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PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO
DRA. JIMÉNEZ
IZARRA MARÍA A.
MR1
ENDOCRINOLOGÍA
CASO CLÍNICO
 Paciente
: BB
 Edad : 2 meses
 Procedencia : Hospital Voto Bernales.
 Motivo : Estudio Genético
 Diagnóstico : Genitales Ambiguos
ANTECEDENTES

Prenatales : CPN al mes sin intercurrencias
durante gestación.
 Natales : Producto de 2da gestación, nacido de
parto eutócico a término, sin complicaciones.
Peso al nacer 3600Kg. Talla 47cm.
PC 35.5cm. APGAR : 9´-10.
ANTECEDENTES

Familiares : Niegan presencia de otros
familiares con antecedentes de genitales
ambiguos u otras patologías de importanciaNiegan consanguinidad.
 Maternos : Madre refiere aborto de 6 semanas,
hace 7 años. Niega el uso de anticonceptivos.
EXÁMEN FÍSICO

BEG, BEN, BEH.
 Facie no característica, reacciona
adecuadamente a estímulos externos.
 Genitales Externos : Hipertrofia de tubérculo
genital. No se observan formaciones
labioescrotales, ni se palpan testículos. No se
observa hiperpigmentación.
EXÁMENES DE LABORATORIO
INICIAL:
 17-OH-Progesterona : 32.7 (aumentado)
 Electrolitos Séricos : Na : 122 mmol/L
K : 6.7 mmol/L.
IMPRESIÓN DIAGNÓSTICA

Ambigüedad sexual
 D/c hermafroditismo verdadero
 D/c disgenesia gonadal mixta
 D/c hiperplasia suprarrenal congénita
PLAN DE TRABAJO INICIAL

Estudio de cariotipo en sangre periférica.
 Estudio por Imágenes : Ecografía abdominopélvica (para ubicación de gónadas). TAC
Abdomino-Pélvica.
 Pruebas de laboratorio: repetir electrolitos
séricos.
 I/C Endocrinología
RESULTADOS
•
Cariotipo: 46,XX (90%)/46,XY (10%).
• Ecográfía abdomino-pélvica: Útero de ecogenicidad
habitual (18x6x12mm). Impresiona ovario rudimentario
derecho. Izquierdo no visible. No se objetivan testículos
en canales inguinales ni labio o escroto.
•
Tomografía abdomino-pélvica: Sin alteraciones.
RESULTADOS

Electrolitos séricos :
Sodio : 136.3


Potasio : 4.46
Cloro : 104.5
Gen SRY : Negativo
Resonancia Magnética Abdominal: Se detecta testículo
en canal inguinal izquierdo.
Ambigüedad Sexual
AMBIGÜEDAD SEXUAL
 Estado
intersexual.
 El nacimiento de un niño con genitales
ambiguos debe conducirse como una
urgencia médica y social.
 Requiere estudios para definir si es un
niño o una niña.
AMBIGÜEDAD SEXUAL
Componentes que definen el sexo :
•
•
•
•
Sexo Genético o Cromosómico : Estructura de los
cromosomas.
Sexo Gonadal : Estructura de la gónadas, diferenciación
de la gónada en testículo u ovario.
Sexo Genital : Morfología de los genitales externos e
internos.
Sexo de Crianza Social : Asignado de acuerdo a la
apariencia de genitales externos.
EMBRIOLOGÍA
Diferenciación Gonadal :
 La gónada indiferenciada aparece en la 4°semana de
vida fetal y la migración de las células germinales desde
el endodermo del saco vitelino hasta las gónadas
(4°- 6°sem).
 Si las células germinales no alcanzan la gónada se
produce agenesia
Gónada rudimentaria
 Gónadas bipotenciales (7° semana)
EMBRIOLOGÍA
A. Desarrollo de los Genitales Internos :
 Conductos mesonéfricos (Wolff) y paramesonéfricos
(Müller) son primordios que coexisten transitoriamente
durante el período bipotencial del desarrollo.
 Persiste un sistema de conductos y el otro regresiona
(3° mes).
 Dos productos secretores testiculares actúan sobre el
primordio genital indiferenciado : Testosterona y
hormona antimulleriana (HAM) o factor inhibidor de los
conductos de muller (MIF) , sino
Feminización
B. Desarrollo de los Genitales Internos :


El desarrollo de los conductos de Müller se produce en
ausencia de un cromosoma Y, testículos funcionantes,
MIF, de cualquier tejido gonadal, o en presencia de
ovario normal.
En la mujer los conductos de Muller crecen caudalmente
y se fusionan para formar las trompas de Falopio, el
útero y la porción superior de la vagina.
C. Diferenciación de los Genitales Externos





Al contrario de los genitales internos, los genitales
externos se originan de las mismas estructuras para
ambos sexos.
El seno urogenital : próstata y uretra prostática (varón);
2/3 vagina y uretra (mujer).
El tubérculo genital : glande (H), clítoris (M).
Protuberancia genital : escroto (H), labios mayores.
Los pliegues genitales : Labios menores(M) y el resto
del pene (H).
Diferenciación de los Genitales Externos

Estos primordios neutros pueden evolucionar a
estructuras masculinas o femeninas según las señales
provenientes de las hormonas esteroides gonadales.

Desarrollo de los genitales externos masculinos están
bajo la influencia activa de la dihidrotestosterona (cél.de
Leydig), convirtiendo testosterona en dihidrotestosterona
por la enzima intracelular 5 alfa reductasa.
BASES MOLECULARES DE LA DETERMINACIÓN
SEXUAL



Primer paso de la determinación gonadal : base
cromosómica y génica.
La diferenciación hacia testículo requiere genes
específicos (sexo génico): SRY (Yp11.3) determinante
de la formación de testículo, genes autosómicos
(cromosomas 9, 10, 11, 17)y el cromosoma X.
DAX1 ( determinación ovárica y represión de la actividad
testicular)
BASES MOLECULARES DE LA DETERMINACIÓN
SEXUAL


La gónada bipotencial proviene del primordio urogenital,
que se deriva del mesodermo intermedio por acción de
los genes WT1(11P13) y SF1(9q33).
Primordio genital se convierte en gónada indiferenciada
por acción de los genes DMRT1,2(9p24.3) y el
Wnt4(1p31-34) en gónada bipotencial.
DESARROLLO SEXUAL
DETERMINACIÓN SEXUAL

GEN WT1 : Cromosoma 11p13, se expresa en riñones y
gónadas. Las deleciones se asocian a anomalías
genitourinarias ligeras y predisposición para el tumor de
Wilms.
Sd. Denys-Drash (46,XY disgenesia gonadal completa
o parcial, enf. Renal, tumor Wilms)
Sd. De Fraiser (46,XY disgenesia gonadal, enf. Renal y
ausencia de tumor de Wilms).
DETERMINACIÓN SEXUAL

SF1 : Producto del gen NR5A1 , en el cromosoma
9q33.3. Está presente en la cresta urogenital que forma
las gónadas y las suprarrenales. Promueve la expresión
de la HAM. Se detecta inicialmente en las células de
Sertoli durante el desarrollo de los cordones sexuales,
más tarde se localiza en las células de Leydig. Una
deleción : fenotipo femenino con cariotipo 46,XY, fallo
adrenal 1eras semanas de vida, estructuras mullerianas
normales y gónadas pobremente diferenciadas.
DIFERENCIACIÓN TESTICULAR

SRY (sex-determining region of the Y chromosome): Su
expresión inicia cascada de eventos moleculares que
llevan a la diferenciación testicular. Se ha demostrado
su expresión en los núcleos de las células de Sertoli y
células germinales.
 Controla la expresión de las hormonas estereidogénica.
 Mutaciones causan disgenesias gonadales puras
(Sd.Swyer) o hermafroditismo verdadero.
DIFERENCIACIÓN TESTICULAR

Genes que se expresan tras la aparición de SRY : SOX8, SOX-9, DAX1, LHX9, LIM1 o DMRT1.

SOX-9 : Gen autosómico, en el cromosoma 17q24.3q25.1, se expresa después que SRY en la célula preSertoli. Sus alteraciones determinan pacientes 46,XY
con fenotipo masculino.
DIFERENCIACIÓN TESTICULAR


SOX-8 : Suple la función de SOX-9.
DAX1 (dosage-sensitive sex-reversal, adrenal
hyperplasia, X-linked): En el cromosoma X, se expresa
durante el desarrollo ovárico pero se inhibe durante la
formación testicular.
Es inhibido por SRY durante el desarrollo testicular.
Duplicaciones parciales : disgenesia gonadal 46,XY.
Mutaciones: falta de formación de corteza adrenal e
hipogonadismo hipogonadotrópico.
CONTROL HORMONAL


El desarrollo del aparato genital masculino está bajo la
acción de HAM, la testosterona, la dihidrotestosterona,
FSH Y LH.
AMH : Se produce exclusivamente por células
somáticas: las células de Sertoli y células de la
granulosa (6-7º semana de gestación). La cantidad
secretada es inversamente proporcional al grado de
madurez de las céulas de Sertoli.
CONTROL HORMONAL

AMH: Alta 2do trimestre, desciende en el 3°, aumentan
durante el 1er año de vida, se pueden detectar durante
la infancia, pubertad y edad adulta muy bajo.
Está regulada por SF-1 y por SRY. Durante la pubertad
regulada negativamente por los andrógenos.
Determina la involución ipsilateral del conducto de
Muller.
CONTROL HORMONAL

TESTOSTERONA : Producida por las células de
Leydig y regulada por HCG y la LH.
La testosterona dependiente de HCG papel
principal durante la diferenciación genital.
La diferenciación del conducto de Wolff por la
testosterona, determina la aparición de
epidídimo, deferente y vesícula seminal.
CONTROL HORMONAL

DIHIDROTESTOSTERONA : A partir de
testosterona por la enzima 5-alfa reductasa, es
la responsable de la diferenciación de la
próstata y del desarrollo de los genitales
externos, uretra masculina, pene y escroto.
 Bajo su acción los pliegues labioescrotales se
fusionan para formar escroto y rafe escrotal
medio.
CONTROL HORMONAL





DIHIDROTESTOSTERONA :
El tubérculo genital aumenta de tamaño para
formar el glande.
El seno urogenital se desarrolla en vejiga, uretra
prostática y próstata.
LH : Regula la producción de andrógenos en la
2da mitad de la vida fetal.
FSH : Esencial para las células de Sertoli.
CLASIFICACIÓN
1.
2.
3.
4.
Pseudohermafroditismo femenino.
Pseudohermafroditismo masculino.
Hermafroditismo verdadero.
Disgenesias gonadales.
PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO

Cariotipo 46,XX.
 Genitales externos ambiguos (tubérculo genital
hipertrófico, formaciones labioescrotales
distintos grados de fusión, independencia
urogenital o presencia de seno urogenital,
ausencia de gónadas.
 Genitales internos son normales.
PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO
CAUSAS :
A. Hiperplasia Suprarrenal Congénita (exceso de
andrógenos fetales) 40-45%. Se hereda autosómica
recesiva. Deficiencia de : 21-hidroxilasa, 11Bhidroxilasa, 3b-hidroxiesteroideshidrogenasa, 17 alfahidroxilasa.
B. Sustancias Teratogénicas
C. Enfermedad Materna : Tumor ovárico virilizante,
luteoma.
D. Anomalías Congénitas (neurofibromas, linfangiomas y
fibromas).
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO

Cariotipo 46,XY.
 Genitales Externos (varían de acuerdo a la
etiología ): Ambiguos (tubérculo genital
hipertrófico, formaciones labioescrotales,
presencia de seno urogenital, gónadas
palpables uni o bilaterales) o Femeninos.
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO

CAUSAS :
A. Insensibilidad Periférica a los Andrógenos por
defecto del órgano terminal :
A.
B.
Completa (Feminización testicular) 90%, autosómico
recesivo ligado al cromosoma X.
Parcial (10% ) gonadectomía bilateral para
diagnóstico.
B. Error
en el metabolismo de la testosterona :
deficiencia de 5 alfa-reductasa (Hipospadia
pseudovaginal perineoescrotal).
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
C. Errores en la síntesis de testosterona.
D. Gonadogenésis Anormal : Conduce a :





Disgenesia testicular bilateral (Sd. De Swyer)
Agonadia (Sd.de Regresión testicular)
Anorquia (testículo evanescente)
Agenesia de las Células de Leydig
Persistencia de los derivados de los conductos mullerianos o
pseudohermafroditismo masculino interno.
HERMAFRODITISMO VERDADERO



Cariotipo variable : 46,XX(60%), 46,xx/45,xy Y 46,XY.
Genes determinantes de los testículos en el cromosoma
Y han sido traslocados al cromosoma X.
Los genitales externos son ambiguos : Tubérculo genital
hipertrófico, formaciones labioescrotales con distintos
grados de fusión, pigmentación y rugosidad, presencia
de seno urogenital, gónadas palpables.
HERMAFRODITISMO VERDADERO

Genitales internos : Pueden variar, testículo en
un lado y ovario en otro, gónada bilobulada
(ovotestis) bilateral, ovotestis en un lado y
testículo u ovario en el otro; hemiútero ipsilateral
al ovario u ovotestis y vagina.
DISGENESIAS GONADALES

Hace sólo referencia a la gónada, incluyen individuos en
cuyas gónadas no se observan células germinales, las
gónadas persisten como tejido rudimentario,no
producenhormonas.1era causa de amenorrea
1aria(estado de hipogonadismo hipergonadotrófico).
DISGENESIAS GONADALES

Sd. TURNER
 Disgenesia gonadal (ovárica)46,XX
 Disgenesia gonadal pura XY (Sd. De Swyer)
 Disgenesia gonadal mixta (2da causa de ambigüedad
sexual, 45XO/46,XY, ambigüedad de genitales externos.
El desarrollo gonadal es asimétrico y puede existir
mezcla de derivados müllerianos y wolffianos. Las
gónadas deben extirparse por riesgo de malignización.
CONDUCTA

Manejo multidisciplinario : Pediatra ginecólogo,
endocrinólogo, urólogo pediatra, psiquiatra y
trabajador social.
 Exámenes complementarios : cariotipo, pbas
hormonales, ECO abdomino-pélvica,
laparoscopia, estudio histológico y citogenético
de las gónadas.
CONDUCTA

De acuerdo con el diagnóstico será neesario :
 Tto hormonal con glucocorticoides y
mineralocorticoides (hiperplasia suprarrenal
congénita); estrógenos y progestágenos en la
pubertad para las disgenesias gonadales y
pseudoh.masc. que lo ameriten y calcio.
CONDUCTA





Si la identificación sexual es femenino se debe
programar :
Clitoroplastía antes de los 18 meses.
Vulvoplastía o vulvovaginoplastia en edad
puberal.
Gonadectomía en algunos casos.
Si identificación sexual es del género masculino
el manejo será por urología.