Download bases metodológicas de los ensayos clínicos ii

T4- BASES METODOLÓGICAS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS II:
TIPOS DE DISEÑO. DISEÑO PARALELO, DISEÑO CRUZADO,
DISEÑO FACTORIAL, OTROS DISEÑOS.

Las etapas a seguir en el desarrollo de un ensayo clínico son:
1. Definición de objetivos
2. Diseño
3. Realización
4. Interpretación
A) DEFINICIÓN DE DISEÑO


El conjunto de estrategias que establecen las condiciones experimentales adecuadas
para la consecución de los objetivos del ensayo, dentro de lo técnicamente posible y lo
éticamente defendible, y que permiten dar respuestas a las preguntas formuladas en el
mismo.
Solo se sabe que es mejor un ensayo controlado y randomizado que uno no
randomiado; a partir de ahí no hay ensayos mejores ni peores (doble ciego no tiene por
qué ser mejor que simple ciego…).
B) FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCIÓN DE UN DISEÑO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Los objetivos
El tamaño muestral
El/los tratamientos a estudiar
La enfermedad a estudiar
La farmacología
La metodología
La estadística
La ética
La sociedad
C) CLASIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE DISEÑO
1. Según el tipo de control
- controlado
- no controlado
2. Según el tipo de aleatorización
- randomizado
 aleatorización simple
 aleatorización restrictiva o por bloques
 aleatorización estratificada
 aleatorización por agregados (cluster design)
 emparejamiento
- no randomizado
3. Según el grado de enmascaramiento
- no enmascarado o abierto
- enmascarado
 simple ciego
 doble ciego
 evaluación ciega por terceros
 cuádruple ciego
1
4. Según la exposición a la intervención
- paralelo
- cruzado
- factorial
5. Según la fase de desarrollo
- fase I
- fase II
- fase III
- fase IV
6. Según el número de participantes
- megaensayos
- con tamaño predeterminado
- secuencial
- ensayo de paciente único
7. Según el aspecto de la intervención que evalúan
- explicativos (de eficacia)
- pragmáticos (de efectividad)
8. Según el objetivo
- de equivalencia terapéutica
- búsqueda de dosis
- dosis-respuesta
- concentración-respuesta
- bioequivalencia
- estudio piloto
9. Según la preferencia de los participantes
- diseño de Zelen
- diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design)
- diseño de Wennberg
1. DISEÑO PARALELO
1. Características:





es el diseño clásico
controles concurrentes
cada sujeto recibe un único tratamiento
se utilizan métodos estadísticos para comparaciones independientes
puede comparase con la basal
Tratamiento A
Periodo Basal
Periodo preinclusión
Tratamiento B
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N
Evaluación
2
2. Variantes de diseño paralelo:
A. Periodo previo con placebo:
Tratamiento A
PLACEBO
Tratamiento B
Tratamiento C
Evaluación

Utilidad:
o Acostumbrar al paciente al uso de fármacos.
o Lavar los efectos de fármacos que hayan sido utilizados previamente.
o Valorar el posible efecto terapéutico del placebo.
o Homogeneizar la respuesta de los individuos frente a los fármacos al equilibrar
la situación previa.
B. Evaluación de distintas dosis para cada tratamiento:
Tratamiento A1
Tratamiento A2
Tratamiento A
Tratamiento A3
Tratamiento B1
Tratamiento B
Tratamiento B2
Tratamiento B3
Evaluación
3. Ventajas

Frecuentemente es la única posibilidad:
o Si la enfermedad es variable no podemos realizar un ensayo clínico cruzado porque
cuando apliquemos un segundo tratamiento la enfermedad del paciente será distinta.
o Si el tratamiento es curativo no hay posibilidad de probar dos tratamientos
consecutivamente como requeriría un ensayo clínico cruzado (el paciente ya está
curado cuando va a recibir el segundo tratamiento)
o Si los tratamientos son muy prolongados la aplicación de varios tratamientos
consecutivos puede resultar imposible, costosa, intolerable para el paciente etc...
 Es poco sensible a los abandonos
 Las observaciones extremas tienen menor impacto (porque existen dos grupos de
comparación)
 Los aceptados para el registro
3
4. Inconvenientes




Se ve influenciado por variación interindividual (porque dos poblaciones con
tratamientos distintos son difíciles de comparar).
Puede existir falta de comparabilidad (diferencias en situación basal a pesar de la
aleatorización).
Necesitan tamaños muestrales grandes (frecuentemente multicéntricos).
Resulta difícil su realización en enfermedades raras (por la dificultad de encontrar
tamaños muestrales grandes).
2. DISEÑO CRUZADO
Tratamiento A
Tratamiento A
Periodo Basal
Tratamiento B
Tratamiento B
Periodo de lavado
1. Características





Cada sujeto recibe todos los tratamientos.
Los pacientes son sus propios controles.
Se aleatoriza la secuencia.
Es útil cuando la variabilidad intraindividual es menor que la interindividual.
Permite “ahorrar” pacientes.
2. Ventajas








Requiere menor tamaño muestral .
Es útil en enfermedades raras.
Se asemeja a la práctica clínica (en ésta si con un fármaco no conseguimos nuestro
objetivo terapéutico lo suspendemos y probamos con otro).
Es idóneo en trastornos crónicos estable con variables de evaluación objetivas:
o Ej: migraña, epilepsia, dolor crónico, cefalea crónica, angina, insomnio…
Tiene una menor variabilidad y mayor sensibilidad para detectar diferencias.
Todos los pacientes tienen la oportunidad de probar todos los tratamientos.
Valora las preferencias de los pacientes por uno u otro tratamiento.
Como cada paciente es su propio control no requiere necesariamente un periodo basal
de observación.
3. Inconvenientes del ensayo clínico cruzado






Duración prolongada.
Mayor número de abandonos y mayor trascendencia de los mismos.
Mayor sensibilidad a observaciones extremas.
El paciente conoce los dos tratamientos.
Efectos residuales farmacológicos y psicológicos.
Puede plantearse un problema ético a la hora de cambiar un paciente a un segundo
tratamiento cuando el primero ha logrado buenos resultados.
4

El principal problema es determinar la variabilidad de análisis,, dado que pueden existir
dos efectos que inutilizan el ensayo:
a. EFECTO SECUENCIA: según el cual la secuencia de administración de los
fármacos influye en las respuestas frente a éstos. Al administrar un primer
fármaco podemos condicionar la respuesta al segundo. i.e. uso de corticoides y
agonistas 2 en el asma. Si administramos primero los corticoides tendrán un
efecto de arrastre durante el período de administración de los agonistas 2 que
hará que el resultado sea distinto en los pacientes con esta secuencia al de los
pacientes con la secuencia contraria, en los que los corticoides se administran
con posterioridad a los agonistas 2 (evitando el arrastre). Este efecto se puede
evitar intercalando un periodo de lavado entre cada periodo de administración.
b. EFECTO PERIODO: según el cual el periodo de administración de los
fármacos influye en las respuestas frente a éstos. Ej: uso de fármaco contra el
asma alérgica en épocas polínicas y no polínicas.
Periodo
Secuencia
1
2
1
X(A)
2
Y(B)
Z(B)
W(A)
X+Z=Y+W
X+Y=
Z+W
Efecto
secuencia
Efecto Periodo
4. Tipos de ensayos clínicos cruzados:
a. Ensayo cruzado simple: todos los pacientes reciben primero un tratamiento y después
el otro.
b. Ensayo cruzado en cruz latina: se divide a los pacientes en grupos de tratamiento
distinto de forma que cada grupo recibe inicialmente un tratamiento y posteriormente
cada grupo cambia su tratamiento por el que no había recibido inicialmente. Permite
detectar cambios debidos a la evolución natural de la enfermedad, así como los posibles
efectos secuencia y periodo.
c. Ensayo cruzado completo: toda la muestra seleccionada recibe al final todos los
fármacos.
d. Ensayo cruzado incompleto: no todos reciben la totalidad de los fármacos a lo largo
del estudio.
e. Diseño de cuadrado latino: varios pacientes se exponen a varios tratamientos de forma
que al final todos los pacientes se exponen a todos los tratamientos (sería un ensayo
cruzado completo con más de dos grupos de tratamiento).
ENSAYOS CRUZADOS CON DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO
Periodo 1
Periodo 2
Paciente 1
A
B
Secuencia 1
Paciente 2
B
A
Secuencia 2
Paciente 3
B
A
Secuencia 2
Paciente 4
A
B
Secuencia 1
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ENSAYOS CRUZADOS CON MÁS DE DOS GRUPOS DE
TRATAMIENTO
Sujeto
1
2
3
4
Periodo 1
A
D
C
B
Periodo 2
Periodo 3
B
C
C
A
D
B
A
D
Diseño cuadrado latino
Periodo 4
D
B
A
C
3. DISEÑO FACTORIAL

Permite analizar interacciones entre distintos factores o intervenciones.
Sirve para el estudio de la eficacia de fármacos solos o en combinación (sinergismo).
Establece grupos que reciben las distintas combinaciones posibles de los fármacos.
o Fármacos: A, B y placebo.
o Posibilidades:
- A + placebo.
- B + placebo.
- A + B.
- Placebo.
0. Ventajas del diseño factorial.




Evalúa la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones.
Responde a varias preguntas a la vez (permiten el establecimiento de varios objetivos
primarios).
Supone un “ahorro” de pacientes del 50%.
Es más eficiente que un ensayo clásico porque permite tener más pacientes que toman
un determinado fármaco con un menor tamaño muestral. Por ejemplo:
Diseño clásico
Diseño factorial
Grupo I = A
Grupo II = B
Grupo III = C
Grupo IV = No tratamiento

Grupo I = A
Grupo II = B
Grupo III = C
Grupo IV = No tratamiento
Grupo V = A + B + C
Grupo VI = A + B
Grupo VII = A + C
Grupo VIII = B + C
Con un tamaño muestral de 80 pacientes, para evaluar el tratamiento A tendremos 20
pacientes en el diseño clásico (los 20 pacientes del grupo I) y 40 en el factorial (10 del
grupo I + 10 del grupo V + 10 del grupo VI + 10 del grupo VII). Su efecto aislado
puede determinarse estadísticamente, aunque en algunos pacientes se haya administrado
en combinación con otros fármacos.
Fármaco A
Total
No se da
Sí se da
Fármaco B
No se da Sí se da
N/4
N/4
N/4
N/4
N/2
N/2
Total
N/2
N/2
N
4. DISEÑOS SEGÚN LA FASE DE DESARROLLO.
(Este tipo de diseño no lo explicaron en clase, pero aparece en los apuntes de C.P.H. del
año pasado, así que os lo incluyo también, por si os parece poco!).
6
Fase 0 ó preclínica:

En ella se engloban las pruebas las pruebas en las que no participan seres humanos sino
animales. Tal vez por eso algunos autores no la consideran parte del ensayo clínico sino
algo que lo precede ya que la Ley del Medicamento define ensayo clínico como “toda
evaluación experimental de una sustancia o medicamento mediante su administración o
aplicación al hombre”.
Solo uno de cada diez mil fármacos que entran en esta fase pasan a la fase clínica
precomercialización (fases I, II y III) y, de ellos, sólo el 20% llegan a comercializarse.

Fase I:





Constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia en el hombre. Son
estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan un perfil aproximado
de seguridad y tolerancia del producto en sujetos sanos.
El número de voluntarios suele ser pequeño (menor de 20) dentro de unidades de
ensayos clínicos que garanticen control médico continuo semiintensivo y tratamiento de
las posibles urgencias médicas. En algunos casos se realiza en pacientes enfermos (si el
riesgo de efectos secundarios está compensado por la posibilidad de un > beneficio).
Orientan la pauta de administración para estudios posteriores.
Su objetivo fundamental es obtener la máxima información con la mínima exposición.
Suelen ser abiertos, no aleatorizados, y muchas veces no comparativos (sólo cuando se
sospechan efectos secundarios difíciles de objetivar puede requerirse comparación con
placebo y ciegos).
Fase II:



Su principal objetivo es conocer la dosis que consigue el mejor perfil riesgo/beneficio y
la eficacia piloto tentativa, en las indicaciones que se apuntaron en la fase preclínica y I.
Utiliza sujetos enfermos, en número por lo general pequeño (menor de 100).
Generalmente son ensayos controlados, aleatorizados y con asignación aleatoria del tto.
Fase III:


Son ensayos clínicos destinados a evaluar la seguridad y la eficacia del tto experimental
intentando reproducir las condiciones de uso habituales.
Son estudios controlados, aleatorizados y enmascarados, en gran número de pctes, con
criterios de inclusión y exclusión laxos (estudios de efectividad o pragmáticos) y
constituyen la evidencia de efectividad terapéutica que las autoridades reguladoras
exigen para la tramitación del expediente de nuevo compuesto.
Fase IV:

Son estudios que se realizan con posterioridad a la comercialización del fármaco. En
las fases anteriores las poblaciones a estudio son restringidas y la exposición del
paciente al fármaco es limitada. Por tanto es importante continuar con estudios que
amplíen el conocimiento sobre:
1. La eficacia del fármaco durante un uso prolongado, pues el curso natural de una
enfermedad puede modificarse a lo largo de meses o años.
2. Las reacciones adversas que ocurren menos frecuentemente o con el uso de
tratamiento a largo plazo.
3. La información sobre datos comparativos a largo plazo.
4. Las causas por las que algunos pacientes no responden al tratamiento.
5. La sobredosificación, mala utilización y abuso de fármacos.
6. Las interacciones medicamentosas.
7. La acción en poblaciones especiales (ancianos, niños y gestantes).
7
5. DISEÑOS EXPLICATIVOS FRENTE A PRAGMÁTICOS.

No son diseños, son concepciones de estudios.
PRAGMÁTICOS
Decidir la aplicación clínica de
Objetivo
un tratamiento
IIIb/IV
Fase
Criterios de selección Laxos
Heterogénea representativa de la
Muestra
población general.
Grande
Tamaño muestral
Externa
Validez
Parámetro principal de
Parámetro de
evaluación “fuerte” (ej.
evaluación
mortalidad)
Análisis por “intención de tratar”
= se incluye a todos los pacientes
Análisis
aleatorizados


EXPLICATIVOS
Ganar conocimiento sobre un
determinado fármaco
I/II/IIIa
Restrictivos
Homogénea
Pequeño
Interna
Parámetro de evaluación de
significado biológico
Análisis por “protocolo” = se
incluyen solo los pacientes que
siguen el ensayo hasta el final
Podemos decir que los ensayos pragmáticos buscan efectividad (aplicables a la
población) y que los explicativos sólo eficacia (sólo se plantean si el fármaco es o no
activo o si es eficaz para un determinado uso).
Nota:
- Validez interna (explicativos): los resultados son aplicables a la muestra de
población seleccionada.
- Validez externa (pragmáticos): son útiles en toda la población.
POBLACIÓN
MUESTRA
Validez externa
Validez interna
RESULTADOS
6. DISEÑOS UNI Y MULTICÉNTRICOS:
UNICÉNTRICOS
Pocos pacientes.
Ritmo de reclutamiento bajo.
Enfermedades frecuentes.
Gran validez interna.
Fase II
Se requieren pocos recursos para la
organización y planificación del estudio.
MULTICÉNTRICOS
Elevado número de pacientes.
Ritmo de reclutamiento elevado.
Enfermedades poco frecuentes.
La validez externa es primordial.
Fases III/IV.
Se requieren buena infraestructura y
abundantes recursos para la organización y
monitorización.
8
7. DISEÑO SECUENCIAL.

Se define por:
o No existe tamaño muestral predeterminado.
o El análisis de las observaciones se realiza según se dispone de ellas, de forma q:
o Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista evidencia de eficacia, efectos
2ios o cuando la probabilidad de obtener una diferencia relevante es muy baja.
 En una gráfica de diseño secuencial se pone en el eje “x” las veces que el tto estándar es
mejor que el nuevo y en el eje “y” el nº de veces que el nuevo es mejor que el estándar.
 Con cada paciente se va alargando la línea hacia “x” o hacia “y”, de modo que:
o si se sale de la cuadrícula por “y” se ha demostrado que el tto. nuevo es mejor
que el estándar.
o si se sale por “x” se ha demostrado que el tto. estándar es mejor que el nuevo.
o si se sale de la cuadrícula en la bifurcación es porque no es posible distinguir
cuál de los ttos. es mejor.
1. Ventajas:
 No hay un tamaño muestral predeterminado.
 Se incluyen pacientes en función de los resultados.
 Éticamente correto.
 Adaptables a cualquier tipo de variable.
 Posibilidad de realizar múltiples análisis intermedios.
 “Ahorro” de pacientes de hasta un 40%.
2. Inconvenientes:
 Variable principal única.
 Necesidad de conocer los resultados de la intervención poco después de la inclusión del
paciente.
 Riesgo de cometer errores tipo I.
 Métodos estadísticos de diseño y análisis complejos.
 Difícil planificación de recursos.
 Un 10% necesita más pacientes que el diseño con tamaño fijo.
8. ENSAYOS n = 1.

Consiste en asignar a un mismo paciente dos tratamientos diferentes en distintos
periodos de tiempo.
 El orden de ambas intervenciones se determina de forma aleatoria.
 Tanto el paciente como el clínico deben mantenerse ciegos acerca del orden de los ttos.
1. Ventaja:
 Posibilidad de ayudar al clínico a tomar decisiones acerca del mejor tratamiento a
realizar en un paciente determinado para el que no se dispone, por ser su enfermedad de
muy baja frecuencia, ensayos clínicos que le respalden o los existentes no son
directamente extrapolables al paciente concreto.
2. Inconvenientes:
 Complicaciones éticas.
 Incapacidad de extrapolar a otros individuos las conclusiones obtenidas.
9. ALEATORIZACIÓN POR AGREGADOS (CLUSTER DESIGN)
a. Ventajas:
 Evalúan el efecto de una intervención realizada sobre todos los miembros de un mismo
agregado o grupo.
9

La unidad experimental en la que se basa la evaluación de la respuesta es el agregado
(familias, comunidades, barrios, colegios, hospitales, etc.).
 La intervención se asigna de forma aleatorizada a los agregados.
 Útiles en la evaluación de intervenciones cuyo efecto en cada sujeto no puede
considerarse independiente del resto de individuos que forman el agregado (efectividad
de programas de promoción de la salud, campañas de información y detección precoz
de enfermedades, en la valoración de la calidad de atención sanitaria en distintos
hospitales, centros de salud, etc.).
b. Inconvenientes:
 El poder estadístico es considerablemente menor con respecto a los ensayos con
aleatorización individual de tamaño muestral similar.
 En la selección del tamaño muestral hay que tener en cuenta el número de agregados y
la magnitud del “efecto rebaño” (difícil de estimar previo al ensayo) para evitar que la
contaminación de los agregados control merme aun más el poder estadístico del diseño.
 Imposibilidad de ajustar por las características individuales de cada agregado.
 Sólo se puede comparar la media de la proporción del efecto en cada agregado.
10. BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA.
1. Definiciones relevantes.
 Equivalentes farmacéuticos: contienen la misma cantidad de la = sustancia activa, en
las mismas formas de dosificación y que cumplen los mismos o similares estándares.
 Fármacos bioequivalentes: son equivalentes o alternativas farmacéuticas cuya
biodisponibilidad, tras su administración en la misma dosis molar, es tan similar que
sus efectos serán esencialmente los mismos.
 Equivalente terapéutico: aquel que contiene la misma sustancia activa o fracción
terapéutica y que, clínicamente, muestra la misma eficacia y seguridad que aquel cuya
eficacia y seguridad han sido establecidas.
2. Características del diseño de Bioequivalencia
 Son necesarios para el registro de genéricos.
 Su objetivo es demostrar la misma biodisponibilidad.
 Es un diseño cruzado que utiliza dosis únicas.
 Su principal parámetro de evaluación es el ratio AUCe/AUCr.
 Tiene rangos de referencia universales: 0’8-1’25.
 Intervalos de confianza al 90%.
3. Diferencia y equivalencia
A=B
 Comparación entre A y B:
A<B
A>B
AB

Estadísticamente no es posible determinar la igualdad de dos tratamientos, únicamente
podemos demostrar que dos fármacos son diferentes con una probabilidad .
 Es bastante común cometer el error de considerar dos fármacos “iguales” al “no
encontrar diferencias”.
 Es necesario desarrollar una metodología para demostrar la equivalencia terapéutica.
4. Equivalencia terapéutica:
 Se considera que un tto es equivalente a otro si, con una alta confianza del 95%, la
diferencia verdadera entre los ttos está dentro de un rango (región de equivalencia)
aceptable definido con anterioridad.
10

La elección de la región de equivalencia () pretende determinar la “máxima diferencia
que clínicamente no es relevante” y dependerá de:
- la patología en la que esté indicado el fármaco.
- el tamaño de la diferencia entre el fármaco de referencia y placebo.
- la evaluación de las ventajas que tenga el fármaco de prueba frente al de
referencia (coste, efectos adversos, etc.).
- aspectos clínicos (los más importantes).
Inferioridad
Equivalencia
No superioridad/no
inferioridad Superioridad
IC95%
-
0
+
5. Justificación de los estudios de equivalencia terapéutica:
 Imposibilidad de ensayos frente a placebo.
 Menos efectos adversos.
 Posibilidad de ser alternativa en caso de contraindicaciones relativas.
 Administración más facil/conveniente
 Menor coste.
11. DISEÑOS DE PREFERENCIA:

Al menos a un grupo de participantes se les permite elegir entre varias opciones
terapéuticas el tto que prefieren recibir.
 Tiene muchos problemas metodológicos y éticos.
 Actualmente están en desuso.
 Existen tres tipos:
1. De Zelen o de Prerrandomización.
2. Diseño de Cohorte amplio.
3. Diseño de Wennberg.
12. OTROS TIPOS DE ENSAYOS
ENSAYOS DE BÚSQUEDA DE DOSIS
 Encaminados a determinar la pauta terapéutica:
- dosis a administrar (inicial y de mantenimiento).
- intervalo entre dosis.
- vía y modo de administración.
- tiempo de administración.
- duración del tratamiento.
 Se obtienen los siguientes datos:
- dosis mínima eficaz (inicio del ascenso de la curva de eficacia).
- dosis mínima 50 (dosis en el punto medio de la curva de eficacia).
- dosis máxima eficaz (final del ascenso de la curva de eficacia).
- dosis máxima tolerada (inicio del ascenso de la curva de reacciones adversas).
 En cada fase los resultados obtenidos serán:
- fase I: datos de tolerabiliad y farmacocinética.
- fase II: determinar la eficacia con un esquema de dosis flexible.
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- fases II y III: dosis terapéuticas óptimas.
- fase IV: dosis terapéuticas en otras indicaciones.
 A la hora de evaluar los resultados hay que tener en cuenta:
- diferencias geográficas, étnicas…
- factores farmacogenéticos.
- edad.
- tabaquismo.
- dieta.
- cumplimiento.
- si se realiza con pocos sujetos puede ser difícil detectar reacciones alérgicas
medicamentosas de baja frecuencia.
 En los ensayos de búsqueda de dosis éstas pueden administrarse de dos formas:
1. Ensayos de dosis escalonadas.
 Si hay un grupo para el tto. A y otro para el tto. B en cada uno de los grupos se va
aumentando la dosis del tto. que le corresponde.
 Características:
- se empieza con dosis bajas supuestamente eficaces.
- se va incrementando hasta lograr la eficacia óptima o hasta que aparecen los
efectos adversos.
- suelen ser controlados.
 Ventaja: similar a la práctica clínica (ej. los antiparkinsonianos).
 Desventajas:
- dificultad de mantener el ciego.
- sobreestiman la dosis ideal (los pacientes suelen solicitar más dosis).
- influencia del factor tiempo.
- sesgos por pacientes no respondedores.
- efecto de arrastre.
2. Ensayos de dosis fija.
 Se forman varios grupos, cada uno con una dosis diferente y fija en todo momento.
 Característica: se forman grupos con dosis que se mantienen constantes.
 Ventaja: diseño más robusto.
 Desventajas:
- problemas éticos.
- no reflejan la variabilidad intraindividual.
- requiere tamaños muestrales grandes.
OTROS ESTUDIOS
 Ensayos De Retirada: Evalúan el efecto producido al dejar de administrar un fármaco
(ej. epilépticos largamente tratados sin antecedentes de crisis durante años).
 Estudios De Supervivencia: Evalúan los años que han de transcurrir para la aparición
de un evento y el nº de pacientes que lo presentan, o comparan curvas de respuesta a
dos tratamientos a lo largo del tiempo.
 Ensayos Concentración-Respuesta: Relacionan las respuestas con las concentraciones
de fármaco alcanzadas, en lugar de relacionarlo con la dosis administrada.
 Estudio Piloto: Aquél que se utiliza como estudio preliminar de otro ensayo, para
adquirir datos.
 Análisis Intermedio: El que se realiza en un determinado momento de un estudio si, p.
ej., se sospecha que el fármaco utilizado es totalmente eficaz y se puede suspender ya el
resto del desarrollo del ensayo.
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