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AMOXIPENIL AMOXIPENIL INDICE Introducción 2 Generalidades de Amoxicilina 4 Etapa inicial en el manejo de la Amoxicilina 5 Segundo periodo en el manejo de la Amoxicilina 7 Resistencia adquirida por H. Influenzae 8 Las Betalactamasas como mecanismo de resistencia 10 Agentes I.B.L. 13 Farmacocinéticas Aminopenicilinas e I.B.L. 15 Farmacodinamia Aminopenicilina e I.B.L. 16 Tercer periodo en el manejo de la Amoxicilina 20 Factores de riesgo para infecciones por NPR 23 Penicilinas y Amoxicilinas en Infecc. Respiratorias 24 Investigación de Craig y col. 27 Indicaciones actuales de Amoxicilina en Pediatría 31 Conclusiones 35 Análisis de Mercado 36 Análisis de la competencia 43 Estrategia Promocional 46 Manejo de Ventas 51 1 INTRODUCCION Después de mas de 2 décadas desde el surguimiento de la AMOXICILINA su vigencia se mantiene inalterada, siendo actualmente el Antibiótico de primera elección en el tratamiento de las infecciones ambulatorias ya sea sola o asociada a IBL ( Academia Americana de Pediatría 1997 ) La Clase a la cual pertenece, es la J01C1 que es una de las mas importantes del mercado Farmacéutico Chileno e involucra los principios activos: AMOXICILINA – Ampicilina y las asociaciones de estos con IBL. La alta incidencia de patologías respiratorias en nuestra población, principal indicación de este grupo de Antibióticos, ha llevado a un uso irracional de estos, tanto por los médicos como por los propio pacientes, echo favorecido por la gran cantidad de AMOXICILINAS genéricas a muy bajo costo. En Octubre del año 1999 con la entrada en vigencia de la nueva ley de medicamentos, la cual obliga a vender todos los antibióticos con receta médica, esta clase se ve especialmente afectada, sufriendo una fuerte caída en Unidades y Valores Al realizar un análisis de la Clase podemos apreciar que la gran caída se produce a nivel de los productos genéricos manteniéndose los de marcas con poca variación En la actualidad hay toda una tendencia mundial al uso racional de los Antibióticos, debido a la creciente resistencia bacteriana, lo cual ha llevado a una vuelta a la AMOXICILINA como el Antibiótico de primera elección, especialmente en las patologías Respiratorias, junto con ello recientes estudios Farmacocinéticos y Farmacodinámicos han demostrado que la dosificación de 3 veces al día puede ser simplificada por solo 2 al día, con el aumento de la dosis a administrar, obteniendo los mismos resultados. La realidad de nuestro país nos dice que AMOXICILINA tiene una venta anual de US$ 4.200.000 y se generan de ella 38.000 recetas 2 En virtud de estos antecedentes de mercado y sumado a otros que analizaremos en el transcurso de este manual, es que hemos decidido realizar el lanzamiento de nuestra línea de productos AMOXIPENIL y AMOXIPENIL DUO, esta última representará toda una innovación para el mercado Farmacéutico Nacional Queridos amigos con el lanzamiento de estos nuevos productos estaremos optando a participar en el mercado de mayor potencial de prescripciones de las especialidades que tradicionalmente hemos visitado, además donde nuestro Laboratorio tiene una fuerte imagen, POR LO QUE ESPERAMOS CON EL ESFUERZO DE TODOS ALCANZAR RESULTADOS FRANCAMENTE ESPECTACULARES ¡¡ MUCHO ÉXITO !! CARLOS CARVAJAL CASANGA JEFE DE PRODUCTO REINALDO BECERRA DIRECTOR MÉDICO FRANCISCO MENDEZ SUBGERENTE DE CAPACITACION 3 “Dentro de los antibióticos útiles en el tratamiento ambulatorio de infecciones domiciliarias de frecuente consulta en pediatría, siempre se destaco la AMOXICILINA”. Su vigencia, mantenida durante más de dos décadas, se logró adaptando su manejo a las sucesivas crisis de resistencia bacteriana: 1) Cuando se incremento la resistencia de bacilos gramnegativos, asociándose a inhibidores de betalactamasas. 2) Cuando aparecieron las cepas de neumococos con sensibilidad reducida, aumentando las dosis dado su amplio margen terapéutico. La Amoxicilina donde mejor mantiene su excelente eficacia es en el tratamiento (entre otras) de las infecciones respiratorias altas y, entre ellas, la otitis media aguda, hasta tal punto que hoy los organismos intenacionales proclaman a la Amoxicilina como el tratamiento de primera línea para la otitis media aguda de la infancia. Lograr un manejo racional de la antibioticoterapia es hoy, por diversos motivos, un imperativo en la práctica médica. En el manejo de la Amoxicilina, reconocemos 3 períodos sucesivos: Primer período o inicial, donde se asiste a su nacimiento como aminopenicilina, diferenciándose por sus ventajas para uso oral, de su predecesora, la Ampicilina. Segundo período, adecuándose a la creciente resistencia de bacilos gramnegativos (ej.: H. influenzae). Tercer período, donde nuevos conocimientos de su farmacocinética y farmacodinamia (logradas por estudios a nivel de oído medio), permitieron tratar con éxito las otitis medias agudas de manejo más difícil, como son las debidas a cepas de neumococos muy poco sensibles a las penicilinas (de resistencia moderada). 4 ETAPA INICIAL EN EL MANEJO DE LA AMOXICILINA A fines de la década del 60 y principios de la del 70, se obtuvieron derivados semisintéticos de la Bencil-Penicilina, que ampliaban el espectro antibacteriano de ésta (cocos y bacilos grampositivos, Neisseria spp) sobre bacilos gramnegativos patógenos habituales (H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigellas, Salmonellas). Estos nuevos antibióticos semisintéticos se denominaron Aminopenicilinas. (Cuadro II). La primera en ser utilizada fue la Ampicilina" Por ser activa sobre H. influenzae, neumococos y meningococos la Ampicilina desplazó, sin riesgos de toxicidad, al Cloranfenicol en el tratamiento inicial de las meningitis purulentas. Si bien era activa en algunas infecciones por vía oral (no utilizable en meningitis), su absorción intestinal era parcial y provocaba con frecuencia deposiciones diarreicas. Poco tiempo después, también en la década del 70 se obtuvo a partir de la Ampicilina una nueva aminopenicilina, la Amoxicilina, que se absorbía en forma más completa por vía oral y cubría prácticamente (salvo las meningitis) el mismo espectro antibacteriano de la Ampicilina. En el cuadro II se 5 comparan las principales propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la Ampicilina y la Amoxicilina, en base a recopilaciones de varios autores y las indicaciones y posología de ambos antibióticos en su etapa inicial. ENUNCIE LOS PRINCIPALES MECANISMOS DE RESISTENCIA A PENICILINAS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------COMO SE HAN SUPERADO TALES INCONVENIENTES ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 SEGUNDO PERIODO: H. INFLUENZAE RESISTENTES, PRODUCTORES DE B LACTAMASAS, IBL, AMOXICILINAS IBL Desde el comienzo de la antibioticoterapia, las bacterias se han opuesto a su destrucción adquiriendo la capacidad de oponer mecanismos de resistencia destinados a inhibir o destruir al antibiótico. En forma global, si bien existe actualmente algún grado de resistencia bacteriana (R) en cepas de especies antes totalmente sensibles (S), responsables de las infecciones domiciliarias más frecuentes, en la mayoría de los casos el porcentaje de cepas resistentes no alcanza para negar la utilidad terapéutica del antibiótico (salvo cuando llega a valores muy altos, en que se justifica retirar a dicho antibiótico de los esquemas correspondientes de tratamiento). El primer caso de R fue comunicado por Abrahan y Chain en 1940 para una cepa de E. coli, que producía una enzima (penicilinasa) que inhibía a la Penicilina. Un hito importante en el conocimiento de la R bacteriana (especialmente de especies gramnegativas) fueron los hallazgos de Watanabe y col, quienes describieron una R no de origen cromosómica sino extracromosómica: la capacidad de desarrollar R se encontraba en partículas genéticas extracromosómicas, llamadas factores de R o plásmidos, constituidas por pequeñas fracciones del ADN bacteriano. Los plásmidos podían engendrar R para uno o múltiples antibióticos, se reproducían rápidamente en la bacteria y se transmitían de bacteria a bacteria de la misma o distintas especies, por diversos mecanismos. Una bacteria con factor R y por lo tanto R a determinados antibióticos, puede transmitir la capacidad de R a esos antibióticos a otra bacteria antes S a los mismos, transformándolas en R. Dicha transmisión se efectúa por el pasaje de los plásmidos de la bacteria R a la bacteria S, a través de pilis o puentes entre las mismas, por un mecanismo de conjugación sexuada. Menos frecuentemente, el intercambio de factores R puede realizarse por otros mecanismos. De dicho mecanismo de R no están exentos ni los más nuevos antibióticos. La R adquirida transferible por plásmidos, se produce con inusitada velocidad dando verdaderas epidemias de R en el medio 7 hospitalario, constituyendo antibioticoterapia. una verdadera crisis de la EXPLIQUE COMO ADQUIEREN RESISTENCIA EXTRACOMOSÓMICA ALGUNAS BACTERIAS SENSIBLES A ALGÚN ANTIBIÓTICO ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE ENTIENDE POR PILIS ------------------------------------------------------------------------------------------- RESISTENCIA ADQUIRIDA POR H. INFLUENZAE A AMINOPENICILINAS La R transmisible por plásmidos es estimulada por los antibióticos. Los betalactámicos, con grandes diferencias entre ellos, pueden ser leves a moderados inductores de la producción bacteriana de Blactamasas. El tratamiento irracional antibacteriano, ha beneficiado o desencadenado dicho fenómeno. De tal forma, cepas de H. influenzae antes S a la Amoxicilina, adquirieron R a la misma. La R adquirida por H. influenzae a las aminopenicilinas, fue desarrollándose en magnitudes crecientes pero disímiles en distintos países y dentro de ellos en distintos centros asistenciales, habiendo sido objeto de innumerables comunicaciones. Ya en 1988 Doern y col. en USA efectuaron, a través de un estudio colaborativo, 8 la valoración de la magnitud nacional del problema, siendo seguidos con idéntico propósito por otros investigadores hasta 1999 inclusive. En 1992 se reconocieron globalmente porcentajes de R a la Ampicilina de H. influenzae (1 -64% según época y lugar) y de E. coli (más del 50% en poblaciones de riesgo). En España entre 1973 y 1992 el porcentaje de cepas de H. influenzae recuperadas de neumonías fue del 62,5%, por lo que se recomienda como tratamiento de elección la asociación de amoxicilina con un inhibidor de B-lactamasas. Entre 1994 y 1995 un estudio nacional multicéntrico realizado en USA, detectó cepas resistentes a la acción de una aminopenicilina con un agente IBL (clavulanato). En estos últimos años, el porcentaje de cepas de H. influenzae como agente etiológico de infecciones localizadas (OMA) o invasivas (neumonías, meningitis) se redujo en todo el mundo, a partir de la puesta en vigencia de la vacuna anti Hi-b. A pesar de los excelentes resultados que produjo esa vacunación, por problemas de no cumplimiento de la misma o de iniciación tardía, aún sigue siendo un dilema la existencia de infección por H. influenzae productores de B-lactamasas. Tal es así que en 1999, en Japón se comunicó que de 74 cepas de H. influenzae de infecciones pediátricas, fueron resistentes a las aminopenicilinas el 59,3%, con la novedad de que el 44,4% de las cepas R eran no productoras de B-lactamasas y con R moderada (CIM > 1 mcg/ml) y sólo el 14.9% eran BL+, con alta resistencia (CIM > 4 mcg/ml). Es decir, luego de la iniciación de la vacunación, aumentó la R moderada del H. influenzae. En forma global, la resistencia del Hi a las aminopenicilinas, que en algunos lugares supera el 90% de las cepas, dio lugar primero a que se desarrollaran, como medidas de protección, las asociaciones de estos antibióticos con inhibidores de B-lactamasas y posteriormente, las vacunas contra las cepas resistentes Hi-b. 9 ¿QUE CONSECUENCIAS TRAJO LA VACUNACIÓN CONTRA Hi ? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿FUE ESTA POR PRODUCCIÓN DE B-LACTAMASAS? ---------------------------------------------------------------------------------------- LAS BETALACTAMASAS COMO MECANISMO DE RESISTENCIA A LAS AMINOPENICILINAS Las B-lactamasas se han clasificado según distintos criterios, como su estructura química (BL: TEM, OXA, SHV1, PSF, CTX y otras), los antibióticos a los que atacan (penicilinasas, cefalorporinasas, cefuroximasas, cefotaximasas, carbenicilinasas, etc), especies bacterianas que las elaboran, información genética para su producción (cromosómicas, extracromosómicas o plasmídicas), formación permanente (constitutivas) o inducidas (transitorias) por antibióticos, estabilidad o destrucción por antibióticos, etc. En 1973 Richmond y Sykes las dividían en 5 grupos (I a V), ubicando las elaboradas por H. influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella y Neisseria en el grupo III, siendo las principales penicilinasas de amplio espectro las TEM1, y TEM2 y SVH1. En el grupo V se incluían enzimas elaboradas por E. coli y otras bacterias. En 1985, Neu continúa el estudio de estas enzimas y de mecanismos posibles para inhibirlas y Phillips, en 1986 las formas de inducir o deprimir su formación. 10 En 1992, Neu clasifica a las B-lactamasas con un criterio más amplio, agrupándolas según la bacteria que las produce (Cuadro III). En ese mismo año continúan las comunicaciones sobre el tema y en Canadá se describen cepas de Hi R a betalactámicos pero no productoras de enzimas. En 1992, Sanders señala que los genes de algunas B-lactamasas de amplio espectro, antes restringidas a lugares del cromosoma, se han transmitido entre bacterias a través de plásmidos. Según el mismo autor aparecieron nuevas B-lactamasas, muchas de ellas derivadas de las ya conocidas (TEM) señalando las TEM-E1, TEM-E4, TEM-3 (CTX1), TEM4, TEMS (CAZ1), TEM6, TEM7, TEM9, TEM10, TEM11 (CAZ10), TEM12, TEM20, TEM21, CTX-2, CAZ6, CAZ hi, CAZ7. 11 En 1995, Busch y col, plantean una nueva clasificación funcional de estas enzimas, en correlación con su estructura molecular y las reúnen en los grupos 1, 2a, 2b, 2be, 2br, 2c, 2e, 2f, 2d, 3 y 4. En 1998 Livermore analiza las B-lactamasas conocidas y compara sus clasificaciones. También señala que tanto las aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) como las carboxipenicilinas, son también inhibidas por las enzimas cromosómicas SVH1 o K1 elaboradas por Klebsiella, por las enzimas clase A deL Proteus vulgaris y por las AmpC de Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Serratia y Pseudomonas aeruginosa. Señala también la ventaja para enfrentar a las B-lactamasas de asociar antibióticos betalactámicos con alguno de los 3 inhibidores mejor estudiados (Acido Clavulánico o Clavulanato, Sulbactam y Tazobactam con Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina, Piperacilina o Cefoperazona), sin descartar otras posibles asociaciones. Al margen de todo esto concluye que la mejor prevención del mantenimiento de la actividad de los inhibidores de B-lactamasas (IBL) es el control de un uso prudente y racional de sus asociaciones con antibióticos. Ese mismo autor había señalado al Acido Clavulánico como un fuerte inductor de B-lactamasas. Ya en 1982 se conocían muy bien los agentes inhibidores de Blactamasas (IBL) y en 1983 Bush y Sykes realizan una proyección en perspectiva de los mismos. 12 LOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS (IBL) COMO AGENTES PROTECTORES DE LA EFICACIA DE LA AMOXICILINA En cuanto se detectó el problema terapéutico planteado por cepas de especies bacterianas que destruían a los antibióticos betalactámicos, por medio de sus B-lactamasas, se comenzó a buscar agentes capaces de inhibir la acción de esas enzimas. Surgieron así las investigaciones que llevaron a obtener derivados penicilínicos, prácticamente sin actividad antibacteriana, pero que su anillo betalactámico, detectado por las B-lactamasas, inducía a éstas a acoplarse al derivado penicilínico, formando una unión inseparable. La B-lactamasa destruía al derivado penicilínico, autodestruyéndose con él en una proporción equimolecular. Por tal mecanismo de acción, a dichos derivados penicilínicos se los denominan "inhibidores suicidas de B-lactamasas" o Agentes IBL. Su actividad protegía así a los antibióticos betalactámicos, destinados al tratamiento de infecciones por bacterias B-lactamasas positivas (BL +), entre ellos a la Amoxicilina. El primer agente IBL que comenzó a ensayarse clínicamente a fines de la década del 70 fue el Acido Clavulánico y casi simultáneamente se obtenía y probaba el Sulbactam. Este último aparecía como dotado de mayor estabilidad en solución acuosa, lo que lo hacía más apto para usar por vía parenteral (pero también oral) y con menor actividad inductora de la formación de Blactamasas. Ultimamente se incorporó al grupo de los agentes IBL en uso, el Tazobactam. DIGA VENTAJAS DE SULBACTAM SOBRE AC. CLAVULANICO ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 13 En la actualidad el Pivoxil-Sulbactam es la sal de Sulbactam más adecuada y empleada en las asociaciones con Amoxicilina, por su mejor absorción intestinal, cuando la vía de administración es la oral. Se utilizan actualmente las siguientes asociaciones de antibióticos betalactámicos con agentes IBL: *Sulbactam + Ampicilina (parenteral y oral) *Sulbactam + Amoxicilina (parenteral y oral) *Sulbactam + Piperacilina (parenteral) * Ac. Clavulánico + Amoxicilina (oral, la mayoría y parenteral un solo preparado) * Ac. Clavulánico + Ticarcilina (parenteral) La proporción entre el antibiótico y el agente IBL difiere según cual sea este último y la vía de administración. Como ejemplos, en las asociaciones Amoxicilina + Acido Clavulánico la proporción es 4:1 por vía oral, con una preparación reciente con altas dosis de Amoxicilina por vía oral, con proporción 7:1 administraba c/12 hs. En los preparados con la asociación Amoxicilina + Sulbactam (como Pivoxil-Sulbactam), la proporción actual es: 7:1 para los comprimidos, 4:1 para la suspensión administrabas c/12 hs. y 2:1 para la vía parenteral. 14 FARMACOCINETICA COMPARATIVA DE LAS AMINOPENICILINAS Y SUS ASOCIACIONES CON CLAVULANICO Y SULBACTAM De las asociaciones de Amoxicilina con agentes IBL disponibles en nuestro medio, ambas han demostrado su excelente biodisponibilidad, producto de sus farmacocinéticas, como ha quedado comprobado en estudios de cada una de ellas por separado. En 1993, I. M. Casellas y cols." compararon las curvas de absorción-eliminación de Ampicilina Sulbactam, Amoxicilina Clavulanato y Amoxicilina Sulbactam después de la ingestión de dosis únicas correlativas de las tres asociaciones (Fig. l). Las curvas y los picos de concentración máxima plasmática de Amoxicilina + Acido Clavulánico o + Sulbactam, se mostraron prácticamente superpuestas. Se obtuvo con ambas asociaciones un pico máximo cercano a los 6 mcg/ml a los 90 minutos de su ingestión y con gradiente de absorción y de eliminación correlativos hasta 8 horas luego de su administración oral. Con farmacodinamia equivalente y farmacocinética superponible, tanto Amoxicilina-Clavulanato como Amoxicilina-Sulbactam 15 poseerían también una utilidad terapéutica prácticamente muy semejante o similar. FARMACODINAMIA COMPARATIVA DE LAS ASOCIACIONES DE AMOXICILINA CON AGENTES IBL 16 Las dos asociaciones disponibles en nuestro medio (AmoxicilinaClavulanato y Amoxicilina-Sulbactam), actúan, por la Amoxicilina que transportan, como bactericidas por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana. Ambas con niveles séricos que permiten una excelente difusión a líquidos orgánicos y tejidos, permitiendo alcanzar niveles terapéuticos útiles en el mismo foco de infección, como ocurre en las patologías pediátricas más frecuentes, que pueden recibir tratamiento ambulatorio por vía oral. Las diferencias se observan casi paralelamente y se deben a la distinta sensibilidad o resistencia que presentan las cepas patógenas recuperadas de procesos infecciosos ante la Amoxicilina, lo que varía según el lugar y el tiempo. Si bien existe una nutrida bibliografía sobre la farmacodinamia de las dos asociaciones mencionadas disponibles en nuestro medio, estudiadas por separado, nos parecen muy ilustrativos los estudios comparativos entre ambas, realizados por Dr. Casellas y cols., en 1993. Dichos autores compararon 290 cepas de 9 especies bacterianas procedentes de infecciones, en aspectos tales (entre otros) como la CIM y la sensibilidad o resistencia a: Amoxicilina-Clavulanato, Amoxicilina-Sulbactam, Ampicilina-Sulbactam, AmoxicilinaAmpicilina. De los datos suministrados por el Dr. Casellas, se han sintetizado los más significativos en el Cuadro IV. De la lectura de dicho cuadro surgen las siguientes consideraciones: * El H. influenzae requiere dosis elevadas de AmoxicilinaClavulanato o Amoxicilina-Sulbactam dado que, con más de 20% de cepas absolutamente resistentes (R) hay un casi igual porcentaje de cepas moderadamente sensibles (MS) o moderadamente resistentes (MR) a esas asociaciones, que responderían a dosis altas del antibiótico. 17 * La Moraxella catarrhalis, que cuando se asocia en patología respiratoria a neumococos y a H. influenzae, los protege de los antibióticos B-lactámicos con su producción profusa de Blactamasas, resulta destruida en un 100 % por las aminopenicilinas asociadas a IBL. En la infección urinaria baja, donde predomina la E. col¡ y en la infección urinaria alta, con alta frecuencia de infecciones por Proteus mirabilis, es superior la actividad de las asociaciones con IBL sobre el Proteus que sobre la E. coli, quedando supeditado el tratamiento a lo que oriente el urocultivo y antibiograma. * Recientemente se ha observados que la asociación de Amoxicilina Sulbactam en dosis habituales brinda niveles muy altos en suero y orina, con concentraciones urinarias que superarían la CIM de las cepas comunes de E. coli. Esta asociación también mostró mayor porcentaje de cepas sensibles de Bacteroides fragilis y de Acinetobacter, lo que se debería a una potenciación que, sobre ambos gérmenes, ejerce el Sulbactam, como también se observa con la Ampicilina-Sulbactam. En general el estudio comparativo del Dr. Casellas y Col. muestra resultados "in vitro" muy semejantes para la Amoxicilina con distintos IBL lo que haría esperar igual grado de eficacia cuando se las emplea "in vivo”. ¿EN QUE PROPORCIONES SE PUEDE ASOCIAR AMOXICILINASULBACTAM? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EXPLIQUE QUE OCURRE CON LA FARMACOCINETICA COMPARADA DE AMOXICILINA-SULBACTAM Y AMOXICILINAAC. CLAVULANICO ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 18 La utilidad de ambas asociaciones se ha comprobado en el tratamiento de infecciones respiratorias altas (otitis media aguda, sinusitis) y bajas (exacerbaciones agudas bacterianas de bronquitis crónicas, neumonías no complicadas en pacientes sin factores de riesgo), infecciones urinarias, de piel y partes blandas. Con respecto a las infecciones por H. infuenzae tipo b invasivas, éstas disminuyeron su frecuencia progresivamente desde principios de la década del 90, cuando se incorporó la vacuna contra Hi-b. Al respecto cabe señalar que en 1997, en USA, se disponía de 4 vacunas conjugadas anti Hi-b. El porcentaje de niños no vacunados, o con vacunación tardía o incompleta, mantiene aún vigente en nuestro medio un grado importante de riesgo de infecciones por cepas de H. influenzae antibioticorresistentes productores de B-lactamasas, lo que requiere, en esos casos, seguir contando con Amoxicilinas IBL. 19 TERCER PERIODO EN EL MANEJO DE LA AMOXICILINA POSOLOGIA EN INFECCIONES POR S. PNEUMONIAE PENICILINORESISTENTES. IMPACTO SOBRE EL TRATAMIENTO ACTUAL DE LA OTITIS MEDIA AGUDA. A medida que se resolvía en gran parte el problema de las infecciones por H. influenzae BL+, mediante las Amoxicilinas-IBL y la vacunación específica, aumentaban las dificultades para tratar infecciones neumocócicas con Amoxicilina, por la difusión mundial e incremento de cepas de neumococos penicilinorresistentes. ¿QUE DEDUCCIONES OBTIENE DEL CUADRO IV? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE OCURRE CON LA MORAXELLA C. Y ACINETOBACTER? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Epidemiología de la resistencia del Streptococcus pneumoniae a la Penicilina Hasta las últimas décadas, la gran mayoría de las cepas de neumococos tenían una CIM < 0,006 mcg/ml, lo que permitía erradicar al germen de focos infecciosos con dosis de 100.00020 250.000 UI/kg/día de Penicilina G Sódica IV o IM las que daban concentraciones superiores a la CIM en focos de infección (neumonías). Del mismo modo, 250.000 UI/Kg/día de Penicilina G por vía IV resultaban adecuadas en el tratamiento de meningitis así como 25-50 mg/kg/día de Penicilina V resolvían eficazmente otitis media o neumonías no complicadas. En años recientes, la CIM de numerosas cepas de neumococos fue aumentando progresivamente con diferencias de intensidad y tiempo, según los países, regiones o comunidades asistenciales. A partir de allí, se reconocieron tres posibles grados de sensibilidad del neumococo a la Penicilina: a) Cepas S (CIM < 0,06 mcg/ml), que responden a las dosis habituales de Penicilina. b) Cepas MS (o MR) con CIM de 0, 1 -1 mcg/ml, que sólo responden a dosis muy altas de Penicilina. c) Cepas R, con resistencia absoluta (CIM > 2 mcg/ml) no tratables con Penicilina, aún con las más altas dosis posibles. Los neumococos penicilinorresistentes (NPR) se han aislado tanto de infecciones invasivas (sepsis, meningitis, neumonías) como de localizadas (otitis media, sinusitis). Los estudios iniciales de los NPR se efectuaron principalmente en cepas recuperadas de infecciones invasivas. Las primeras cepas de neumococos con sensibilidad disminuida a la Penicilina se detectaron en 1965 en Boston, en 1967 en Australia y en 1977 en Sudáfrica. Estas últimas con muy alta R, por lo que se las individualizó como "Cepas Sudafricanas”. El hallazgo de dichas cepas y su difusión mundial, determinó que la OMS y la OPS crearan grupos colaborativos internacionales de investigación para estudiar la magnitud del problema en distintos países y buscar soluciones al mismo, subdividiéndolos en grupos tales como los dirigidos a la evaluación de meningitis y neumonías y los que evacuaban las otitis medias agudas por NPR. 21 Entre las múltiples investigaciones sobre el tema solo mencionaremos algunas. Orenstein encontró en un hospital comunitario de Washington, entre 1993 y 1995, 53 internaciones por neumococias invasivas, presentando cepas de neumococos MS (o MR) a la Penicilina el 21% y con R absoluta el 4%. En 1998, el grupo de estudio de la OPS comunicó el aislamiento entre 1993 y 1996 (casi paralelamente a lo comunicado por Orenstein en USA), de cepas de neumococos MS y R a la Penicilina en 6 países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Uruguay, Chile, Colombia y México) procedentes de sepsis, meningitis, peritonitis y artritis. Aparentemente la gran difusión mundial de NPR se habría originado en España, pasando desde allí a otros países. De los trabajos y simposios del Congreso Internacional de Infectología Pediátrica de Praga en 1994, puede resumirse la distribución del NPR en distintos países según los siguientes parámetros: 1) Con > de 30% de cepas PR de neumococos: España, Hungría, Bulgaria, Rumania, Sudáfrica. 2) Con aproximadamente 15% de cepas PR de neumococos: USA, Canadá, Alemania, Francia, Gran Bretaña, Portugal, Suecia y Noruega. 3) Con aproximadamente el 6% de cepas PR de neumococos: Argentina, Brasil, Uruguay. En dichos países los porcentajes suelen ser mayores en sus grandes centros urbanos (24% en Brasil, 16% de N MSP en el norte del Gran Buenos Aires). 22 FACTORES DE RIESGOS PREDISPONENTES PARA INFECCIONES POR NPR El más mencionado es el uso previo y reciente de antibióticos. También los extremos etarios (lactantes y niños/ancianos), las inmunodeficiencias (comúnmente secundarias), enfermedades subyacentes, hospitalizaciones, infección nosocomial". - Mecanismos de resistencia y difusión de los NPR Un gen de resistencia del Streptococcus viridans (mitis) se incorpora a neumococos, dándoles la capacidad para alterar sus proteínas fijadoras de Penicilina (PBP), impidiendo así la llegada del antibiótico a esos sitios "diana" de la bacteria. Estarían comprometidas especialmente las PBP-2x y las PBP-2b. De los más de 30 serotipos de neumococos, las cepas invasivas difieren según los países, siendo las más comunes la 23-F y la 14. Dos son los clones por los que se produjo la discriminación de los NPR entre distintos países, siendo transportados de país a país, por viajeros portadores. ¿CUANTOS GRADOS DE SENSIBILIDAD DEL NEUMOCOCO SE CONOCEN? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿COMO ADQUIRIÓ RESISTENCIA EL NEUMOCOCO EN EL MUNDO? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE PAISES ACUSAN MÁS ALTAS TASA DE RESISTENCIA DEL NEUMOCOCO? -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------PENICILINA Y AMOXICILINA A ALTAS DOSIS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS (ALTAS Y BAJAS ) 23 Si bien para los Neumococos R a la Penicilina (CIM > 2 mcg/ml) ningún betalactámico alcanza niveles séricos terapéuticamente suficientes, en las cepas más comunes con resistencia o sensibilidad moderada (MS o MR), con CIM de 0,10-1 mcg/ml, es posible alcanzar niveles aptos en el foco de infección, elevando considerablemente las dosis del antibiótico. - En neumonías: las dosis de 100.000-200.000 UI/kg/día, IV, de Penicilina se aconsejan para los tratamientos empíricos iniciales con relativamente bajos índices de NRP, en países como Argentina y Uruguay, pasando de la vía IV a la oral, sólo cuando las condiciones lo permitan. Por otro lado, en España, con altos porcentajes de NPR, se han tratado con éxito las neumonías no complicadas, sin factores de riesgo con altas dosis de Amoxicilina de 100-150 mg/kg/día c/8 hs, manteniendo así la vigencia de este antibiótico en el tratamiento empírico inicial de esta patología. El poder inhibidor de la Amoxicilina en pulmón y oído medio es hasta 4 veces superior al de la Penicilina y Ampicilina". - En otitis media aguda (OMA) y sinusitis: ha quedado demostrado que la Penicilina G, la Ampicilina y la Amoxicilina, son los betalactámicos más activos en las infecciones por NPR. De los tres, la Amoxicilina sería la más activa, aconsejándose la utilización de Amoxicilina en altas dosis (100 mg/kg/día c/8 hs.) en la otitis media aguda ante la posible presencia del N medianamente sensibles. Para alcanzar altas dosis de Amoxicilina en el tratamiento de la OMA con posible presencia de NPR, y de acuerdo con las concentraciones de Amoxicilina de los preparados entonces disponibles, Green en 1996 propuso asociar en el tratamiento preparados de Amoxicilina (en concentraciones corrientes) con agentes IBL. Muchos otros autores preconizaron las altas dosis de Amoxicilina en el tratamiendo actual de OMA. Gehanno y col, en 1998, sobre 186 niños con OMA tratados sin resultado positivo con distintos antibióticos observó, como posible 24 causa de esos fracasos, la presencia en el cultivo del pus del oído medio de un 39,4% de NRP, pero también un 35,9% de Hi-BL+. Dichos hallazgos apoyan los criterios de Hoberman en 1996 de mantener en la OMA el tratamiento con Amoxicilina-IBL y de Doweil y col. en 1999 de tratar los casos comunes de OMA con Amoxicilina, aumentando la dosis de 40-45 mg/kg/día, oral c/8 hs. a 80-85 mg/kg/día, oral c/8 hs. En los niños con alto riesgo de infección por NRP (menores de 2 años, concurrentes a guarderías, tratados con antibióticos en los 3 meses previos) dichos autores aconsejan las Amoxicilinas-IBL, oral, con dosis altas de Amoxicilina (80-90mg/kg/día) y el agente IBL en la proporción necesaria y conveniente. Dowel y col. y el Grupo de Trabajo para el tratamiento de la OMA debida a NPR, afirmaron en 1999 que la Amoxicilina continúa siendo el antibiótico de primera elección para el tratamiento de la OMA. ¿QUE ESQUEMAS SE RECOMIENDAN PARA SUPERAR AL NPR? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Entre 1994 y 1996, simposios y consensos ordenaron los conocimientos adquiridos hasta esa época para tratar la OMA por NPR. Entre 1997 y 1998 se comunicaron nuevos aspectos aplicables al tratamiento de la OMA (incluidas las debida a NPR), tales como los siguientes: a) Estudios farmacocinéticos que ratificaron la excelente penetración de la Amoxicilina en OMA en niños (Canafax y col,, 1997) b) Cualquiera sea el antibiótico suministrado, si a los 3-4 días de tratamiento no se ha esterilizado el pus del oído medio, la 25 curación final es incierta, como se comprobó en 123 niños (Dagan y col., 1992) c) El tratamiento clásico de 10 días de duración puede ser acortado en OMA en niños mayores de 2 años a sólo 5 días (con Amoxicilina, Amoxicilina IBL, Cefaclor, Cefuroxima acetil) como lo comprobaron Kozyrskij y col, en 1998, criterio éste aún sin consenso, especialmente en niños. d) En los fracasos terapéuticos de los antibióticos en la OMA, encontrados por Lebowitz y col. en 1998 (38% con Amoxicilina, 25% con Amoxicilina IBL) el agente etiológico encontrado fue el NPR en el 72% de dichos casos. En dichos niños se obtuvo finalmente la curación con 3 días de tratamiento con Ceftriaxona IM c/24 hs. d) Los trabajos 9 investigaciones ya mencionados, fundamentaron las recomendaciones del 'Therapeutic Working Group Otitis Media", del "Drug Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group", enunciados como normas actuales (1999) para el tratamiento de la OMA, en una era de resistencia del Neumococo", que se transcriben en el Cuadro V. 26 IMPORTANCIA DEL NPR EN EL FRACASO DE LA TERAPIA DE LA OMA ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿COMO EVITARÍA PASAR AL ESQUEMA DE TERCERA LINEA? ------------------------------------------------------------------------------------------ ----------------------------------------------------------------------------------------- INVESTIGACIONES DE CRAIG Y COL. Las investigaciones de Craig y col; sobre farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en la OMA y su repercusión sobre el esquema actual de tratamiento. Craig y Andes en 1996 y luego Drusano y Craig en 1997, a través de investigaciones propias y recopilando experiencias obtenidas en animales y en humanos, comparando la farmacocinética y farmacodinamia y su interrelación, de diversos antibióticos en plasma y oído medio, llegaron entre otras a las siguientes conclusiones: * La capacidad de destrucción de las bacterias en el foco infeccioso, para algunos antibióticos depende del máximo nivel de concentración plasmática (pick) que puedan alcanzar. En el caso de los antibiólicos betalactámicos, una vez que la concentración plasmática alcanza a superar levemente la CIM de la bacteria, todo el antibiótico que se suministre para elevar el 27 pick plasmático, no mejora la letalidad bacteriana producida en el foco de infección. Con los antibióticos betalactámicos, la mortalidad bacteriana alcanzada en el foco de infección (ej.: otitis media aguda en niños) a diferencia de otros antibióticos, no depende de la altura del pick plasmático sino de la duración (tiempo) en que se mantienen concentraciones plasmáticas efectivas. Estudios "in vivo" demostraron que si las concentraciones plasmáticas del antibiótico se mantienen cercanas (levemente superiores o iguales) a la CIM-CBM de la bacteria, por no menos del 40% del tiempo (t) que dura el intervalo entre dosis, la erradicación bacteriana en el foco de infección queda asegurada. Ese tiempo (t) podría llamarse entonces "umbral de erradicación". Craig comprobó la correlación entre duración de las concentraciones plasmáticas superiores al 40% del intervalo entre dosis y letalidad de neumococos penicilinorresistentes, en el oído medio, utilizando Amoxicilina. Con cepas de NPR, las más altas CIM de esas cepas son alcanzadas en plasma con sólo aumentar la dosis de Amoxicilina empleada. Transportando los hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos de Craig y col. a una relación práctica con el número de tomas diarias, el intervalo entre dosis del antibiótico y el "umbral de erradicación" para la Amoxicilina, se comprueban las correlaciones observables en el Cuadro VI 28 Si se proyectan las CIM habituales en nuestro medio, para bacterias responsables de infecciones domiciliarias del aparato respiratorio superior (OMA y otras) tales como Neumococos, H. influenzae y Estreptococos, sobre la curva de concentración plasmática de Amoxicilina se hace evidente que el "umbral de erradicación" está asegurado aún con una toma cada 12 hs. (Fig. II), con dosis usuales de Amoxicilina (40-50 mg/kg/día en pediatría o 500 mg/dosis V.O. en adultos), sobre todo, si se considera que en nuestro medio aún predominan las cepas de Neumococos sensibles a la Amoxicilina. Cuando intervienen cepas con sensibilidad disminuida a las Penicilinas (considerando que -hasta ahora- éstas suelen pertenecer al grupo "intermedio"), se requiere alcanzar concentraciones que superen CIM de 0.1 a 1 mcg/ml, lo cual puede lograrse con las dosis de Amoxicilina consideradas "altas", del orden de 80 a 100 mg/kg/día. Con estos nuevos conceptos, es conveniente que las suspensiones de Amoxicilina de uso pediátrico deban tener una elevada concentración del antibiótico, sobre todo si son fraccionadas cada 12 hs., y con dosis altas de 100 mg/kg/día. 29 ¿QUE PORCENTAJE DEL INTERVALO DOSIS DEBERÍA ESTAR EL ATB SOBRE LA CIM PARA ERRADICAR EL NEUMOCOCO? ------------------------------------------------------------------------------------------¿CON QUE DOSIS DE AMOXICILINA SE CONSIGUE ESTO EN LAS DISTINTAS CEPAS? ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 30 INDICACIONES ACTUALES DE LA AMOXICILINA EN PEDIATRIA Es indudable que la Amoxicilina, sola o asociada a IBL (Clavulanato o Sulbactam) ha mantenido y aun ampliado sus indicaciones terapéuticas, a través de la adaptación de su manejo aun ante el aumento creciente de resistencia observable en las especies bacterianas de infecciones comunes de origen domiciliario y tratamiento ambulatorio. Queda excluido de la lista de dichas bacterias el Streptococcus betahemolítico-A, que en más de tres décadas no ha mostrado aumento de resistencia a las penicilinas. La Academia Americana de Pediatría (AAP) en su edición de 1997 del Red Book puntualiza los criterios de consenso sobre el tema, del nutrido grupo de investigadores que integran su Comisión de Enfermedades Infecciosas. Otros renombrados investigadores han hecho también sus aportes particulares. Dadas las similares características farmacocinéticas y farmacodinámicas que, en sus aspectos generales, presentan como superponibles ambas asociaciones de Amoxicilina (con Ac. Clavulánico o con Sulbactam) (ver Fig. I y Cuadro IV) nos referiremos a cualquiera de las dos asociaciones como Amoxicilinas-IBL. Indicaciones en Infecciones por H. Influenzae En otitis media aguda: Amoxicilina oral, 5 a 10 días. Se prefiere tratar sólo 5-7 días en casos no complicados. Entre las alternativas para OMA por H. influenzae BL+ o NPR, considerar Amoxicilina/IBL. En sinusitis: igual a OMA En infecciones por Moraxella catarrhalis (en OMA, sinusitis, bronquitis) Amoxicilina IBL, entre otras alternativas 31 En infecciones por neumococos Predominan sobre Hi desde la vacunación anti Hi-b. En OMA con sospecha de NPR: Amoxicilina a altas dosis (60-80 mg/kg/día o más) Amoxicilina-IBL entre otras alternativas. Amoxicilina es el antibiótico más activo sobre OMA por Neumococos PS o PMS. En OMA con identificación de germen, en niños: Amoxicilina IBL con excelente resultado en nuestro país (con muy baja incidencia de cepas de neumococos MS o R a la Penicilina), obtenidos por Lanoel, Fernández Mc-Laughlin y Stamboulian en 1989, por Lanoel y Col. En 1996, Herrera, Miró y Mansilla y Col. Este último con dosis c/12 hs., comunicado en 1997 y 1999 (IX Congreso Panamericano de lnfectología Guatemala). EEn infecciones por E. Coli La Amoxicilina y otros antibióticos en diarrea aguda por E. coli enterohemorrágica es de resultados inciertos, y no parece prevenir el síndrome urémico-hemolítico. Sí está indicada, entre otros antibióticos, en las bacteriemias por E. coli. En la infección urinaria por E. coli, la indicación de Amoxicilina sola o con IBL, depende del antibiograma (aumentó el porcentaje de cepas R). Las Amoxicilinas-IBL son preferibles a otros antibióticos cuando la E. coli es S y BL+. La ventaja de la Amoxicilina IBL en infecciones urinarias en niños fue corroborada, empleando Amoxicifina-Sulbactam, por Exeni, Casellas y col. en infecciones bajas o altas, a predomio por E. col¡, obteniendo cultivos negativos en el 91,3% de las primeras y 84,6% de las segundas. En infecciones respiratorias bajas La Amoxicilina-IBL se encuentra indicada en exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (por neumococos, H. influenzae, M. catarrhalis) administrada cada 8 ó 12 horas. En las neumonías infantiles el antibiótico empírico inicial a utilizar en niños es la Penicilina G, y cuando hay sospecha o confirmación de infección por H. influenzae, la Ampicilina (pudiendo completarse el tratamiento con Amoxicilina oral). En 32 nuestro Argentina, a principios de esta década, cuando aún no había suficiente cobertura infantil con vacuna anti-Hi-b, PereyraSilva y Lobo-Paz sobre un total (entre ambos) de 97 neumonías infantiles, obtuvieron con Amoxicilina-Sulbactam 100% de curación. Ruvinsky, comentando el trabajo de Decks y col considera que dado el bajo porcentaje de NPR en nuestro país, la Penicilina debe seguir siendo el antibiótico de elección en las neumonías no complicadas en pacientes sin riesgos. A su vez, en algunos Simposios y Congresos se considera adecuada para esa patología el tratamiento con Amoxicilina a muy altas dosis (100 - 150 mg/kg/día, c/8 hs.). En infecciones por Salmonellas En la fiebre tifoidea y en las bacteriemias e infecciones localizadas por S. no typhi siguen siendo apropiados, como tratamiento antibiótico el Cloranfenicol, Ampicilina, Amoxicilina y Cotrimoxazol. Debido al elevado porcentaje de Salmonellas polirresistentes a antibiáticos, en los países en desarrollo, la opción terapéutica se orienta por el antibiograma. Las gastroenteritis por S. no typhi son frecuentemente autolimitadas y los antibióticos no suelen acortar el período de portador post-diarrea. La antibioticoterapia se encuentra indicada cuando la diarrea por Salmonellas se produce en niños con riesgo de bacteriemia y focos extraintestinales, como ocurre frecuentemente con la S. typhímurium. Los antibiáticos a emplear se orientan por el antibiograma, figurando entre otros la Ampicilina. En infecciones por Shigellas En la disenteria bacilar el tratamiento de elección (con algunas alternativas) sigue siendo la Ampicilina. La Amoxicilina es algo menos activa. . Otros esquemas terapéuticos en que la AAP incluye a la Amoxicilina. Infecciones por Helicobacter pylori: Amoxicilina Metronidazol 33 + Infecciones por Pasteurella multocida (celulitis por mordedura o arañazo de gatos y perros): Formas comunes: Amoxicilina-IBL oral. Formas severas: Ampicilina-Sulbactam parenteral Enfermedad de Lyme (Borrelia Burgdorferi):En las formas localizadas en todas las edades: Amoxicilina oral. Formas diseminadas: Amoxicilina oral. Chancroide (H. ducreyi).- Amoxicilina-IBL (entre otras alternativas). Actinomicosis: entre otros esquemas: Ampicilina EV, 4 a 6 semanas continuando otras 2-6 semanas con Amoxicilina en altas dosis. Se han comunicado numerosos trabajos sobre el resultado terapéutico de la Amoxicilina-IBL (Sulbactam) en niños y adolescentes, y también en adultos, en infecciones tales como: otitis media aguda, otitis crónica, sinusitis, infecciones respiratorias bajas (incluidas neumonías no hospitalarias), infecciones urinarias, infecciones abdominales y ginecológicas, gonococias localizadas, infecciones de piel y tejidos blandos, profilaxis de la supuración postoperatoria. En 1998, Pensotti, Arduino y Stamboulian comunicaron el resultado de un meta-análisis realizado en el FUNCEI sobre la actividad "ín vitro" e "in vivo", eficacia y tolerancia de una Amoxicilina-IBL (Amoxicilina-Sulbactam o Ax-Sb), llegando a las siguientes conclusiones: Sensibilidad "in vitro" a Ax-Sb (en base a 13 investigaciones): S. aureus Oxacilina-S: 100% S. E. faecalis: 100% S. Bacteroides fragilis: 100% S. Infecciones polimicrobianas: 93% S. Proteus spp: 82% S. E. coli.76% S. Klebsiella spp: 57% S. S. aureus Oxa-R: 32% S. Eficacia terapéutica de Ax-Sb (en base a 30 investigaciones comunicadas entre 1989 y 1996): resultado altamente efectivo por vía parenteral u oral en más del 90% de los pacientes tratados. 34 CONCLUSIONES Queda demostrado, con los datos que hemos comentado, que: La Amoxicilina sola y las Amoxicilinas-IBL en dosis habituales (50 mg/kg/día), o en dosis altas (80-90 mg/kg/día) o muy altas (100150 mg/kg/día), se adaptan a los cambios probables de sensibilidad de los agentes patógenos a que están dirigidas, incluyendo H. influenzae, Moraxella y otros bacilos gramnegativos B-lactamasa positivos o S. pneumoniae con sensibilidad disminuida. Según el caso, será la dosis. La Amoxicilina y Amoxicilina IBL son significativamente eficaces cuando están indicadas por la vía de oportuna elección: oral o parenteral (IV-IM). El intervalo entre dosis (c/8 hs. y actualmente también c/12 hs.) se fijará según el caso a tratar bacteriológico), farmacocinética y dosis. (diagnóstico clínico y Las nuevas modalidades posológicas a manejar en casos especiales, incluyen la Amoxicilina a dosis elevadas y suministradas c/12 hs. Ello ha resultado óptimo, sobre todo por vía oral, en el tratamiento de la otitis media aguda de la infancia. En forma global, la Amoxicilina (sola o asociada a IBL), sigue siendo un antibiótico de primera línea en infecciones comunes en la infancia, de tratamiento ambulatorio por vía oral, siendo de fácil manejo, accesible, aceptado fácilmente (por el sabor de sus preparados) y muy bien tolerado con los infrecuentes y transitorios efectos adversos comunes a todos los antibióticos (deposiciones más frecuentes) y los comunes a las aminopenicilinas (manifestaciones de alergia tardía). 35 AMOXIPENIL AMOXIPENIL ANALISIS DE MERCADO MERCADO EN CHILE ANALISIS COMPETIDORES 36 MERCADO OBJETIVO CLASE TERAPEUTICA : J01C1 “Penicilinas de amplio espectro” PRINCIPIOS ACTIVOS : AMOXICILINA – AMPICILINA Y ASOCIACIONES CON IBL VENTA EN 12 MESES : Valores : US$ 8.109.530 Unidades : 4.399.727 PRINCIPALES PRODUCTOS DE LA CLASE PRODUCTOS AMOVAL CLAVINEX AMOBIOTIC AMBILAN AUGMENTIN LABORATORIO VENTA US$ SAVAL 1.755.861 SAVAL 1.321.588 CHILE 744.931 CHILE 1.047.795 GLAXOSMKB 680.767 VENTA UDS 383.967 138.253 176.767 110.239 61.380 De esta Clase Terapéutica, nuestro mercado AMOXIPENIL será el segmento AMOXICILINAS objetivo con ¿Cuánto representan las Amoxicilinas en el Total de la Clase? Representa el 50% de los Valores ( US$ 4.027.925 ) y un 84% de las Unidades (3.691.734) ¿Cómo se distribuye la venta de Amoxicilinas? Unidades : 84% genéricos y 16% marcas Valores : 35% genéricos (US$ 1.397.168) 63% marcas (US$ 2.630.757 ) 37 LA VENTA DE AMOXICILINAS DE MARCA ESTA DADA SOLO POR 3 PRODUCTOS AMOVAL : US$ 1.755.861 AMOBIOTIC : US$ 744.931 ABIOLEX : US$ 129.965 38 DISTRIBUCION DE LA VENTA DE AMOXICILINAS DE MARCA PRESENTACIONES COMPRIMIDO Presentación Precio Publ ($) Venta 12m uds. Venta US$ 12 m. AMOVAL 500 mg 750 mg 1000 mg 21 cpr 21 cpr 14 cpr 3.935 5.480 3.820 62.985 31.196 71.827 293.863 203.164 326.662 ABIOLEX 1000 mg 14 cpr 3.475 35.706 129.965 AMOBIOTIC 500 mg 750 mg 1000 mg 21 cpr 21 cpr 14 cpr 3.685 5.090 2.700 61.496 33.263 2.000 296.473 246.325 183.652 0 1.383.631 PRESENTACIONES PEDIATRICAS Presentación Precio Publ.($) Venta 12m uds. Venta US$ 12 m. 250 mg 500 mg AMOVAL DUO 400 mg 100 ml 100 ml 70 ml 2.800 4.840 2.290 92.833 96.637 28.480 308.910 548.244 65.952 250 mg 500 mg 120 ml 120 ml 2.720 4.645 43.879 38.127 299.956 125.432 184.353 1.232.891 UNIDADES VALOR. US($) 596.429 2.616.522 AMOVAL AMOBIOTIC datos a Junio 2001 TOTAL 39 ANALISIS DE LAS PRESCRIPCIONES CLASE AMOXICILINAS OTROS 60000 50000 40000 55.067 30000 39.771 20000 15.296 10000 0 12 Meses Con esta cantidad de prescripciones, esta Clase Terapéutica (J01C1) pasa a ser una de las importantes del mercado Farmacéutico Chileno ¿ Como se distribuyen las 39.771 recetas de Amoxicilina ? GENERICO MARCAS 16.916 22.855 40 LAS RECETAS DE MARCAS SE DISTRIBUYEN DE LA SIGUIENTE MANERA. AMOVAL : 9.663 (2º en el mercado total en recetas ) AMOBIOTIC : 5.422 ( 6º en el mercado total ) ABIOLEX : 1.831 (solo presentacion cpr por 1 gr) Como dato referencial con Remitex tenemos 3.400 recetas en 12 meses, y basándonos en el potencial de la Clase es que la cantidad de recetas que esperamos alcanzar con AMOXIPENIL y AMOXIPENIL DUO son muy altas por lo que esperamos que en el corto plazo sea unos de los mas recetados del mercado y de la compañía. 41 ¿POR QUÉ ES INTERESANTE LA INCORPORACION DE LA LINEA AMOXIPENIL? Todos los médicos prescriben Amoxicilina por lo que es una tremenda oportunidad para aumentar fuertemente nuestro recetario Las especialidades que más recetan AMOXICILINA son Pediatría(25%), Medicina (25%), Otorrino(3%),donde BAGO tiene una fuerte imagen. Todos los estudios Clínicos en patologías Respiratorias, recomiendan a la AMOXICILINA como el Antibiótico de primera elección. Amoval y Amobiotic, cuentan con varios años en el mercado. Oportunidad para ingresar con una nueva marca. Lab. Saval y Chile cuentan con otros antibióticos por lo que su fuerza promocional está dividida BAGÓ cuenta con las presentaciones exclusivas DUO en cpr y susp que no están en nuestro mercado En VENTAS y PRESCRIPCIONES es un mercado muy atractivo, donde deberíamos participar Si sumamos a esto que BAGO sintetiza AMOXICILINA DESDE YA ESTA CLARO QUE AMOXIPENIL SERÁ TODO UN ÉXITO….. 42 A AN NA AL LIIS SIIS SD DE EL LA AC CO OM MP PE ET TE EN NC CIIA A AMOVAL ( LAB. SAVAL ) Fecha de lanzamiento : 1984 Información 12 meses : Venta en $ : 1.755.861 Venta en Uds : 383.967 Nº de Prescripciones : 9.663 PRESENTACIONES PEDIATRICAS PRESENTACION AMOVAL PRECIO PUBLICO VENTA UDS VENTA US$ (12 M) 92.833 96.637 308.910 548.244 2.290 28.480 65.952 PRECIO PUBLICO VENTA UDS VENTA US$ (12 M) 62.985 31.196 71.827 293.863 203.164 326.662 250 MG x 100 ML 2.800 500 MG x 100 ML 4.840 AMOVAL DUO 400 MG x 70 ML PRESENTACIONES ADULTAS PRESENTACION AMOVAL 500 MG x 21 CPR 3.935 750 MG x 21 CPR 5.480 1000 MG x14 CPR 3.820 DEBILIDADES Presentaciones en suspensión de 100 ml que en algunos casos no aportan tratamientos completos Presentación DUO en suspensión de baja concentración (400 mg/5 ml) que no alcanza para cubrir tratamientos con concentraciones recomendadas actualmente a nivel Internacional. Fuerza promocional dividida por el manejo de otros Antibióticos 43 AMOBIOTIC ( LAB. CHILE ) Fecha de lanzamiento : 1995 Información 12 meses : Venta en $ : 744.931 Venta en Uds :176.767 Nº de Prescripciones : 5.422 PRESENTACIONES PEDIATRICAS PRESENTACION AMOBIOTIC PRECIO PUBLICO 250 MG x 120 ML 2.720 500 MG x 120 ML 4.645 VENTA UDS VENTA US$ (12 M) 43.879 38.127 125.432 184.353 PRESENTACIONES ADULTAS PRESENTACION AMOBIOTIC 500 MG x 21 CPR 750 MG x 21 CPR 1000 MG x14 CPR PRECIO PUBLICO VENTA UDS VENTA M) US$ 3.685 5.090 2.700 61.496 33.263 2.000 246.325 183.652 0 (12 DEBILIDADES Carece de presentaciones DUO en suspensión Fuerza promocional dividida por el manejo de otros Antibióticos 44 ABIOLEX ( ANDROMACO ) Fecha de lanzamiento : 1999 Información 12 meses : Venta en $ : 129.965 Venta en Uds : 35.706 Nº de Prescripciones : 1.831 PRESENTACION ABIOLEX PRECIO PUBLICO 1000 MG x 14 CPR 3.475 VENTA UDS VENTA M) 35.706 129.965 DEBILIDADES Solo presentación en Comprimidos por 1000 Carece de presentaciones Pediátricas No cuenta con presentaciones DUO 45 US$ (12 AMOXIPENIL AMOXIPENIL ESTRATEGIA PROMOCIONAL POSICIONAMIENTO FRASE PROMOCIONAL ARGUMENTOS DE VENTA 46 A AM MO OX XIIP PE EN NIIL L // A AM MO OX XIIP PE EN NIIL LD DU UO O Principio activo : AMOXICILINA Proveedor : BAGO ARGENTINA PRESENTACIONES VENTA AMOXIPENIL Comprimidos Suspensión 500 mg x 21 1000 mg x 14 250 mg /5 ml x 120 ml 500 mg /5 ml x 120 ml AMOXIPENIL DUO Suspensión 1000 mg / 5 ml x 50 ml 1000 mg / 5 ml x 90 ml *Comprimidos 875 mg x 14 cpr (en espera de registro) PRESENTACIONES MUESTRA MEDICA AMOXIPENIL Comprimidos 500 mg x 2 Suspensión 500 mg x 30 ml AMOXIPENIL DUO *Comprimidos 875 mg x 2 Suspensión 1000 mg x 20 ml 47 E ES ST TR RA AT TE EG GIIA AP PR RO OM MO OC CIIO ON NA AL L POSICIONAMIENTO : ANTIBIOTICO DE AMPLIO ESPECTRO FRASE PROMOCIONAL AMOXIPENIL : “LA CLASICA EFICACIA” AMOXIPENIL DUO : “PARA GANAR COMODIDAD….. SIN PERDER EFICACIA” ARGUMENTOS DE VENTA AMOXIPENIL es Amoxicilina, considerado el antibiótico de primera elección en los concensos internacionales en las Patologías Respiratorias. Garantía de reconocida eficacia y seguridad AMOXIPENIL es una nueva marca para su recetario, nemotécnica, fácil de recordar y prescribir Permite renovar su recetario ofreciendo la mayor gama de presentaciones AMOXIPENIL cuenta con todas las presentaciones que Ud requiere para su paciente en comprimidos y suspensión Con una sola marca puede cubrir todos los grupos etáreos, además permite adecuar su receta a los requerimientos de cada paciente AMOXIPENIL se presenta en Suspensión por 120 ml y comprimidos por 21, por lo tanto cada envase aporta un tratamiento completo. Con una sola compra el paciente tiene el tratamiento completo, evitando tratamientos inconclusos y surguimiento de resistencia bacteriana 48 AMOXIPENIL además presenta el mejor costo para su paciente Mayor economía para el paciente, asegura compra de su receta, permite el cumplimiento de la terapia A AM MO OX XIIP PE EN NIIL L –– D DU UO O ((ssu ussp peen nssiióón n)) “El consenso Internacional recomienda incrementar las dosis de Amoxicilina debido a la proliferación de cepas de Neumococo de sensibilidad disminuida a penicilinas” AMOXIPENIL–DUO es la única Amoxicilina en Chile, que cuenta con las concentraciones adecuadas que permiten ajustar las dosis a los requerimientos actuales : 75 – 100 mg/kg/día SUSPENSION : 1000 mg / 5 ml Recientes estudios Farmacocinéticos y Farmacodinámicos concluyen: “Las concentraciones de los antibióticos deben mantenerse por encima de la CIM (concentración inhibitoria mínima ) de los gérmenes durante un tiempo mínimo equivalente al 40-50% del intervalo entre dosis”. Umbral de erradicación (estudios de Craig) AMOXIPENIL DUO gracias a su alta concentración por ml, es la presentación ideal que permite la dosificación cada 12 horas Mayor comodidad para el paciente, permite mejor cumplimiento de la terapia, permite ajustarse a las dosis requeridas para eliminar el Neumococo AMOXIPENIL DUO gracias a su alta concentración, reduce el volumen a administrar en cada dosis Mayor facilidad en la administración al pequeño paciente 49 AMOXIPENIL DUO suspensión, cuenta con dos presentaciones de 50 y 90 ml que permiten que Ud pueda ajustar la terapia a los requerimientos de cada paciente Aporta tratamientos completos, con una sola compra el paciente tiene el total de tratamiento requerido, evita el abandono de tratamientos, evita un factor importante en el desarrollo de resistencia bacteriana. AMOXIPENIL DUO aporta un menor costo de tratamientos al requerir un solo envase versus 2 ó 3 de la competencia Mayor economía para el paciente, permite el cumplimiento de la terapia A AM MO OX XIIP PE EN NIIL LD DU UO OC CO OM MP PR RIIM MIID DO OS S* P PR RE ES SE EN NT TA AC CIIÓ ÓN N8 87 75 5M MG GX X1 14 4C CP PR R AMOXIPENIL DUO CPR tiene la presentación exclusiva en 875 mg, toda una novedad en el mercado Farmacéutico nacional. Permite renovar su recetario y ajustarse a las normas Internacionales en cuanto a dosificación de Amoxicilina AMOXIPENIL DUO CPR se dosifica solo 2 veces al día Mayor comodidad para el paciente, garantía de efectividad con posología mas sencilla, mejora el cumplimiento de la terapia AMOXIPENIL DUO CPR tiene un menor costo de tratamiento versus los tratamientos de 3 veces al día Mayor economía para el paciente 50 AMOXIPENIL AMOXIPENIL MANEJO DE VENTAS NECESIDADES SONDEOS MANEJO DE ACTITUDES 51 NECESIDADES Los médicos tienen necesidad de contar con: Antibióticos de primera línea de alta eficacia y seguridad. Versatilidad de presentaciones para enfrentar a cada necesidad. Tratamientos completos en un solo envase. Posologías más cómodas. Presentaciones que faciliten la administración en los niños. Terapias antibióticas renovadas. Nuevas marcas que permitan renovar el recetario. Un precio al alcance del paciente. 53 SONDEOS ¿De qué manera cree Ud. le ayudará contar, desde ahora, con Amoxipenil y Amoxipenil DUO, como antibióticos de primera línea en las patologías respiratorias? ¿Cómo le ayuda contar desde ahora con Amoxipenil y Amoxipenil DUO que cuentan con todas las presentaciones que Ud. requiere? ¿Qué piensa del hecho que Amoxipenil y Amoxipenil DUO tengan presentaciones para tratamientos completos? ¿Dr. de qué forma le facilita el hecho de que AMOXIPENIL DUO tenga una posología de solo 2 veces al día ? ¿Qué le parece el hecho de que AMOXIPENIL DUO tenga una alta concentración (1000 mg/ 5 ml ) permitiendo ajustarse a las concentraciones por Ud requerida con un menor volumen de administración ? ¿Qué piensa de la presentación exclusiva de AMOXIPENIL DUO de 875 mg? ¿Cómo le ayuda contar desde ahora con nuevas marcas como Amoxipenil y Amoxipenil DUO fáciles de recordar y prescribir? ¿Cómo colabora con su paciente el hecho de que Amoxipenil y Amoxipenil DUO tengan un precio al alcance del paciente? 54 MANEJO DE ACTITUDES INDIFERENCIA Dr. dice: “Ya uso Amoval y Amoval DUO por lo que no necesito otra marca más” Reps. responde: Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos completos para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha ocurrido que a veces los 100 ml de Amoval no le alcanza y el paciente simplemente no vuelve a comprar discontinuando el tratamiento? De ser así… ¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como Amoxipenil, que al tener 120 ml asegura el tratamiento completo? Dr. Los especialistas están recomendando actualmente utilizar la Amoxicilina cada 12 horas (DUO) pero en concentraciones entre 70 a 100 mg/Kg peso, para cubrir el Neumococo resistente. ¿Ud. está de acuerdo con esto? De ser así… ¿Le ayuda contar entonces con un producto como Amoxipenil DUO, que al tener 1000 mg de amoxicilina/5ml en su formulación permite ajustarse a estos requerimientos aportando con un solo envase tratamientos completos? 55 Dr. dice: “Ya uso Amobiotic por lo que no necesito otra marca más” Reps. responde: Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos con posologías cómodas para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha ocurrido que a veces el paciente al pasar los días se le olvida alguna toma y simplemente al sentirse bien terminan antes de lo previsto el tratamiento? De ser así… ¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como AMOXIPENIL DUO que le permite simplificar la posología a solo 2 veces al día, manteniendo la excelente efectividad de la Amoxicilina ? Dr. dice: “Ya uso Abiolex por lo que no necesito otra marca más” Reps. responde: Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos con posologías cómodas para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha ocurrido que a veces el paciente al pasar los días se le olvida alguna toma y simplemente al sentirse bien terminan antes de lo previsto el tratamiento? De ser así… ¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como Amoxipenil, DUO que al tener una cómoda posología asegura el tratamiento? Reps. responde: Dr. Ud. que trata pacientes de todas las edades, estará de acuerdo conmigo lo dificultoso del hecho de estar repasando mentalmente las diferentes marcas de antibióticos tanto para adultos como para niños ¿Es así? De ser así… 56 ¿Le facilita la prescripción entonces contar para estos casos con un producto como Amoxipenil y Amoxipenil DUO, en que con una sola marca Ud. trata todas las edades? ESCEPTICISMO “No creo mucho esto de sólo dos tomas de la amoxicilina” Dr. Contamos con el estudio Farmacocinético de Craig, donde se demuestra que para los Betalactámicos ya no es necesario que la concentración del antibiótico deba superar a la C.I.M de los gérmenes durante todo el lapsus de dosis. Solo basta que la concentración se mantenga durante el 40% del tiempo sobre ella para lograr la efectividad clínica (con el régimen cada 12 horas basta que esté 4,8 horas sobre las CIM ) “¿De donde sacaron esto de hay que dar 75-100 mg. de amoxicilina/kg/día?” El mayor problema de resistencia en la actualidad es debido al Neumococo (resistencia no mediada por Betalactamasas) para lo cual todos los estudios Internacionales recomiendan que una de las formas mas efectivas de atacarlo es la utilización de Amoxicilina en altas concentraciones. “Me parece extraña esta concentración de 875 mg de amoxicilina” Dr. Es la concentración de Amoxicilina utilizada Internacionalmente para la realización de los estudios clínicos que respaldan esta posología tanto para la Amoxicilina sola como asociada a IBL. 57 OBJECIONES “Todo está bien, pero el comprimido es muy grande” ¿Lo que le preocupa es si el paciente lo aceptará? Así es. Sin duda la aceptación es fundamental. Amoxipenil y Amoxipenil DUO tienen un comprimido que en caso de necesidad puede fraccionarse con facilidad, de tal manera que el paciente puede tragarlo fácilmente. ¡Véalo, mire que fácil se parte! ¿Qué le parece? 58 AMOXIPENIL AMOXIPENIL AMOXIPENIL DUO ANTIBIÓTICO COMPOSICIÓN: Amoxipenil DUO 1000 mg/5 ml Cada 5 ml de suspensión reconstituida contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg Excipientes c.s Amoxipenil DUO 875 mg, comprimidos recubiertos Cada comprimido recubierto contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg Excipientes c.s ACCIONES FARMACOLÓGICAS La acción farmacológica de Amoxipenil DUO es del tipo bactericida, frente a los gérmenes sensibles y no productores de betalactamasas. El mecanismo de acción consiste en la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas, a nivel de la pared celular de los gérmenes infectantes, lo que causa su muerte. Este efecto bactericida se produce durante las fases de multiplicación activa de los gérmenes sensibles. Entre las bacterias sensibles a Amoxipenil DUO, se destacan, entre otras, las siguientes: Gérmenes grampositivos: Enterococcus faecalis, Streptococcus pneuminiae, Streptococcus alfa y betahemolíticos, Staphylococcus no productores de betalactamasas. Gérmenes gramnegativos: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, no productores de betalactamasa. Helicobacter: Helicobacter pylori. 59 FARMACOCINÉTICA: Absorción: La absorción de la Amoxicilina administrada por vía oral es de alrededor del 80 % y no es alterada por los alimentos. La concentración plasmática máxima se obtiene 1 a 2 horas después de la administración y la vida media en sujetos con función renal normal es de aproximadamente una hora. Distribución: La amoxicilina se distribuye en la mayor parte de los tejidos y líquidos biológicos, se ha constatado la presencia del antibiótico en concentraciones terapéuticas en las secreciones bronquiales, los senos paranasales, el líquido amniótico, la saliva, el humor acuoso, el líquido cefalorraquídeo, las serosas y el oído medio. Presenta una unión a proteínas plasmáticas del orden del 20%. Eliminación: Se elimina bajo forma activa principalmente en la orina (70 a 80%) y en la bilis (5 a 10%). La amoxicilina atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. INDICACIONES: Amoxipenil DUO está indicado en el tratamiento de las infecciones ocasionadas por cepas sensibles (solamente beta-lactamasa negativas) de los gérmenes y en las condiciones que se mencionan a continuación: Infecciones de nariz, garganta y oído ocasionadas por Streptococus spp. (sólo cepas alfa y beta hemolíticas), Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae. infecciones del aparato genitourinario ocasionadas por E. coli, P. mirabillis o E. faecalis. Infecciones de piel y anexos ocasionadas por Streptococcus spp. (sólo cepas alfa y beta hemolíticas), Staphylococcus spp o Escherichia coli. Infecciones de las vías respiratorias inferiores ocasionadas por Streptococcus spp (sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae. POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: El rango de dosis recomendada es de oscila entre 40 y 100 mg/Kg/día, según el tipo y gravedad del proceso infeccioso. Esta cantidad puede administrarse repartida en 2 dosis diarias (1 cada 12 horas). Esta dosis puede ser aumentada en los casos de infecciones severas o de mayor intensidad. 60 Amoxipenil DUO debe administrarse como mínimo durante 2 ó 3 días adicionales completos, luego de que el cuadro clínico haya cedido totalmente. En las infecciones causadas por Estreptococos del grupo beta-hemolítico, el tratamiento mínimo es de 10 días consecutivos, a efectos de prevenir glomérulonefritis, o la aparición de fiebre reumática. Los pacientes con deterioro de la función renal normalmente no requieren una reducción de la dosis, excepto cuando la insuficiencia renal es severa, en cuyo caso puede seguirse el siguiente esquema: Clarance de Creatinina (mL/min) > 30 Creatininemia (mg/dL) Dosis diaria < 2,0 Dosis recomendada Entre 10 y 30 Entre 2,0 y 6,4 < 10 > 6,4 Dosis recomendada X 0,65 Dosis recomendada X0,25 En el caso de pacientes con insuficiencia renal en diálisis y cuando la dosis de Amoxicilina se superponga o esté muy cercana en el tiempo a la diálisis, se recomienda su administración luego de la misma. EFECTOS SECUNDARIOS: Reacciones de Hipersensibilidad: Erupción eritematosa maculopapular, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, trastornos respiratorios, muy excepcionalmente shock anafiláctco, necrolisis tóxico epidérmica. Del aparato digestivo: Náuseas, vómitos, diarrea, candidiasis. Más raramente, elevación moderada y transitoria de las transaminasas. Se han comunicado casos aislados de enterocolitis pseudomembranosa. Hematológicas y linfáticas: Durante el tratamiento con penicilinas se ha informado anemia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénia, eosinofilia, leucopenia y agranulocitosis, generalmente reversibles y consideradas como un fenómeno de hipersensibilidad. 61 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: Advertencias: En caso de presentarse erupciones exantémicas en procesos infecciosos no complicados, se recomienda suspender el tratamiento. Si bien las reacciones graves de hipersensibilidad son más frecuentes con las penicilinas inyectables, los derivados penicilínicos como la amoxicilina, administrados por vía oral pueden excepcionalmente causar reacciones alérgicas. La administración conjunta con cefalosporinas o penicilinas puede producir alergia cruzada en un 5 a 10% de los casos. Precauciones: Al igual que con otros antibióticos, con amoxicilina se han comunicado casos de colitis pseudomembranosa, con distintos grados de severidad. Puede existir alergia cruzada con las cefalosporinas. En caso de terapias prolongadas con Amoxicilina, es aconsejable controlar las funciones hepática, hemopoyética y renal en forma periódica. En pacientes bajo terapéutica por enfermedad de Lyme pueden aparecer reacciones del tipo Jarish-Herxheimer. La presencia se altas concentraciones de amoxicilina en orina puede precipitar en los catéteres, por lo cual se recomienda controlar periódicamente la permeabilidad de los mismos. Pueden presentarse sobreinfecciones micóticas o bacterianas durante el tratamiento, en cuyo caso debe interrumpirse el tratamiento y consultar con el médico Embarazo y lactancia: La amoxicilina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de alergia a las penicilinas, cefalosporinas o cualquier componente de la formulación. Mononucleosis infecciosa. Infecciones por virus herpéticos. Pacientes en tratamiento con allopurinol. 62 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La administración simultánea de allopurinol está desaconsejada por aumentar el riesgo de reacciones cutáneas. El probenecid disminuye la secreción tubular de Amoxicilina y puede resultar en concentraciones plasmáticas elevadas y persistentes. Se ha demostrado in vitro que el cloranfenicol, la eritromicina, las sulfamidas y las tetraciclinas pueden interferir los efectos bactericidas de las penicilinas, pero no se ha documentado la importancia clínica de esta interacción. INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO: La amoxicilina puede interferir con los valores de proteínas séricas totales, o provocar una reacción cromática falsa positiva al determinar la glucosuria por métodos colorímeticos. Las concentraciones elevadas de Amoxicilina pueden disminuir los valores de glucemia. Después de la administración de ampicilina a mujeres embarazadas se observó una disminución transitoria de la concentración plasmática de estriol conjugado total, del glucurónido de estriol, de la estrona conjugada y del estradiol. Este efecto puede ocurrir también con Amoxicilina. SOBREDOSIS: No se conocen las manifestaciones clínicas de la sobredosis de Amoxicilina. En caso de sobredosis se recomienda interrumpir la administración, tratar los síntomas y administrar las medidas de soporte que resulten necesarias. Si la sobredosis es reciente y no existen contraindicaciones, puede intentarse la inducción del vómito u otras medidas para remover la droga del estómago. Se ha informado una pequeña cantidad de casos de nefritis intersticial con insuficiencia renal oligúrica después de una sobredosis de amoxicilina. El deterioro renal parece ser reversible tras la discontinuación de la administración. No se han descrito antídotos específicos. La amoxicilina es hemodializable. Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con un centro de Toxicología. 63 PRESENTACIONES: Frascos conteniendo polvo para reconstituir 50 ml y 90 ml de suspensión Comprimidos de 875 mg x 14 cpr AMOXIPENIL ANTIBIÓTICO COMPOSICIÓN: Amoxipenil 250, polvo para suspensión oral Cada 5 mL de suspensión reconstituida contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 250 mg Excipientes c.s Amoxipenil 500, polvo para suspensión oral Cada 5 mL de suspensión reconstituida contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 500 mg Excipientes c.s Amoxipenil 500, comprimidos recubiertos Cada comprimido recubierto contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 500 mg Excipientes c.s Amoxipenil 1000, comprimidos recubiertos Cada comprimido recubierto contiene: Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg Excipientes c.s ACCIONES FARMACOLÓGICAS La acción farmacológica de Amoxipenil (Amoxicilina) es del tipo bactericida, frente a los gérmenes sensibles y no productores de betalactamasas. El mecanismo de acción consiste en la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas, a nivel de la pared celular de los gérmenes infectantes, lo que causa su muerte. Este efecto bactericida se 64 produce durante las fases de multiplicación activa de los gérmenes sensibles. Entre las bacterias sensibles a Amoxipenil destacan, entre otras: Gérmenes grampositivos: Streptococcus, Neumococcus, Enterococcus y Staphylococcus penicilino-sensible. Gérmenes gramnegativos: Neisseria gonorrhoeae, Meningococcus sensibles, Moraxella Catharralis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp y Citrobacter diversus , no productores de beta-lactamasa. Helicobacter: Helicobacter pylori. FARMACOCINÉTICA: Absorción: La absorción de la Amoxicilina administrada por vía oral es de alrededor del 80 % y no es alterada por los alimentos. La concentración plasmática máxima se obtiene 1 a 2 horas después de la administración y la vida media en sujetos con función renal normal es de aproximadamente una hora. Distribución: La amoxicilina se distribuye en la mayor parte de los tejidos y líquidos biológicos, se ha constatado la presencia del antibiótico en concentraciones terapéuticas en las secreciones bronquiales, los senos paranasales, el líquido amniótico, la saliva, el humor acuoso, el líquido cefalorraquideo, las serosas y el oído medio. Presenta una unión a proteínas plasmáticas del orden del 20%. Eliminación: Se elimina bajo forma activa principalmente en la orina (70 a 80%) y en la bilis (5 a 10%). La amoxicilina atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. INDICACIONES: Amoxipenil está indicado en el tratamiento de las infecciones ocasionadas por cepas sensibles (solamente beta-lactamasa negativas) de los gérmenes y en las condiciones que se mencionan a continuación: 65 Infecciones de nariz, garganta y oído ocasionadas por Streptococus spp. (sólo cepas alfa y beta hemolíticas), Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae. infecciones del aparato genitourinario ocasionadas por E. coli, P. mirabillis o E. faecalis. Infecciones de piel y su estructura ocasionadas por Streptococcus spp. (sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Staphylococcus spp o Escherichia coli. Infecciones de las vías respiratorias inferiores ocasionadas por Streptococcus spp (sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae. Gonorrea aguda no complicada (infecciones ano-genitales y uretrales, ocasionadas por N. gonorrheae (hombres y mujeres). Erradicación de Helicobacter pylori para reducir recurrencia de úlcera duodenal. Terapia combinada. el riesgo de POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación se recomienda: Infecciones respiratorias, óticas, de la piel y genitourinarias: Adultos y niños de más de 40 Kg de peso: 500 – 1000 mg cada 8 ó 12 horas Niños de 20 a 40 Kg: 250 – 500 mg cada 8-12 horas Niños de menos de 20 Kg: 50 mg/Kg/día, dividido en 3 dosis cada 8 horas Estas dosis pueden ser aumentadas en los casos de infecciones severas o de mayor intensidad. Infección ano-genital y uretral causada por N. gonorrheae: Adultos y niños mayores de 45 Kg de peso: 3 g en una sola dosis (terapia combinada con probenecid) Niños menores de 45 Kg de peso: 50 mg/Kg/en una sola dosis (terapia combinada con probenecid) Erradicación de H. Pylori: Adultos y niños mayores de 12 años: 1 gramo/12 horas por 14 días, en terapia combinada con claritromicina y omeprazol (terapia triple) o sólo con omeprazol (terapia doble). Niños menores de 12 años. La dosis debe ser determinada por el médico 66 Amoxipenil debe administrarse como mínimo durante 2 ó 3 días adicionales completos, luego de que el cuadro clínico haya cedido totalmente. En las infecciones causadas por Estreptococos del grupo beta-hemolítico, el tratamiento mínimo es de 10 días consecutivos, a efectos de prevenir glomérulonefritis, o la aparición de fiebre reumática. Los pacientes con deterioro de la función renal normalmente no requieren una reducción de la dosis, excepto cuando la insuficiencia renal es severa. La dosis recomendada en adultos con clearance de creatinina entre 10-30 mL/min es 250-500 mg cada 12 horas, y en adultos con clearance de creatinina < 10 mL/min es 250-500 mg cada 24 horas. Los pacientes en hemodiálisis pueden recibir 250 o 500 mg de amoxicilina cada 24 horas y pueden recibir una dosis adicional de 250 mg después de cada diálisis. EFECTOS SECUNDARIOS: A las dosis recomendadas, el medicamento generalmente es bien tolerado. Ocasionalmente pueden presentarse: Reacciones de Hipersensibilidad: Erupción eritematosa maculopapular, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Raramente shock anafiláctco Del aparato digestivo: Náuseas, vómitos, diarrea, candidiasis. Más raramente, elevación moderada y transitoria de las transaminasas. Se han comunicado casos aislados de enterocolitis pseudomembranosa. Hematológicas y linfáticas: Durante el tratamiento con penicilinas se ha informado anemia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénia, eosinofilia, leucopenia y agranulocitosis, generalmente reversibles y consideradas como un fenómeno de hipersensibilidad. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: Si bien las reacciones graves de hipersensibilidad son más frecuentes con las penicilinas inyectables, los derivados penicilínicos como la amoxicilina, administrados por vía oral pueden excepcionalmente causar reacciones alérgicas. En caso de presentarse erupciones 67 exantémicas en procesos infecciosos no complicados, se recomienda suspender el tratamiento La administración conjunta con cefalosporinas o penicilinas puede producir alergia cruzada en un 5 a 10% de los casos. Embarazo y lactancia: Pese a que con el uso de amoxicilina durante el embarazo no se han detectado efectos tóxicos sobre el feto, al igual que con todo medicamento, el producto sólo debe utilizarse en dicho estado cuando los beneficios superen a los posibles riesgos. Se debe considerar el pasaje de amoxicilina a la leche materna durante la lactancia. Al igual que con otros antibióticos, se debe evaluar cuidadosamente el balance riesgo-beneficio en pacientes con historia de colitis ulcerosa, enteritis regional o colitis asociada a antibióticos. En caso de terapias prolongadas con Amoxicilina, es aconsejable controlar las funciones hepática, hemopoyética y renal en forma periódica. Pueden presentarse sobreinfecciones micóticas o bacterianas durante el tratamiento, en cuyo caso se recomienda interrumpir el tratamiento Es posible observar una disminución transitoria de los valores de estriol y estrona conjugados y de la concentración plasmática de estradiol, por lo que se recomienda usar métodos anticonceptivos adicionales en las pacientes que reciben preparados que contienen estrógenos y progestágenos. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de alergia a las penicilinas, cefalosporinas o cualquier componente de la formulación. Mononucleosis infecciosa. Infecciones por virus herpéticos. Pacientes en tratamiento con allopurinol. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La administración simultánea de allopurinol está desaconsejada por aumentar el riesgo de reacciones cutáneas. El uso combinado de penicilinas y metotrexato requiere un estricto cuidado, ya que se ha observado un incremento marcado en la acción de este último. 68 El probenecid disminuye la secreción tubular de Amoxicilina y puede resultar en concentraciones plasmáticas elevadas y persistentes. Se ha demostrado in vitro que el cloranfenicol, la eritromicina, las sulfamidas y las tetraciclinas pueden interferir los efectos bactericidas de las penicilinas, pero no se ha documentado la importancia clínica de esta interacción. INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO: La amoxicilina puede interferir con los valores de proteínas séricas totales, o provocar una reacción cromática falsa positiva al determinar la glucosuria por métodos colorímeticos. Las concentraciones elevadas de Amoxicilina pueden disminuir los valores de glucemia. Después de la administración de ampicilina a mujeres embarazadas se observó una disminución transitoria de la concentración plasmática de estriol conjugado total, del glucurónido de estriol, de la estrona conjugada y del estradiol. Este efecto puede ocurrir también con Amoxicilina. SOBREDOSIS: No se conocen las manifestaciones clínicas de la sobredosis de Amoxicilina. En caso de sobredosis se recomienda interrumpir la administración, tratar los síntomas y administrar las medidas de soporte que resulten necesarias. Si la sobredosis es reciente y no existen contraindicaciones, puede intentarse la inducción del vómito u otras medidas para remover la droga del estómago. Se ha informado una pequeña cantidad de casos de nefritis intersticial con insuficiencia renal oligúrica después de una sobredosis de amoxicilina. El deterioro renal parece ser reversible tras la discontinuación de la administración. No se han descrito antídotos específicos. La amoxicilina es hemodializable. PRESENTACIONES: Suspensión para preparar de 250 y 500 mg x 120 ml Comprimidos de 500 mg x 21 Comprimidos de 1000 mg x 14 69 70