversales
ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
intervención
Informe de casos
Series de casos
Encuestas transversales
Estudios
analíticos
ESTUDIO DE COHORTES (exposición)
ESTUDIO CASO-CONTROL (efecto)
Dirigidos a la población
•Ensayos de intervención
Estudios
Experimentales
Dirigidos al individuo (muestra)
•Ensayo de campo (sanos)
SELECCION
No
intervención
Estudios
descriptivos
•ENSAYO CLINICO (enfermos)
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Diseño de un Ensayo Clínico
Hipótesis /Justificación
Objetivo
Elección parámetros evaluación
Elección control
Determinación
Tamaño Muestral
Criterios de selección
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Hipótesis y Justificación del Ensayo
) Establecer la situación actual del problema
terapéutico.
) Describir brevemente los conocimientos actuales
sobre el fármaco.
) Justificar la necesidad del ensayo en su conjunto
en relación a lo actualmente conocido y a la fase
de desarrollo del fármaco.
) Justificar el diseño.
) Justificar el tipo de pacientes en los que se
realiza el estudio.
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Definición del Objetivo
La realización de cualquier Ensayo Clínico pasa por
definir un objetivo.
?¿Qué pretendemos conocer?
?¿En base a qué parámetro?
?¿En qué población?
?¿Con qué pauta de tratamiento?
?¿Durante cuánto tiempo?
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Consideraciones sobre el establecimiento
de los objetivos de un EC.
) El objetivo debe estar razonado en función su interés para
el desarrollo del fármaco y/o desde el punto de vista
terapéutico.
) Preguntar la cuestión correcta es lo más importante de
cualquier ensayo.
) El objetivo refleja la pregunta principal.
) El objetivo debe ser concreto, relevante para la cuestión a
explorar y factible.
) Los objetivos secundarios deben estar supeditados al
principal.
) El objetivo determina el diseño, la variables de evaluación
utilizadas, la recogida de datos, el tipo de análisis y las
conclusiones que se pueden extraer del mismo.
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Tipos de objetivos
Fase I
•
•
•
•
Farmacocinética.
Farmacodinamia.
Dosis-respuesta.
Efecto terapéutico (eficacia):
•
•
•
•
Fase IV
•
•
•
Alivio sintomático.
Curación.
Prevención.
Calidad de vida
Tolerabilidad (seguridad)
Efectividad
Eficiencia
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Explicativos
Pragmáticos
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Del objetivo a la variable de evaluación
Objetivo global
Objetivo global
Eficacia
Eficacia
Objetivo concreto
Objetivo concreto
Eficacia antihipertensiva
Prevención
morbimortalidad
CV
Variable de evaluación
TA sistólica
TA diastólica
TA media
TA 24 h
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Variable de evaluación
IAM, ACVA, Muerte
Combinada
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Sobre el nº de variables de evaluación a
utilizar: Simples vs Compuestas
) Como principio es preferible que el objetivo del estudio se exprese en
una sola variable de evaluación.
) En ocasiones el “outcome” se expresa mediante varios parámetros
de evaluación
Simples
Compuestas
Estudios explicativos
Estudios pragmáticos
Sencillez
Más informativas
Economía
Facilitan toma de decisiones
Ventajas estadísticas
Sesgos en la interpretación
Errores alfa y beta
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Características ideales de una Variable de
Evaluación
) Debe derivarse directamente del objetivo
) Calidad de medida:
Sensibilidad
Exactitud
Consistencia
Fiabilidad (reproducibilidad, repetibilidad)
Baja variabilidad (intra e interobservador)
) No invasiva, fácil de medir
) Clínicamente relevante
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Tipos de Variables de Evaluación
) Según el tipo de observación:
Objetivas:
? Pruebas de laboratorio
? Mediciones fisiológicas
Subjetivas:
? Valoración del médico/paciente
? Cuestionarios
? Escalas de valoración/escalas combinadas
multidimensionales
? Escalas visuales analógicas
) Según su relación con el objetivo terapéutico:
Directas:
? Mortalidad
? Tiempo de supervivencia
? Calidad de vida
Indirectas/intermedias:
? Glucemia
? Colesterol
? Tensión arterial
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Características de una variable
intermedia/subrogada
) Debe estar en algún paso fisiopatológico del desarrollo de
la enfermedad.
) Debe ser un marcador directo del pronóstico de la
enfermedad:
Su magnitud en cualquier tiempo de la evolución de la
enfermedad debe ser pronóstico del “outcome”.
La magnitud de su variación a lo largo del tiempo debe
ser proporcional al riesgo del “outcome”.
Efecto dosis-respuesta.
) La reducción/mejoría en la variable intermedia, en
respuesta al tratamiento debe conllevar o tener una
relación directa con la probabilidad del “outcome”.
) Deberíamos conocer adecuadamente esa relación.
) Debe ser posible su utilización en la práctica clínica
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Algunas variables intermedias fallidas
Enfermedad
Variable Intermedia
) Arritmia
(flecainida,
encainida,..)
) Arritmias
ventriculares
) ICC (milrinona,
flosequinan)
) Fracción eyección
Variable clínica
)Supervivencia
) HTA
(calcioantagon.)
) Tensión arterial
)Supervivencia
)IAM
) Cáncer
(finasteride)
) Biopsia próstata
)Supervivencia
) HIV
) CD4
)Infecc. Oportunistas
)Supervivencia
) Osteoporosis
(Fluoruros)
) Densidad ósea
)Fracturas óseas
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El uso de variables intermedias:
VIH como ejemplo
) Necesidad de una variable subrogada:
Precisa menos tiempo para la evaluación de eficacia.
Menor coste del desarrollo (y del tratamiento).
Satisface la necesidad del desarrollo de nuevos fármacos:
? Falta de tratamientos curativos.
? Desarrollo de resistencias
? Toxicidad elevada de los tratamientos disponibles
Permite respuestas más rápidas a demandas sociales.
Permite evaluar la gran cantidad de fármacos en desarrollo.
La previsible cronificación de la enfermedad requerirá seguimientos largos.
) Problemas:
La no evaluación de mortalidad puede llevar a fallos relevantes sanitaria y
económicamente
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Tipos de Variables de Evaluación:
Escalas de Medida
) Tipos de escalas:
Escalas diseñadas para evaluar pacientes en un punto en el
tiempo (Single state scales).
Escalas diseñadas para medir cambios entre dos puntos de
evaluación (Transitional scales).
) Características que debe tener una escala:
Los elementos deben estar claramente definidos y no solaparse.
El orden de la escala debe ser razonable.
Los cambios en la escala deben reflejar cambios clínicos.
Debe permitir la medida de mejoría y empeoramiento (simetría).
Método de validación
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Tipos de Variables de Evaluación:
Escalas Multidimensionales
) Se utilizan sobre todo en psiquiatría, evaluación de CVRS,
alteraciones musculoesqueléticas (OA, AR, Dolor lumbar).
) Incorporan múltiples escalas de evaluación que exploran
diferentes aspectos de la patología.
) Generalmente tienden a dar una puntuación global.
) Problemas:
Validación.
Significación clínica de los cambios observados.
Interpretación de dichos cambios.
Modificaciones preferentes en determinados aspectos de los que componen
la escala.
Capacidad para medir cambios inducidos por el tratamiento.
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Tipos de Variables de Evaluación:
Calidad de Vida
) Definición: percepción global de satisfacción en un determinado
número de dimensiones clave, con especial énfasis en el
bienestar del individuo.
) Dimensiones de la calidad de vida:
Función física: movilidad, autocuidado, AVD, síntomas fisicos.
Función psicológica: depresión, ansiedad, espectativas de futuro.
Función social: ocio, relaciones sociales y familiares, actividad
sexual.
Función cognitiva: memoria, alerta, juicio.
Bienestar general: salud general, percepciones de salud, satisfacción
con la vida.
Situación económica: ingresos, nivel de vida, empleo.
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Tipos de Variables de Evaluación:
Calidad de Vida (relacionada con la salud)
) Clasificación de los instrumentos de medida:
) Instrumentos genéricos:
) Perfiles de salud: cuestionarios que miden diferentes dimensiones de la
CVRS.
Sickness Impact Profile
Notthingham Health Profile
SF-36
) Medidas de utilidad: se basan en las preferencias o utilidades que los
individuos asignan a diferentes estados de salud
Matriz de Rosser y Kind
Escala de calidad del bienestar (Quality of Well-Being Scale)
EuroQoL
) Instrumentos específicos:
)
)
)
)
Artritis reumatoide
Epilepsia
Demencia
EPOC, etc
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Tipos de Variables de Evaluación:
Calidad de Vida (relacionada con la salud)
) Cuando medir la calidad de vida:
Cuando el tratamiento disponible tiene un mal balance beneficioriesgo.
Cuando es parcialmente curativo.
Cuando es muy caro.
Cuando curando tiene efectos adversos graves.
) Como deben ser los cuestionarios de CVRS:
Aplicables a los pacientes evaluables.
Comprensibles para los pacientes.
Reproducibles en el tiempo.
Sensibles para detectar cambios.
Validados intra y transculturalmente.
Coste/efectivos.
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Antihipertensivos
Fase I-II
) Estudios hemodinámicos
) Factores de riesgo:
HVI
Sensibilidad insulínica
Lípidos plasmáticos
) Tensión arterial (sistólica, diastólica, media, picovalle, 24h)
Accidente cerebrovascular
Cardiopatía isquémica
) Variables clínicas robustas:
Mortalidad global
ACVA + IAM + Muerte súbita
Calidad de vida
Fase IV
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Fármacos para la Insuficiencia Cardíaca
Congestiva
Fase I-II
) Efectos hemodinámicos:
Efectos vasodilatadores arteriales y venosos
Función sistólica (fracción de eyección)
Inhibición de reflejos neurohumorales
Excreción de sodio
) Estadío clínico (NYHA)
) Variables clínicas robustas:
Hospitalización
Progresión de la ICC
Muerte súbita
Mortalidad total
Fase IV
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Antianginosos/
Cardiopatia Isquémica Crónica
Fase I-II
) Parámetros ECG y Holter (carga isquémica).
) Pruebas funcionales de esfuerzo:
Tiempo total de ejercicio
Tiempo para la angina
Tiempo con depresión de ST
Perfusión miocárdica
) Escalas de síntomas.
) Consumo de nitritos de acción rápida.
) Variable simple o combinada:
Angina inestable
IAM
Mortalidad
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Fase IV
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Antiasmáticos
Fase I-II
Fase IV
) Función respiratoria:
FEV1, PEFR
Espontánea o tras estimulación
) Sintomatología:
Diurna, nocturna
Evaluación diaria
) Medición domiciliaria de PFR
) Uso de broncodilatadores
) Evaluación global:
Médico, pacientes
) Variables clínicas robustas
Hospitalización por reagudizaciones
Mortalidad
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Antiulcerosos
Fase I-II
) Sintomáticos:
Dolor / Dolor nocturno
Pirosis
) Cicatrización ulcerosa por ED
) Erradicación del HP:
Biopsia.
Ureasa.
Breath test
) Disminución de recidivas.
) Disminución de complicaciones.
) Disminución de mortalidad.
Fase IV
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Hipnóticos
Fase I-II
) Función psicomotora:
Tiempo de reacción a la elección
Tareas rápidas de proceso de información
Tareas de manipulación motora
Movimientos sacádicos de los ojos
) Evaluaciones subjetivas
) EEG
) Estudios de sueño:
)
)
)
)
)
Tiempo para el inicio del sueño
Número de despertares
Duración total de sueño
Calidad del sueño
EEG
Fase IV
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Antibióticos
Fase I-II
) Espectro y actividad antimicrobiana:
In vitro: MIC, MBC
In vivo: PBS, AUIC, T > MIC
) Resistencias: primarias y secundarias
) Evaluación microbiológica:
Erradicación
Persistencia
Recurrencia
Sobreinfección/colonización
Reinfección
) Evaluación clínica:
Curación / Fracaso / Indeterminado
Tiempo para la curación
Tiempo para el alta hospitalaria
Fase IV
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Antivirales VIH
Fase I-II
) Parámetros de inmunidad:
CD4
) Carga viral
) Aparición de infecciones oportunistas
) Mortalidad
Fase IV
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Antineoplásicos
Fase I-II
) Toxicidad:
Gradación de la OMS, EORTC
) Eficacia:
? Respuesta tumoral:
Remisión completa
Remisión parcial (<50%)
No modificación (<50% - >25%)
Progresión (crecimiento >25%)
? Curación a un tiempo.
? Tiempo para la progresión.
Fase IV
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Analgésicos
Fase I-II
) Dolor experimental:
Frío
Isquemia
Electroestimulación
) Evaluación clínica:
? Dolor agudo:
) EVAs.
) Escalas convencionales de intensidad del dolor
) Escalas de alivio del dolor
? Dolor crónico:
Escalas de dolor
Escalas psicométricas y CV.
Fase IV
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Antipsicóticos
Fase I-II
) Escalas psicométricas que midan:
Cambios en signos positivos y negativos de la
esquizofrenia.
Cambios en el comportamiento.
Situación de bienestar.
Capacidad de desarrollar actividades laborales.
)
)
)
)
Posibilidad de alta hospitalaria.
Aceptabilidad del tratamiento.
Efectos adversos.
Recidivas o brotes de la enfermedad.
Fase IV
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Antiinflamatorios (OA, AR)
) Reactantes de fase aguda.
) Evaluación del dolor por EVAs:
Fase I-II
En reposo, en movimiento, nocturno
) Inflamación.
) Indices funcionales:
Indices articular de Ritchie (AR)
Indice de Lequesne (OA)
Womac (OA)
)
)
)
)
)
)
Grado de movilidad (goniómetro)
Rigidez articular (tiempo).
Evaluación global: médico y paciente.
Evolución de la enfermedad.
Calidad de vida.
Progresión de la enfermedad.
Fase IV
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Metodología del Ensayo Clínico (II)
Criterios de selección de la muestra
Representatividad, criterios de
inclusión y exclusión, criterios de
retirada, cálculo del tamaño de la
muestra.
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De la Población a la Muestra
Muestra
Población
de Estudio
Población Diana
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Unidad de Ensayos Clínicos
Factores en la elección de los criterios para
la selección de la muestra
) Objetivo del ensayo clínico.
) Fase de desarrollo del fármaco:
)Aspectos de seguridad.
)Conocimiento del grado de eficacia del
fármaco.
)Representatividad de la muestra.
)Generalización de los resultados
) Lugar donde va a desarrollarse el ensayo.
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Proceso de reclutamiento de la muestra.
Pasos en el proceso de reclutamiento
Pacientes Candidatos
Evaluación
criterios selección
No consentimiento
Consentimiento
informado
Pruebas “Screening”
No criterios selección
Exclusión
Ingreso en el estudio
Tratamiento A
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Asignación Aleatoria
Tratamiento B
Unidad de Ensayos Clínicos
Criterios de selección de la muestra
Criterios de inclusión:
Criterios de exclusión:
) Edad.
) Definición de la enfermedad
incluyendo criterios
diagnósticos.
) Estadío o gravedad de la
enfermedad.
) Ámbito de procedencia de los
pacientes:
) Embarazo/Lactancia.
) Enfermedades graves.
) Contraindicaciones para el
fármaco en estudio:
Instituciones.
Hospital.
Atención primaria
) Consentimiento informado.
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Enfermedades
concomitantes.
Fármacos concomitantes.
) Logísticos.
) Limitaciones de los
pacientes.
) Seguridad de los pacientes.
) Antecedentes personales.
) Alteraciones analíticas.
) Hábitos y alimentación.
Unidad de Ensayos Clínicos
Criterios de selección de la muestra
Criterios restrictivos:
(estudios explicativos)
? Ventajas:
Muestra más homogénea.
Menor tamaño muestral.
Fácil detección de
efectos.
Mayor validez interna.
? Inconvenientes:
Dificulta el reclutamiento.
Limita la generalización
de los resultados.
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Criterios no restrictivos:
(estudios pragmáticos)
? Ventajas:
Facilita el reclutamiento.
Facilita la generalización
de los resultados.
Mayor validez externa.
? Inconvenientes:
Muestra heterogénea.
Mayor tamaño muestral.
Resultados confusos si
diferencias solo en
subgrupos.
Unidad de Ensayos Clínicos
Reclutamiento de la muestra:
Factores que afectan el reclutamiento.
) Criterios de selección.
) Fuente de reclutamiento (hospital, atención primaria,
medio urbano o rural, instituciones)
) Composición socio-económica del “pool” de
pacientes.
) Recursos humanos y económicos dedicados.
) Localización del estudio en relación a lugar de trabajo
o domicilio de los pacientes.
) Grado de preocupación de los pacientes sobre su
enfermedad.
) Requisitos y exigencias del protocolo.
) Beneficios para el paciente: atención médica,
comodidad, menores costes (transporte, dietas).
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Unidad de Ensayos Clínicos
Ley de Lasagna
Pacientes disponibles
para el ensayo
Muchos
Pocos
Inicio del
ensayo
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Fin del
ensayo
Unidad de Ensayos Clínicos
Documentación del proceso de
reclutamiento
) Consiste en el registro de las características de los
pacientes que fueron considerados susceptibles de
entrar en el estudio.
) Importante para:
Conocer nuestra capacidad de reclutamiento y posibles
desviaciones respecto a lo esperado.
Permite analizar las causas de un bajo reclutamiento (criterios
de selección muy estrictos, no consentimiento)
Detectar sesgos en el proceso de selección.
Evidenciar problemas en la generalización de los resultados
obtenidos.
Detectar otros sesgos a lo largo del estudio si se siguen a
estos pacientes hasta el “end-point”.
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Unidad de Ensayos Clínicos
Diseño de un Ensayo Clínico
Muestra del
Ensayo
Asignación
Tratamiento experimental
Respuesta experimental
Tratamiento control
Respuesta control
Análisis resultados
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Interpretación
Resultados
Unidad de Ensayos Clínicos
Tipos de Controles en Ensayos
Clínicos
) Concurrentes:
Placebo.
Medicación activa.
No tratamiento.
Diferentes dosis de una medicación.
Tratamiento habitual.
Medidas dietéticas.
) No concurrentes. Controles Históricos:
Los mismos pacientes.
Otro grupo de pacientes.
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Unidad de Ensayos Clínicos
El uso de Controles Históricos
) Es difícil asegurar que toda la información para la
comparación de interés está disponible.
) Los pacientes fueron tratados por otros médicos.
) Es muy difícil evitar sesgos en la evaluación de la
respuesta.
) Los criterios diagnósticos pueden haber cambiado.
) Los tratamientos concomitantes pueden haber
cambiado.
) Los estudios con controles históricos tienden a
sobrevalorar la eficacia del fármaco experimental.
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Unidad de Ensayos Clínicos
El uso de un Control Activo
) Permite evaluar la eficacia “relativa” del nuevo
fármaco.
) Elección del control activo:
Fármaco estándar para tratar la enfermedad de
interés.
Fármaco más vendido en el mercado para esa
patología.
Fármaco que produce más reacciones adversas.
Un fármaco que produce una reacción adversa
concreta de interés.
Fármaco recomendado por autoridades reguladoras.
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Unidad de Ensayos Clínicos
El uso del Placebo como Control
) Es capaz de evaluar la “eficacia absoluta” de la
medicación en estudio.
) Componentes de la respuesta terapéutica
Efecto Placebo
Fármaco Activo
Efecto Hawthorne.
Regresión a la media.
Efecto inespecífico debido al acto médico.
Efecto inespecífico debido al fármaco.
Efecto terapéutico.
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Efecto terapéutico
Unidad de Ensayos Clínicos
Asignación Aleatoria (“Randomización”)
“Procedimiento sistemático y reproducible
por el cual los sujetos participantes en un
ensayo clínico son distribuidos al azar en
los distintos grupos de tratamiento”.
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Asignación Aleatoria (“Randomización”)
) Características:
Sistemático
Reproducible
Documentado.
Asignación aleatoria ciega.
La asignación de cada paciente incluido es
impredecible.
Posibilidad de detectar errores en la secuencia de
asignación.
) Objetivos:
Disminuir los sesgos de selección (rechazar pacientes
por conocer a qué tratamiento será asignado).
Evitar sesgos en la asignación a los tratamientos.
Homogeneidad entre los grupos en comparación
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Unidad de Ensayos Clínicos
Asignación Aleatoria
(“Randomización”)
@ Es la técnica que asegura que las pruebas de
significación estadística se podrán utilizar de
forma correcta.
@ No garantiza que la distribución de determinadas
características se realice por igual entre los
diferentes grupos de pacientes sometidos a
distintos tratamientos.
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Unidad de Ensayos Clínicos
Asignación Aleatoria
(“Randomización”)
) VENTAJAS
Intenta limitar la presencia de sesgos
Permite utilizar el análisis estaístico
posibilita el enmascaramiento
Es el procedimiento estándar para evaluar la eficacia de
los fármacos
) LIMITACIONES
Por sí sola, no garantiza la homogeneidad de los grupos
de comparación en factores de riesgo
Añade dificultades al proceso de diseño de un Ensayo
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Unidad de Ensayos Clínicos
Importancia de la Aleatorización
(Chalmers et Al. N.E.J.Med., 1983)
CONTROL
Aleatorización
Ciega
No Ciega
No Aleat.
TRATAMIENTO
Aleat. Ciega
36.8
56.1
Aleat. No Ciega
20.2
77.6
NO ALEAT.
16.3
81.4
nº Estudios
57
45
43
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% de Variable
con p<0.05
3.5
7.0
34.4
nº de Estudios con
Variables mal Distribuidas
8
12
25
Unidad de Ensayos Clínicos
Tipos de Asignación Aleatoria:
Asignación Aleatoria Simple
? Pares
? Impares
Tratamiento experimental (A)
Tratamiento control (B)
0 5 2 7 8 4 3 7 4 1 6 8 3 8 5 1 ......
A B A B A A B B A B A A B A B B .....
Ventajas:
)Sencilla y simple.
)Totalmente imprevisible.
Inconvenientes:
)Riesgo de desigualdad numérica entre grupos y centros.
)Riesgo de no homogeneidad entre grupos.
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Unidad de Ensayos Clínicos
Randomización
Secuencias
T
R
R
T
TR
RT
TR
RT
1
Bloques
RT RT RT TR
TR TR RT TR
RT TR TR RT
TR RT TR RT
2 3 4 5
TR
RT
RT
TR
6
Números Aleatorios
1, 24, 23, 45, 67, 3, 2, 12, 26, 69, 36, 26, 22......
1 4 3 5
32 2 6
6 6 2
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Unidad de Ensayos Clínicos
Tipos de Asignación Aleatoria:
Asignación Aleatoria Estratificada
Muestra Ensayo Clínico
Estrato 1
Experimental
Control
Estrato 2
Experimental
Control
?Permite asegurar la igualdad entre grupos respecto a variables
pronósticas de interés.
?Aumenta la complejidad del estudio.
?Probablemente no necesario si se incluye un elevado nº de pacientes.
?Los factores que influyen en el pronóstico deben estar bien identificados.
?No utilizar un nº elevado de estratos.
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Unidad de Ensayos Clínicos
Enmascaramiento
)Definición:
Serie de medidas o precauciones que se
toman con el fin de que, a lo largo del
estudio, bien el paciente, bien el médico o
ambos,
desconozcan
el
tratamiento
administrado y se evite que influyan en la
respuesta observada.
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Enmascaramiento
) Objetivos:
Evitar los sesgos en la evaluación de la
respuesta por el paciente y el médico.
Permitir el uso de placebo
) Tipos de enmascaramiento:
Simple ciego/enmascaramiento.
Doble ciego/enmascaramiento.
Triple ciego/enmascaramiento.
Evaluador ciego.
Doble engaño.
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Enmascaramiento
) Estudios Simple Ciego
Cuando no sea posible el doble ciego
Para reforzar la validez de datos de estudios abiertos
) Estudios Doble Ciego
Proporcionan una buena evaluación de los datos sí:
? Los demás aspectos del ensayo están bien
planificados
? El enmascaramiento se mantiene intacto
? Se respeta el protocolo del estudio
? El poder del estudio es adecuado
? Los pacientes cumplen el tratamiento
) Estudios Triple Ciego
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Unidad de Ensayos Clínicos
Sesgos en los Ensayos Clínicos
Sesgo = Error sistemático (vs error aleatorio)
“Un sesgo es cualquier factor que no sea el tratamiento en estudio y
que conlleve la observación de resultados diferentes entre los
tratamientos evaluados”.
Se pueden presentar sesgos en cualquier fase de un ensayo
clínico:
) Selección de los pacientes.
) Diseño del estudio.
) Asignación de los tratamientos.
) Evaluación de la respuesta:
)Selección de las variables de evaluación.
)Falta de enmascaramiento.
) Análisis de los datos.
) Interpretación de los resultados.
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ERRORES EN LA MEDIDA
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ERRORES EN LA MEDIDA
Error Aleatorio
PRECISION
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ERRORES EN LA MEDIDA
Sesgo
VALIDEZ
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ERROR ALEATORIO
No Sistemático.
Compromete la Precisión del estudio.
SESGO
Sistemático.
Compromete la Validez Interna o Externa del estudio.
VALIDEZ INTERNA
Posibilidad de inferencia en la población de estudio a
partir de los datos obtenidos en la muestra
VALIDEZ EXTERNA
Posibilidad de inferencia en la población diana a partir de
los datos obtenidos en la muestra
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ENSAYO CLINICO
Instrumento de Medida
)La EXPOSICION es manipulada por el Investigador
)Limita la presencia de SESGOS frecuentes en los Estudios
Observacionales
)Facilita la aparición de SESGOS derivados de:
La Manipulación de la Intervención.
Del Diseño.
Del Análisis
)¿Por qué?
Incorporación de Pacientes con un Perfil más Favorable
Recogida Diferencial de la Información en los diferentes
Grupos de Tratamiento.
Factores relacionados con el Paciente.
Opiniones y Actitudes de los Investigadores.
)¿Cómo Controlarlos?
Aleatorización, Enmascaramiento.......
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SESGO DE SELECCION
)Formación de la población del Ensayo
Errores en la Definición de “POBLACION ELEGIBLE”
Errores en la Selección de la Población
Utilización de Herramientas Diagnósticas
Deficientes
)Recogida de Información
Pérdida Selectiva de Información en ciertos pacientes
Pérdida Selectiva de pacientes a lo largo del
Seguimiento
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SESGO DE EVALUACION
)Variables de Evaluación.
Pertinentes
Sensibles
Específicas
Robustas
)Medida de las Variables de
Evaluación.
Objetiva
Reproducible
Validada
)Selección del Grupo Control.
Sujetos del Grupo Control
Tratamiento del Grupo Control
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SESGO DE ANALISIS
)Tratamiento Matemático Correcto
Utilización de pruebas estadísticas idóneas y
establecidas “a priori “.
Análisis Estratificado.
Análisis Multivariante vs Análisis Univariante.
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SESGO DE
INTERPRETACION
)Diferencia Estadística = Diferencia Clínica.
)Generalización Incorrecta de los Resultados.
)Falta de Representatividad de los Pacientes
Incluidos.
)Análisis por “Intención de Tratar” vs
“Análisis por Protocolo”.
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Bases Metodológicas del Ensayo Clínico (IV)
Tipos de diseño
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TIPOS DE DISEÑO
Estudios
Observacionales
Estudios ecológicos
Estudios transversales
ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
intervención
Informe de casos
Series de casos
Encuestas transversales
Estudios
analíticos
ESTUDIO DE COHORTES (exposición)
ESTUDIO CASO-CONTROL (efecto)
Dirigidos a la población
•Ensayos de intervención
Estudios
Experimentales
Dirigidos al individuo (muestra)
•Ensayo de campo (sanos)
SELECCION
No
intervención
Estudios
descriptivos
•ENSAYO CLINICO (enfermos)
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FACTORES QUE CONDICIONAN EL DISEÑO
Enfermedad
Población
Tratamiento/s
Objetivos
DISEÑO
Estadística
Conocimiento
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Farmacología
Ética
Metodología
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Otros factores de los que depende la elección
de un Diseño
@Científicos
@Económicos
@Reguladores
@Políticos
@Sociales
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CONCEPTOS
Controlado/no
Placebo
Tratamiento
Aleatorizado/no
Ciego/no
Cruzado/paralelo
Longitudinal/transversal
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OTROS DISEÑOS
#Secuenciales
#Factoriales
#Búsqueda dosis
# Controles históricos
# Retirada
# Paciente único
#
Doble consentimiento
#
Con periodo preinclusión
#
#
Concentración-respuesta
Dosis-respuesta
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ENSAYOS PARALELOS
•
•
•
•
Es el diseño clásico
Controles concurrentes
Cada sujeto recibe 1 tratamiento
Métodos estadísticos para comparaciones
independientes (más robustos)
• Puede compararse con la basal
Reclutamiento
Tratamiento A
Evaluación
Tratamiento B
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ALTERNATIVAS DE DISEÑO PARALELO
Tratamiento A
PLACEBO
Tratamiento B
Tratamiento C
Evaluación
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ALTERNATIVAS DE DISEÑO PARALELO
Tratamiento A
PLACEBO
Tratamiento A
Tratamiento B
PLACEBO
Tratamiento B
Tratamiento C
PLACEBO
Tratamiento C
Evaluación
Dpto Farmacología.
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Evaluación
Evaluación
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ALTERNATIVAS DE DISEÑO PARALELO
Tratamiento A
PLACEBO
Tratamiento B
Tratamiento C
Evaluación
Inicial
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Evaluación
Final
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ALTERNATIVAS DE DISEÑO PARALELO
Tratamiento A1
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento A2
Tratamiento A3
Tratamiento B1
Tratamiento B2
Tratamiento B3
Evaluación
Inicial
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Evaluación
Final
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VENTAJAS DEL
DISEÑO PARALELO
)Frecuentemente es la única posibilidad:
bEnfermedad variable
bTratamiento curativo
bTratamientos prolongados
bLa evaluación es un suceso definitivo
)Poco sensible a los abandonos
)Menor impacto de observaciones extremas
)Los aceptados para el registro
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INCONVENIENTES DEL
DISEÑO PARALELO
)Variabilidad interindividual
)Falta de comparabilidad (diferencias en
situación basal a pesar aleatorización)
)Necesitan tamaños muestrales grandes:
frecuentemente multicéntricos
)Difícil realización en enfermedades poco
frecuentes
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ENSAYOS CRUZADOS
Tratamiento A
Tratamiento A
P. basal
Tratamiento B
Tratamiento B
)Los pacientes son sus propios controles
)Cada sujeto recibe todos los tratamientos
)Se aleatoriza la secuencia
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ENSAYOS CRUZADOS: VALIDEZ DEL ANALISIS
Período
1
2
1
X(A)
Y(B)
2
Z(B)
W(A)
Secuencia
X+Y
=
Z+W
Efecto
Secuencia
X+Z = Y+W
Efecto período
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VENTAJAS DEL
DISEÑO CRUZADO
? Útil en enfermedades raras.
? Menor tamaño muestral.
? Se asemejan a la práctica clínica.
? Idóneo en trastornos crónicos estables
con variables de evaluación objetivas.
? Menor variabilidad y mayor sensibilidad
para detectar diferencias.
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INCONVENIENTES DEL
DISEÑO CRUZADO
? Duración prolongada.
? Más abandonos y mayor trascendencia
? Mayor sensibilidad a observaciones
extremas.
? El paciente conoce los dos tratamientos.
? Efectos residuales farmacológicos y
psicológicos.
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EFECTOS RESIDUALES EN LOS DISEÑOS
CRUZADOS
Paciente 1
Paciente 2
A B
B A
Sec 1
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Sec 2
•Farmacológicos
•Psicológicos
Periodo 1
Periodo 2
Aumentar el período
de lavado
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VENTAJAS DEL DISEÑO CRUZADO
)Útil en enfermedades poco frecuentes.
)Menor tamaño muestral.
)Se asemejan a la práctica clínica.
)Idóneo en trastornos crónicos estables
con variables de evaluación objetivas.
)Menor variabilidad y mayor sensibilidad
para detectar diferencias.
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INCONVENIENTES DEL DISEÑO CRUZADO
)Duración prolongada
)Más abandonos y mayor trascendencia
)Mayor sensibilidad a observaciones
extremas
)El paciente conoce los dos tratamientos
)Efectos residuales farmacológicos y
psicológicos
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ENSAYOS CRUZADOS
Útiles en enfermedades crónicas y estables:
)Migraña
)Epilepsia
)Dolor crónico
)Cefalea crónica
)Angina
)Insomnio
)Estudios de farmacocinética
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ENSAYOS DE BÚSQUEDA DE DOSIS
)Encaminados a determinar la pauta
terapéutica:
Dosis a administrar (inicial y de mantenimiento)
Intervalo entre dosis
Vía y modo de administración
Tiempo de administración
Duración del tratamiento
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ENSAYOS DE BÚSQUEDA DE DOSIS
)Fase I: Datos de tolerabilidad y
farmacocinética
)Fase II: Determinar la eficacia con un
esquema de dosis flexible
)Fases II y III: Dosis terapéuticas óptimas
)Fase IV: Dosis terapéuticas en otras
indicaciones
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ENSAYOS DE DOSIS ESCALONADA
Características:
) Se empieza con dosis bajas supuestamente eficaces
) Se incrementa hasta la eficacia óptima o hasta aparición de efectos
adversos
) Suelen ser controlados
) Similar a la práctica clínica
) Datos de variación interindividual
Desventajas:
) Dificultad de mantener el ciego.
) Sobrestiman la dosis ideal (los pacientes suelen solicitar más dosis).
) Influencia del factor tiempo.
) Sesgos por pacientes no respondedores.
) Efecto de arrastre.
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DISEÑO FACTORIAL
) Permite analizar interacciones entre distintos
factores o intervenciones
) Estudio de eficacia de fármacos solos o en
combinación (oncología)
Fármaco B
SI
Fármaco A
NO
Total
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SI
NO
Total
n/4
n/4
n/2
n/4
n/4
n/2
n/2
n/2
n
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DISEÑO FACTORIAL
Comparar 3 tratamientos (A, B, C) con no tratamiento
Diseño clásico
Grupo I @A
Grupo II @B
Grupo III @C
Grupo IV @nt
Diseño factorial
Grupo I @A
Grupo II @B
Grupo III @C
Grupo IV @nt
Grupo V @A+B+C
Grupo VI @A+B
Grupo VII @A+C
Grupo VIII @B+C
Si se incluyen 80 pacientes, para evaluar el tratamiento A
tenemos 20 en el diseño clásico y 40 en el factorial
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ECs Pragmáticos vs Explicativos
Pragmáticos
) Objetivo: decidir la aplicación
clínica de un tratamiento
) Fases IIIb/IV
) Criterios de selección laxos.
) Muestra heterogénea
representativa de la población
general.
) Tamaño muestral grande.
) Validez externa.
) Parámetro principal de evaluación
“fuerte” (i.e. Mortalidad).
) Análisis por “intención de tratar”.
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Explicativos
) Objetivo : ganar conocimiento
sobre un determinado fármaco.
) Fases I/II/IIIa.
) Criterios de selección restrictivos.
) Muestra homogénea.
) Tamaño muestral pequeño.
) Validez interna.
) Parámetro de evaluación de
significado biológico.
) Análisis “por protocolo”.
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Estudios de Supervivencia
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OTROS DISEÑOS
) Con periodo de evaluación basal:
Placebo.
No tratamiento
Evaluación del cumplimiento
)
)
)
)
)
)
Retirada
Paciente único
Concentración-respuesta
Estudio piloto.
Análisis intermedio.
Estrategias de consentimiento:
Doble consentimiento.
Consentimiento diferido
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