Download leucemia prolinfocítica t

Cuarto encuentro de Final de Residencia
Societat Catalana d´Hematologia i
Hemoteràpia
Marzo 2016
Dra Luz Muñoz
Servicio de Laboratorio
Corsorcio Universitario Parc Taulí,
Sabadell
SLPC-T
Conjunto de enfermedades que se originan de linfocitos T maduros
periféricos.
Entidades poco frecuentes (10-15% de los LNH). Gran dificultad en
su diagnóstico.
Tienen unas características biológicas y clínicas muy heterogéneas.
Gran similitud de la célula neoplásica con su originaria normal (en
cuanto a fenotipo y a veces morfología).
Ausencia de marcadores fenotípicos y genéticos específicos.
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE
FENOTIPO T (SLPC-T) PRIMARIAMENTE LEUCÉMICOS
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
Junto con la LLGG-T es el SLPC-T con expresión leucémica más
frecuente. Aunque es una enfermedad rara (2% de las leucemias
maduras).
CLÍNICA
Clínica agresiva: leucocitosis con linfocitosis rápidamente progresiva
(>100.000) con moderada anemia y trombopenia. Se acompaña
habitualmente de hepatoesplenomegalia y menos frecuentemente
adenopatías y afectación cutánea (20%) sin eritrodermia, y efusiones
serosas.
El 10% de los pacientes pueden presentar una forma más indolente
con menor linfocitosis y ausencia de organomegalias con estabilidad
durante varios meses o años pero con progresión en todos los casos a
la forma agresiva.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Existen tres tipos de morfología:
1.Forma clásica: linfocitos de pequeño-moderado tamaño con
citoplasma basófilo con “blebs”, con un núcleo irregular con un
nucleolo prominente. Más frecuente.
2. Linfocitos son pequeños sin nucleolo visible al microscopio
óptico. 20% de los casos.
3. Variante cerebriforme: forma más infrecuente (5%).
Las variedades morfológicas no se asocian ni con la clínica ni con el
pronóstico.
MOROLOGÍA LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
INMUNOFENOTÍPO
El patrón más frecuente es el del linfocito T maduro naïf:
CD4+ CD8-, negatividad para marcadores de inmadurez Tdt. CD1a,
con expresión de CD3 débil , CD2+, CD26, CD28 y habitualmente
CD7+.
Menos frecuentemente (25%) pueden ser CD4+ CD8+.
En algunos casos el CD7 puede ser negativo (expresión aberrante)
El 80-85% de los casos muestran expresión citoplasmática de TCL1.
Este marcador es específico de esta entidad y no se observa en
otros SLPC-T.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T: INMUNOFENOTIPO
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
GENÉTICA
Cariotipos complejos con alteraciones recurrentes sobretodo en los
cromosomas 14, 8 y 11.
La alteración más frecuente (80%) es la inv 14 (q11;q32). El 10%
pueden presentar la t(14,14) (q11; q32).
Importante para el diagnóstico reordenamiento de TCL1 por FISH,
en los casos sin alteración citogenética de 14 q32.
Estas alteraciones producen una activación del protoconcogen TCL1
(14 q32) con la consecuente sobreexpresión de la proteína tcl1 que
se asocia a la malignización de las células.
El estudio mutacional mediante secuenciación ha mostrado
alteraciones en la vía de señalización de JAK- STAT (especialmente
en JAK3 y STAT5b). Lo que ofrece posibles opciones terapéuticas
mediante inhibidores de estas proteínas.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
PRONÓSTICO Y TRATAMEINTO
Curso agresivo con supervivencia inferior a 1 año.
Pueden haber formas indolentes (10%) con un curso mas estable
durante meses o años pero con progresión siempre a las formas
agresivas.
Refractariedad al tratamiento quimioterápico convencional.
Mejores respuestas con alemtuzumab (80% de RC) y consolidación
con trasplante de médula ósea.
Otros esquemas pueden ser alemtuzumab y FCM o alemtuzumab y
deoxycoformicina.
LEUCÉMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
Expansión clonal de linfocitos T maduros citotóxicos. Su morfología y
su immunofenotipo es igual al de la célula normal por lo que su
diagnóstico con frecuencia es difícil. Espectro variado: procesos
reactivos/benignos transitorios o crónicos, procesos neoplásicos
indolentes, procesos neoplásicos más sintomáticos.
CLÍNICA
Los pacientes suelen estar asintomáticos (1/3)
Las manifestaciones clínicas más típicas son las citopenias
(especialmente la neutropenia) y las consecuentes infecciones
bacterianas de repetición, anemia y trombopenia. Esplenomegalia
(40% de los casos) y muy poco frecuente adenopatías, síntomas B,
etc.
Esta entidad se puede asociar a diferentes situaciones como
enfermedades
autoinmunes
(artritis
reumatoide),
síndromes
mielodisplásicos, linfomas, etc.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
MORFOLOGÍA
La linfocitosis es variable y aunque no existe un consenso como
criterio diagnóstico se requiere >2x109 /L (según la OMS), pero
según otros grupos se requiere >1x109 /L por un período >6 meses o
> 25% de linfocitos grandes granulares.
La célula predominante es un linfocito de tamaño moderado con
amplio citoplasma con granulación azurófila. La morfología es
idéntica al linfocito T normal.
Médula ósea
Importante
linfocitosis.
en general
citoquinas
medular.
en el diagnóstico especialmente en casos con mínima
Infiltración característica nodular o intersticial variable pero
no muy importante. La neutropenia es por acción de las
o anticuerpos antineutrófilo más que por infiltración
MORFOLOGÍA DE LA LEUCEMIA DE
LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
LEUCÉMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
INMUNOFENOTIPO
El patrón más característico es:
CD3+, TCR αβ+, CD8+ CD4- (80% de los casos)
Más infrecuentemente pueden expresar: CD4+ CD8-, CD4- CD8- ,
CD4+ CD8+.
Genética
No existe una alteración citogenética típica.
Reordenamiento de TCR, obligatorio para el diagnóstico.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Los casos asintomáticos no deben tratarse.
Solo requerirán tratamiento los casos con citopenias severas
(neutropenia con infecciones de repetición) o bien en los que se
produce un importante incremento de la linfocitosis con
esplenomegalia.
El tratamiento de elección son inmunosupresores como metotrexato,
ciclofosfamida ,ciclosporina A. Consiguen mejoría de las citopenias pero
no la remisión completa de la enfermedad.
Los casos con gran carga tumoral pueden tratarse con alemtuzumab.
El curso suele ser crónico son supervivencias superiores a 10 años y su
evolución a linfoma agresivo es rara.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
EPIDEMIOLOGÍA
Neoplasia causada por la infección del retrovirus humano HTLV-1.
Esta infección tiene una distribución geográfica con zonas
endémicas como Japón, Caribe y algunas zonas de África central. En
el resto del mundo se han descrito también casos esporádicos, a
través de la inmigración de pacientes de las zonas endémicas.
En España con mayor frecuencia se han detectado pacientes
inmigrantes de centroamérica (Chile y Brasil) o la región central o
este de África. Entre los años 1989 y 2012 se han registrado 229
casos de infección por HTLV-1, de estos 17 pacientes desarrollaron
una leucemia/linfoma T del adulto.
Para el diagnóstico es imprescindible la seropositividad de HTLV-1.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
CLÍNICA
Existen 4 formas de presentación:
1.Forma
aguda
(más
frecuente):
marcada
leucocitosis,
linfoadenopatias generalizadas, hepatoesplenomegalia, rash cutáneo,
hipercalcemia con lesiones óseas líticas. Clínica grave y aguda.
2.Variante linfomatosa: clínica similar a la aguda pero sin tanta
expresión en sangre periférica, presencia de adenopatías generalizadas
menor afectación ósea.
3.Variante crónica: afectación cutánea con rash exfoliativo, menor
expresión en sangre periférica y sin hipercalcemia.
4.Variante smoldering: afectación cutánea o pulmonar, con cifra de
leucocitos normal y menos del 5% de linfocitos neoplásicos circulantes.
El 25 % de las formas crónicas evolucionan a agudas tras un periodo
(meses o años).
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
MORFOLOGÍA
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
INMUNOFENOTIPO
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
GENÉTICA
Con frecuencia hay alteraciones citogenéticas múltiples que
afectan mas frecuentemente a 14q y 3p.
Frecuente alteraciones en tumores supresores como p53 o
p14/p16. Importancia la detección de la mutación de p53 para el
tratamiento.
Se detecta también integración monoclonal de HTLV-1 en las
células neoplásicas y reordenamiento clonal del receptor T.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
Son factores pronósticos el subtipo clínico, la edad, la LDH y los
niveles de calcio.
Las formas aguda y linfomatosa tienen mal pronóstico con una
supervivencia que va de semanas a algo más de 1 año. Con frecuencia
la causa de muerte son infecciones oportunistas.
La formas crónica y smoldering tienen mejor pronóstico con mayor
supervivencia aunque algunos casos se transforman a formas agudas.
El tratamiento incluye zidovudina, interferón y quimioterapia seguido
de alotrasplante.
Los pacientes con mutación de p53 no responderían a zidovudina y
podrían tratarse con alentuzumab y consolidación con trasplante.
SÍNDROME DE SÉZARY
Se define como la tríada:
1. Afectación cutánea en forma de eritrodermia
2. Adenopatías, generalmente
3. Presencia de linfocitos T neoplásicos (células de Sézary) en sangre
periférica, ganglio o piel.
Para la definición de síndrome de Sézary se requiere junto con la
eritrodermia uno o más de estos datos:
1. Cifra absoluta de células de Sézary (>1.000/ mm3) o un 5% de la
fórmula leucocitaria.
2. Alteración CD4/CD8 > 10, fenotipo aberrante (pérdida de
expresión de antígenos T).
3. Demostración clonalidad T mediante biología molecular.
SÍNDROME DE SÉZARY
CLÍNICA
Afecta a adultos especialmente a partir de 60 años.
Afectación cutánea en forma de eritrodermia generalizada y
adenopatías. Prurito, alopecia, hiperqueratosis palma y plantar.
Histología cutanea
Similar a la de la micosis fungoide: infiltración por células
cerebriformes con epidermotropismo y presencia de microabceos de
Pautrier. Con al progresión tumoral la infiltración en la dermis se
hace mas difusa y puede perderse el epidermotropismo.
SÍNDROME DE SÉZARY
MORFOLOGÍA
Existen dos variantes de la célula de Sézary la variante grande y la
variante pequeña.
La variante pequeña (célula de Lutzner) es muy difícil de reconocer
microscopio óptico es un linfocito de pequeño tamaño, con el núcleo
irregular (es la variante mas frecuente).
La variante grande, es un linfocito de mas tamaño similar a un
monocito, con un núcleo grande irregular con pliegues o surcos. En
ocasiones pueden observarse alguna célula polilobular, similar a la de la
leucemia/linfoma T del adulto.
En el mismo paciente suelen coexistir a la vez las dos variantes
morfológicas en número variable.
No suele haber afectación medular.
SÍNDROME DE SÉZARY
Inmunofenotipo
CD4+, CD8-, CD3+, TCRβ, CD5, expresión débil o nula de CD7 o de otros
marcadores T : CD5, CD2, CD3. Característicamente son CD25 – (a
diferencia de la leucemia/linfoma T del adulto).- Recientemente se ha
detectado expresión aberrante de CD158 en estos pacientes.
Genética
Cariotipos complejos sin ninguna alteración recurrente o específica.
Reordenamiento de TCR.
SÍNDROME DE SÉZARY
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
La mayoría de pacientes requieren tratamiento sistémico:
diferentes estrategias interferón, bexaroteno, inhibidores de
HDAC,
fotoaféresis
extracorpórea,
alemtuzumab,
poliquimioterapia (CHOP) y TPH.
La supervivencia a los 5 años es del 25%.
CONCLUSIONES
Los SLP-T maduros son un grupo heterogéneo de enfermedades con
una patogenia, clínica y pronóstico muy diferente, pero que
comparten características morfológicas, fenotípicas y genéticas entre
ellos e incluso con las célules T normales, lo que dificulta
enormemente el diagnóstico de estas entidades.
Es imprescindible la integración de toda la información clínica,
morfológica, fenotípica y genética para el correcto diagnóstico.
En los casos con afectación leucémica primaria el exhaustivo estudio
morfológico, inmunofenotípico y genético de la sangre periférica es
necesario para el correcto diagnóstico.
El avance en los conocimientos patogenéticos moleculares de estas
enfermedades nos ayudará en su diagnóstico así como en conseguir
nuevos tratamientos diana que aumenten la supervivencia.
CASO CLÍNICO
Hombre de 56 años ingresa por shock séptico de origen respiratorio.
Antecedentes patológicos
Hiperreactividad bronquial.
Dislipemia
Historia hematológica
Diagnosticado previamente de neutropenia crónica idiopática (6 años
antes) con cifra de neutrófilos < 0,5x109/L.
El paciente había presentado varios episodios infecciosos graves: sepsis
por celulitis necrotizante, infección grave con absceso muscular por
Pseudomona Aeruginosa y varios ingresos por infecciones respiratorias.
Aspirado medular: disminución de la serie granulopoyética sin otras
alteraciones.
NEUTROPENIA CRÓNICA IDIOPÁTICA
Entidad poco frecuente y difícil de diagnosticar. Más frecuente en
mujeres.
Leucopenia con neutropenia de intensidad variable.
Poco frecuente la clínica infecciosa grave.
Respuesta a G-CSF.
Enfermedad actual
Ingresa por shock séptico de foco respiratorio.
Hipertensión pulmonar grave con disfunción ventricular derecha.
Analítica: leucocitos 2.5x109/L (3% neutrófilos < 0,1x109 /L) (92%
linfocitos).
Morfología de sangre periférica: 37% de linfocitos grandes
granulares (0.9x109/L)
Aspirado medular: celularidad abundante, presencia de las 3 series
hematopoyéticas, sin rasgos dismórficos significativos. Presencia de
un 19 % de linfocitos maduros, polimorfos algunos con
granulaciones citoplasmáticas.
Cariotipo medula ósea: normal.
92% linfocitos (37% linfocitos grandes granulares , cifra absoluta: 0.9x109/L)
INMUNOFENOTIPO
Reordenamiento TCR: clonal
Clínica
Neutropenia grave y sintomática
Hipertensión pulmonar grave idiopática
Sangre periférica
<1x109/L linfocitos grandes granulares
Fenotipo CD8+ con alguna aberración fenotípica
Reordenamiento TCR clonal
Aspirado medul.lar
Infiltración intersticial por 20% de linfocitos grandes granulares.
DIAGNÓSTICO
LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
Algoritmo diagnóstico
v Clínica: citopenias, esplenomegalia,
> 2.000 linfocitos grandes granulares
v Linfocitosis:
< 1.000 linfocitos grandes granulares en sp
necesario población T aberrante por fenotipo y
reordenamiento TCR
v Presencia de una población T citotóxica en médula ósea.
Evolución
Inició tratamiento con metotrexate junto con tratamiento
para la hipertensión pulmonar.
Después de varios meses y por refractariedad al
tratamiento (persistencia de la neutropenia y de la HTP) se
cambió
a
ciclofosfamida
con
buena
respuesta
(normalización del hemograma, no clínica infecciosa y
mejoría de la hipertensión pulmonar.
El paciente ha mantenido esta respuesta durante varios
años hasta que hace unos meses ha vuelto ha aparecer la
neutropenia con la presencia de la población T citotóxica
aberrante y empeoramiento de la clínica pulmonar.