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AMOXIPENIL
AMOXIPENIL
INDICE
Introducción
2
Generalidades de Amoxicilina
4
Etapa inicial en el manejo de la Amoxicilina
5
Segundo periodo en el manejo de la Amoxicilina
7
Resistencia adquirida por H. Influenzae
8
Las Betalactamasas como mecanismo de resistencia
10
Agentes I.B.L.
13
Farmacocinéticas Aminopenicilinas e I.B.L.
15
Farmacodinamia Aminopenicilina e I.B.L.
16
Tercer periodo en el manejo de la Amoxicilina
20
Factores de riesgo para infecciones por NPR
23
Penicilinas y Amoxicilinas en Infecc. Respiratorias
24
Investigación de Craig y col.
27
Indicaciones actuales de Amoxicilina en Pediatría
31
Conclusiones
35
Análisis de Mercado
36
Análisis de la competencia
43
Estrategia Promocional
46
Manejo de Ventas
51
1
INTRODUCCION
Después de mas de
2 décadas desde el surguimiento de la
AMOXICILINA su vigencia se mantiene inalterada, siendo
actualmente el Antibiótico de primera elección en el tratamiento de
las infecciones ambulatorias ya sea sola o asociada a IBL ( Academia
Americana de Pediatría 1997 )
La Clase a la cual pertenece, es la J01C1 que es una de las mas
importantes del mercado Farmacéutico Chileno e involucra los
principios activos: AMOXICILINA – Ampicilina y las asociaciones de
estos con IBL.
La alta incidencia de patologías respiratorias en nuestra población,
principal indicación de este grupo de Antibióticos, ha llevado a un
uso irracional de estos, tanto por los médicos como por los propio
pacientes, echo favorecido por la gran cantidad de AMOXICILINAS
genéricas a muy bajo costo.
En Octubre del año 1999 con la entrada en vigencia de la
nueva ley de medicamentos, la cual obliga a vender todos los
antibióticos con receta médica, esta clase se ve especialmente
afectada, sufriendo una fuerte caída en Unidades y Valores
Al realizar un análisis de la Clase podemos apreciar que la gran
caída se produce a nivel de los productos genéricos manteniéndose
los de marcas con poca variación
En la actualidad hay toda una tendencia mundial al uso racional de
los Antibióticos, debido a la creciente resistencia bacteriana, lo cual
ha llevado a una vuelta a la AMOXICILINA como el Antibiótico de
primera elección, especialmente en las patologías Respiratorias,
junto
con
ello
recientes
estudios
Farmacocinéticos
y
Farmacodinámicos han demostrado que la dosificación de 3 veces
al día puede ser simplificada por solo 2 al día, con el aumento de la
dosis a administrar, obteniendo los mismos resultados.
La realidad de nuestro país nos dice que AMOXICILINA tiene una
venta anual de US$ 4.200.000 y se generan de ella 38.000 recetas
2
En virtud de estos antecedentes de mercado y sumado a otros que
analizaremos en el transcurso de este manual, es que hemos
decidido realizar el lanzamiento de nuestra línea de productos
AMOXIPENIL y AMOXIPENIL DUO, esta última representará toda
una innovación para el mercado Farmacéutico Nacional
Queridos amigos con el lanzamiento de estos nuevos productos
estaremos optando a participar en el mercado de mayor potencial de
prescripciones de
las especialidades que tradicionalmente hemos
visitado, además donde nuestro Laboratorio tiene una fuerte imagen,
POR LO QUE ESPERAMOS CON EL ESFUERZO DE TODOS
ALCANZAR RESULTADOS FRANCAMENTE ESPECTACULARES
¡¡ MUCHO ÉXITO !!
CARLOS CARVAJAL CASANGA
JEFE DE PRODUCTO
REINALDO BECERRA
DIRECTOR MÉDICO
FRANCISCO MENDEZ
SUBGERENTE DE CAPACITACION
3
“Dentro de los antibióticos útiles en el tratamiento
ambulatorio de infecciones domiciliarias de frecuente consulta
en pediatría, siempre se destaco la AMOXICILINA”.
Su vigencia, mantenida durante más de dos décadas, se logró
adaptando su manejo a las sucesivas crisis de resistencia
bacteriana:
1) Cuando se incremento la resistencia de bacilos gramnegativos,
asociándose a inhibidores de betalactamasas.
2) Cuando aparecieron las cepas de neumococos con sensibilidad
reducida, aumentando las dosis dado su amplio margen
terapéutico.
La Amoxicilina donde mejor mantiene su excelente eficacia es en el
tratamiento (entre otras) de las infecciones respiratorias altas y,
entre ellas, la otitis media aguda, hasta tal punto que hoy los
organismos intenacionales proclaman a la Amoxicilina como el
tratamiento de primera línea para la otitis media aguda de la
infancia.
Lograr un manejo racional de la antibioticoterapia es hoy, por
diversos motivos, un imperativo en la práctica médica.
En el manejo de la Amoxicilina, reconocemos 3 períodos sucesivos:
Primer período o inicial, donde se asiste a su nacimiento como
aminopenicilina, diferenciándose por sus ventajas para uso oral, de
su predecesora, la Ampicilina.
Segundo período, adecuándose a la creciente resistencia de bacilos
gramnegativos (ej.: H. influenzae).
Tercer período, donde nuevos conocimientos de su farmacocinética
y farmacodinamia (logradas por estudios a nivel de oído medio),
permitieron tratar con éxito las otitis medias agudas de manejo más
difícil, como son las debidas a cepas de neumococos muy poco
sensibles a las penicilinas (de resistencia moderada).
4
ETAPA INICIAL EN EL MANEJO DE LA AMOXICILINA
A fines de la década del 60 y principios de la del 70, se obtuvieron
derivados semisintéticos de la Bencil-Penicilina, que ampliaban el
espectro antibacteriano de ésta (cocos y bacilos grampositivos,
Neisseria spp) sobre bacilos gramnegativos patógenos habituales (H.
influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigellas, Salmonellas).
Estos nuevos antibióticos semisintéticos se denominaron
Aminopenicilinas. (Cuadro II). La primera en ser utilizada fue la
Ampicilina"
Por ser activa sobre H. influenzae, neumococos y meningococos la
Ampicilina desplazó, sin riesgos de toxicidad, al Cloranfenicol en el
tratamiento inicial de las meningitis purulentas. Si bien era activa
en algunas infecciones por vía oral (no utilizable en meningitis), su
absorción intestinal era parcial y provocaba con frecuencia
deposiciones diarreicas.
Poco tiempo después, también en la
década del 70 se obtuvo a partir de la Ampicilina una nueva
aminopenicilina, la Amoxicilina, que se absorbía en forma más
completa por vía oral y cubría prácticamente (salvo las meningitis) el
mismo espectro antibacteriano de la Ampicilina. En el cuadro II se
5
comparan las principales propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de la Ampicilina y la Amoxicilina, en base a
recopilaciones de varios autores y las indicaciones y posología de
ambos antibióticos en su etapa inicial.
ENUNCIE LOS PRINCIPALES MECANISMOS DE RESISTENCIA
A PENICILINAS
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------COMO SE HAN SUPERADO TALES INCONVENIENTES
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
6
SEGUNDO PERIODO: H. INFLUENZAE RESISTENTES, PRODUCTORES DE B LACTAMASAS, IBL,
AMOXICILINAS IBL
Desde el comienzo de la antibioticoterapia, las bacterias se han
opuesto a su destrucción adquiriendo la capacidad de oponer
mecanismos de resistencia destinados a inhibir o destruir al
antibiótico. En forma global, si bien existe actualmente algún grado
de resistencia bacteriana (R) en cepas de especies antes totalmente
sensibles (S), responsables de las infecciones domiciliarias más
frecuentes, en la mayoría de los casos el porcentaje de cepas
resistentes no alcanza para negar la utilidad terapéutica del
antibiótico (salvo cuando llega a valores muy altos, en que se
justifica
retirar
a
dicho
antibiótico
de
los
esquemas
correspondientes de tratamiento).
El primer caso de R fue
comunicado por Abrahan y Chain en 1940 para una cepa de E. coli,
que producía una enzima (penicilinasa) que inhibía a la Penicilina.
Un hito importante en el conocimiento de la R bacteriana
(especialmente de especies gramnegativas) fueron los hallazgos de
Watanabe y col, quienes describieron una R no de origen
cromosómica sino extracromosómica: la capacidad de desarrollar
R se encontraba en partículas genéticas extracromosómicas,
llamadas factores de R o plásmidos, constituidas por pequeñas
fracciones del ADN bacteriano. Los plásmidos podían engendrar R
para uno o múltiples antibióticos, se reproducían rápidamente en la
bacteria y se transmitían de bacteria a bacteria de la misma o
distintas especies, por diversos mecanismos. Una bacteria con
factor R y por lo tanto R a determinados antibióticos, puede
transmitir la capacidad de R a esos antibióticos a otra bacteria antes
S a los mismos, transformándolas en R. Dicha transmisión se
efectúa por el pasaje de los plásmidos de la bacteria R a la
bacteria S, a través de pilis o puentes entre las mismas, por un
mecanismo de conjugación sexuada. Menos frecuentemente, el
intercambio de factores R puede realizarse por otros mecanismos.
De dicho mecanismo de R no están exentos ni los más nuevos
antibióticos.
La R adquirida transferible por plásmidos, se produce con
inusitada velocidad dando verdaderas epidemias de R en el medio
7
hospitalario, constituyendo
antibioticoterapia.
una
verdadera
crisis
de
la
EXPLIQUE
COMO
ADQUIEREN
RESISTENCIA
EXTRACOMOSÓMICA ALGUNAS
BACTERIAS SENSIBLES A ALGÚN ANTIBIÓTICO
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE ENTIENDE POR PILIS
-------------------------------------------------------------------------------------------
RESISTENCIA ADQUIRIDA POR H. INFLUENZAE A
AMINOPENICILINAS
La R transmisible por plásmidos es estimulada por los antibióticos.
Los betalactámicos, con grandes diferencias entre ellos, pueden ser
leves a moderados inductores de la producción bacteriana de Blactamasas. El tratamiento irracional antibacteriano, ha beneficiado
o desencadenado dicho fenómeno. De tal forma, cepas de H.
influenzae antes S a la Amoxicilina, adquirieron R a la misma. La
R adquirida por H. influenzae a las aminopenicilinas, fue
desarrollándose en magnitudes crecientes pero disímiles en
distintos países y dentro de ellos en distintos centros asistenciales,
habiendo sido objeto de innumerables comunicaciones. Ya en 1988
Doern y col. en USA efectuaron, a través de un estudio colaborativo,
8
la valoración de la magnitud nacional del problema, siendo seguidos
con idéntico propósito por otros investigadores hasta 1999 inclusive.
En 1992 se reconocieron globalmente porcentajes de R a la
Ampicilina de H. influenzae (1 -64% según época y lugar) y de E. coli
(más del 50% en poblaciones de riesgo).
En España entre 1973 y 1992 el porcentaje de cepas de H.
influenzae recuperadas de neumonías fue del 62,5%, por lo que se
recomienda como tratamiento de elección la asociación de
amoxicilina con un inhibidor de B-lactamasas.
Entre 1994 y 1995 un estudio nacional multicéntrico realizado en
USA, detectó cepas resistentes a la acción de una aminopenicilina
con un agente IBL (clavulanato).
En estos últimos años, el porcentaje de cepas de H. influenzae como
agente etiológico de infecciones localizadas (OMA) o invasivas
(neumonías, meningitis) se redujo en todo el mundo, a partir de la
puesta en vigencia de la vacuna anti Hi-b.
A pesar de los excelentes resultados que produjo esa vacunación,
por problemas de no cumplimiento de la misma o de iniciación
tardía, aún sigue siendo un dilema la existencia de infección por H.
influenzae productores de B-lactamasas. Tal es así que en 1999, en
Japón se comunicó que de 74 cepas de H. influenzae de infecciones
pediátricas, fueron resistentes a las aminopenicilinas el 59,3%, con
la novedad de que el 44,4% de las cepas R eran no productoras
de B-lactamasas y con R moderada (CIM > 1 mcg/ml) y sólo el
14.9% eran BL+, con alta resistencia (CIM > 4 mcg/ml). Es decir,
luego de la iniciación de la vacunación, aumentó la R moderada del
H. influenzae.
En forma global, la resistencia del Hi a las
aminopenicilinas, que en algunos lugares supera el 90% de las
cepas, dio lugar primero a que se desarrollaran, como medidas de
protección, las asociaciones de estos antibióticos con inhibidores de
B-lactamasas y posteriormente, las vacunas contra las cepas
resistentes Hi-b.
9
¿QUE CONSECUENCIAS TRAJO LA VACUNACIÓN CONTRA Hi ?
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿FUE ESTA POR PRODUCCIÓN DE B-LACTAMASAS?
----------------------------------------------------------------------------------------
LAS BETALACTAMASAS COMO MECANISMO DE RESISTENCIA A
LAS AMINOPENICILINAS
Las B-lactamasas se han clasificado según distintos criterios, como
su estructura química (BL: TEM, OXA, SHV1, PSF, CTX y otras),
los antibióticos a los que atacan (penicilinasas, cefalorporinasas,
cefuroximasas, cefotaximasas, carbenicilinasas, etc), especies
bacterianas que las elaboran, información genética para su
producción (cromosómicas, extracromosómicas o plasmídicas),
formación permanente (constitutivas) o inducidas (transitorias)
por antibióticos, estabilidad o destrucción por antibióticos, etc.
En 1973 Richmond y Sykes las dividían en 5 grupos (I a V),
ubicando las elaboradas por H. influenzae, E. coli, Salmonella,
Shigella y Neisseria en el grupo III, siendo las principales
penicilinasas de amplio espectro las TEM1, y TEM2 y SVH1. En el
grupo V se incluían enzimas elaboradas por E. coli y otras bacterias.
En 1985, Neu continúa el estudio de estas enzimas y de
mecanismos posibles para inhibirlas y Phillips, en 1986 las formas
de inducir o deprimir su formación.
10
En 1992, Neu clasifica a las B-lactamasas con un criterio más
amplio, agrupándolas según la bacteria que las produce (Cuadro
III). En ese mismo año continúan las comunicaciones sobre el tema
y en Canadá se describen cepas de Hi R a betalactámicos pero no
productoras de enzimas.
En 1992, Sanders señala que los genes de algunas B-lactamasas de
amplio espectro, antes restringidas a lugares del cromosoma, se han
transmitido entre bacterias a través de plásmidos. Según el mismo
autor aparecieron nuevas B-lactamasas, muchas de ellas derivadas
de las ya conocidas (TEM) señalando las TEM-E1, TEM-E4, TEM-3
(CTX1), TEM4, TEMS (CAZ1), TEM6, TEM7, TEM9, TEM10, TEM11
(CAZ10), TEM12, TEM20, TEM21, CTX-2, CAZ6, CAZ hi, CAZ7.
11
En 1995, Busch y col, plantean una nueva clasificación funcional de
estas enzimas, en correlación con su estructura molecular y las
reúnen en los grupos 1, 2a, 2b, 2be, 2br, 2c, 2e, 2f, 2d, 3 y 4.
En 1998 Livermore analiza las B-lactamasas conocidas y compara
sus clasificaciones. También señala que tanto las aminopenicilinas
(Ampicilina, Amoxicilina) como las carboxipenicilinas, son también
inhibidas por las enzimas cromosómicas SVH1 o K1 elaboradas por
Klebsiella, por las enzimas clase A deL Proteus vulgaris y por las
AmpC de Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Serratia
y Pseudomonas aeruginosa.
Señala también la ventaja para
enfrentar a las B-lactamasas de asociar antibióticos
betalactámicos con alguno de los 3 inhibidores mejor
estudiados (Acido Clavulánico o Clavulanato, Sulbactam y
Tazobactam
con
Ampicilina,
Amoxicilina,
Ticarcilina,
Piperacilina o Cefoperazona), sin descartar otras posibles
asociaciones.
Al margen de todo esto concluye que la mejor prevención del
mantenimiento de la actividad de los inhibidores de B-lactamasas
(IBL) es el control de un uso prudente y racional de sus asociaciones
con antibióticos.
Ese mismo autor había señalado al Acido
Clavulánico como un fuerte inductor de B-lactamasas.
Ya en 1982 se conocían muy bien los agentes inhibidores de Blactamasas (IBL) y en 1983 Bush y Sykes realizan una proyección
en perspectiva de los mismos.
12
LOS INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS (IBL) COMO AGENTES
PROTECTORES DE LA EFICACIA DE LA AMOXICILINA
En cuanto se detectó el problema terapéutico planteado por cepas
de especies bacterianas que destruían a los antibióticos
betalactámicos, por medio de sus B-lactamasas, se comenzó a
buscar agentes capaces de inhibir la acción de esas enzimas.
Surgieron así las investigaciones que llevaron a obtener derivados
penicilínicos, prácticamente sin actividad antibacteriana, pero que
su anillo betalactámico, detectado por las B-lactamasas, inducía a
éstas a acoplarse al derivado penicilínico, formando una unión
inseparable.
La B-lactamasa destruía al derivado penicilínico,
autodestruyéndose con él en una proporción equimolecular. Por tal
mecanismo de acción, a dichos derivados penicilínicos se los
denominan "inhibidores suicidas de B-lactamasas" o Agentes IBL.
Su actividad protegía así a los antibióticos betalactámicos,
destinados al tratamiento de infecciones por bacterias B-lactamasas
positivas (BL +), entre ellos a la Amoxicilina.
El primer agente IBL que comenzó a ensayarse clínicamente a fines
de la década del 70 fue el Acido Clavulánico y casi
simultáneamente se obtenía y probaba el Sulbactam. Este último
aparecía como dotado de mayor estabilidad en solución acuosa, lo
que lo hacía más apto para usar por vía parenteral (pero también
oral) y con menor actividad inductora de la formación de Blactamasas. Ultimamente se incorporó al grupo de los agentes IBL
en uso, el Tazobactam.
DIGA VENTAJAS DE SULBACTAM SOBRE
AC. CLAVULANICO
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
13
En la actualidad el Pivoxil-Sulbactam es la sal de Sulbactam más
adecuada y empleada en las asociaciones con Amoxicilina, por su
mejor absorción intestinal, cuando la vía de administración es la
oral.
Se utilizan actualmente las siguientes asociaciones de antibióticos
betalactámicos con agentes IBL:
*Sulbactam + Ampicilina (parenteral y oral) *Sulbactam +
Amoxicilina (parenteral y oral) *Sulbactam + Piperacilina
(parenteral) * Ac. Clavulánico + Amoxicilina (oral, la mayoría y
parenteral un solo preparado) * Ac. Clavulánico + Ticarcilina
(parenteral)
La proporción entre el antibiótico y el agente IBL difiere según cual
sea este último y la vía de administración.
Como ejemplos, en las asociaciones Amoxicilina + Acido
Clavulánico la proporción es 4:1 por vía oral, con una preparación
reciente con altas dosis de Amoxicilina por vía oral, con proporción
7:1 administraba c/12 hs.
En los preparados con la asociación Amoxicilina + Sulbactam
(como Pivoxil-Sulbactam), la proporción actual es: 7:1 para los
comprimidos, 4:1 para la suspensión administrabas c/12 hs. y 2:1
para la vía parenteral.
14
FARMACOCINETICA COMPARATIVA DE LAS AMINOPENICILINAS
Y SUS ASOCIACIONES CON CLAVULANICO Y SULBACTAM
De las asociaciones de Amoxicilina con agentes IBL disponibles en
nuestro
medio,
ambas
han
demostrado
su
excelente
biodisponibilidad, producto de sus farmacocinéticas, como ha
quedado comprobado en estudios de cada una de ellas por
separado. En 1993, I. M. Casellas y cols." compararon las curvas de
absorción-eliminación de Ampicilina Sulbactam, Amoxicilina
Clavulanato y Amoxicilina Sulbactam después de la ingestión de
dosis únicas correlativas de las tres asociaciones (Fig. l).
Las curvas y los picos de concentración máxima plasmática de
Amoxicilina + Acido Clavulánico o + Sulbactam, se mostraron
prácticamente superpuestas. Se obtuvo con ambas asociaciones un
pico máximo cercano a los 6 mcg/ml a los 90 minutos de su
ingestión y con gradiente de absorción y de eliminación correlativos
hasta 8 horas luego de su administración oral.
Con farmacodinamia equivalente y farmacocinética superponible,
tanto
Amoxicilina-Clavulanato
como
Amoxicilina-Sulbactam
15
poseerían también una utilidad terapéutica prácticamente muy
semejante o similar.
FARMACODINAMIA COMPARATIVA DE LAS ASOCIACIONES DE
AMOXICILINA CON AGENTES IBL
16
Las dos asociaciones disponibles en nuestro medio (AmoxicilinaClavulanato y Amoxicilina-Sulbactam), actúan, por la Amoxicilina
que transportan, como bactericidas por inhibición de la síntesis de
la pared bacteriana. Ambas con niveles séricos que permiten una
excelente difusión a líquidos orgánicos y tejidos, permitiendo
alcanzar niveles terapéuticos útiles en el mismo foco de infección,
como ocurre en las patologías pediátricas más frecuentes, que
pueden recibir tratamiento ambulatorio por vía oral.
Las diferencias se observan casi paralelamente y se deben a la
distinta sensibilidad o resistencia que presentan las cepas
patógenas recuperadas de procesos infecciosos ante la Amoxicilina,
lo que varía según el lugar y el tiempo.
Si bien existe una nutrida bibliografía sobre la farmacodinamia de
las dos asociaciones mencionadas disponibles en nuestro medio,
estudiadas por separado, nos parecen muy ilustrativos los estudios
comparativos entre ambas, realizados por Dr. Casellas y cols., en
1993.
Dichos autores compararon 290 cepas de 9 especies bacterianas
procedentes de infecciones, en aspectos tales (entre otros) como la
CIM y la sensibilidad o resistencia a: Amoxicilina-Clavulanato,
Amoxicilina-Sulbactam,
Ampicilina-Sulbactam,
AmoxicilinaAmpicilina. De los datos suministrados por el Dr. Casellas, se han
sintetizado los más significativos en el Cuadro IV.
De la lectura de dicho cuadro surgen las siguientes consideraciones:
* El H. influenzae requiere dosis elevadas de AmoxicilinaClavulanato o Amoxicilina-Sulbactam dado que, con más de 20%
de cepas absolutamente resistentes (R) hay un casi igual porcentaje
de cepas moderadamente sensibles (MS) o moderadamente
resistentes (MR) a esas asociaciones, que responderían a dosis altas
del antibiótico.
17
* La Moraxella catarrhalis, que cuando se asocia en patología
respiratoria a neumococos y a H. influenzae, los protege de los
antibióticos B-lactámicos con su producción profusa de Blactamasas, resulta destruida en un 100 % por las aminopenicilinas
asociadas a IBL.
En la infección urinaria baja, donde predomina la E. col¡ y en la
infección urinaria alta, con alta frecuencia de infecciones por
Proteus mirabilis, es superior la actividad de las asociaciones con IBL
sobre el Proteus que sobre la E. coli, quedando supeditado el
tratamiento a lo que oriente el urocultivo y antibiograma.
* Recientemente se ha observados que la asociación de Amoxicilina
Sulbactam en dosis habituales brinda niveles muy altos en suero y
orina, con concentraciones urinarias que superarían la CIM de las
cepas comunes de E. coli. Esta asociación también mostró mayor
porcentaje de cepas sensibles de Bacteroides fragilis y de
Acinetobacter, lo que se debería a una potenciación que, sobre
ambos gérmenes, ejerce el Sulbactam, como también se observa con
la Ampicilina-Sulbactam.
En general el estudio comparativo del Dr. Casellas y Col. muestra
resultados "in vitro" muy semejantes para la Amoxicilina con
distintos IBL lo que haría esperar igual grado de eficacia cuando se
las emplea "in vivo”.
¿EN QUE PROPORCIONES SE PUEDE ASOCIAR AMOXICILINASULBACTAM?
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EXPLIQUE QUE OCURRE CON LA FARMACOCINETICA
COMPARADA DE AMOXICILINA-SULBACTAM Y AMOXICILINAAC. CLAVULANICO
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
18
La utilidad de ambas asociaciones se ha comprobado en el
tratamiento de infecciones respiratorias altas (otitis media aguda,
sinusitis) y bajas (exacerbaciones agudas bacterianas de bronquitis
crónicas, neumonías no complicadas en pacientes sin factores de
riesgo), infecciones urinarias, de piel y partes blandas.
Con respecto a las infecciones por H. infuenzae tipo b invasivas,
éstas disminuyeron su frecuencia progresivamente desde principios
de la década del 90, cuando se incorporó la vacuna contra Hi-b. Al
respecto cabe señalar que en 1997, en USA, se disponía de 4
vacunas conjugadas anti Hi-b.
El porcentaje de niños no vacunados, o con vacunación tardía o
incompleta, mantiene aún vigente en nuestro medio un grado
importante de riesgo de infecciones por cepas de H. influenzae
antibioticorresistentes productores de B-lactamasas, lo que
requiere, en esos casos, seguir contando con Amoxicilinas IBL.
19
TERCER PERIODO EN EL MANEJO DE LA AMOXICILINA
POSOLOGIA EN INFECCIONES POR S. PNEUMONIAE
PENICILINORESISTENTES. IMPACTO SOBRE EL TRATAMIENTO
ACTUAL DE LA OTITIS MEDIA AGUDA.
A medida que se resolvía en gran parte el problema de las
infecciones por H. influenzae BL+, mediante las Amoxicilinas-IBL y
la vacunación específica, aumentaban las dificultades para tratar
infecciones neumocócicas con Amoxicilina, por la difusión mundial
e incremento de cepas de neumococos penicilinorresistentes.
¿QUE DEDUCCIONES OBTIENE DEL CUADRO IV?
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE OCURRE CON LA MORAXELLA C. Y ACINETOBACTER?
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Epidemiología de la resistencia del Streptococcus pneumoniae
a la Penicilina
Hasta las últimas décadas, la gran mayoría de las cepas de
neumococos tenían una CIM < 0,006 mcg/ml, lo que permitía
erradicar al germen de focos infecciosos con dosis de 100.00020
250.000 UI/kg/día de Penicilina G Sódica IV o IM las que daban
concentraciones superiores a la CIM en focos de infección
(neumonías). Del mismo modo, 250.000 UI/Kg/día de Penicilina G
por vía IV resultaban adecuadas en el tratamiento de meningitis así
como 25-50 mg/kg/día de Penicilina V resolvían eficazmente otitis
media o neumonías no complicadas.
En años recientes, la CIM de numerosas cepas de neumococos fue
aumentando progresivamente con diferencias de intensidad y
tiempo, según los países, regiones o comunidades asistenciales. A
partir de allí, se reconocieron tres posibles grados de sensibilidad
del neumococo a la Penicilina:
a) Cepas S (CIM < 0,06 mcg/ml), que responden a las dosis
habituales de Penicilina.
b) Cepas MS (o MR) con CIM de 0, 1 -1 mcg/ml, que sólo responden
a dosis muy altas de Penicilina.
c) Cepas R, con resistencia absoluta (CIM > 2 mcg/ml) no tratables
con Penicilina, aún con las más altas dosis posibles.
Los neumococos penicilinorresistentes (NPR) se han aislado tanto de
infecciones invasivas (sepsis, meningitis, neumonías) como de
localizadas (otitis media, sinusitis).
Los estudios iniciales de los NPR se efectuaron principalmente en
cepas recuperadas de infecciones invasivas.
Las primeras cepas de neumococos con sensibilidad disminuida a la
Penicilina se detectaron en 1965 en Boston, en 1967 en Australia y
en 1977 en Sudáfrica. Estas últimas con muy alta R, por lo que se
las individualizó como "Cepas Sudafricanas”.
El hallazgo de dichas cepas y su difusión mundial, determinó que la
OMS y la OPS crearan grupos colaborativos internacionales de
investigación para estudiar la magnitud del problema en distintos
países y buscar soluciones al mismo, subdividiéndolos en grupos
tales como los dirigidos a la evaluación de meningitis y neumonías y
los que evacuaban las otitis medias agudas por NPR.
21
Entre las múltiples investigaciones sobre el tema solo
mencionaremos algunas.
Orenstein encontró en un hospital
comunitario de Washington, entre 1993 y 1995, 53 internaciones
por neumococias invasivas, presentando cepas de neumococos MS
(o MR) a la Penicilina el 21% y con R absoluta el 4%.
En 1998, el grupo de estudio de la OPS comunicó el aislamiento
entre 1993 y 1996 (casi paralelamente a lo comunicado por
Orenstein en USA), de cepas de neumococos MS y R a la Penicilina
en 6 países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Uruguay, Chile,
Colombia y México) procedentes de sepsis, meningitis, peritonitis y
artritis.
Aparentemente la gran difusión mundial de NPR se habría originado
en España, pasando desde allí a otros países.
De los trabajos y simposios del Congreso Internacional de
Infectología Pediátrica de Praga en 1994, puede resumirse la
distribución del NPR en distintos países según los siguientes
parámetros:
1) Con > de 30% de cepas PR de neumococos: España, Hungría,
Bulgaria, Rumania, Sudáfrica.
2) Con aproximadamente 15% de cepas PR de neumococos: USA,
Canadá, Alemania, Francia, Gran Bretaña, Portugal, Suecia y
Noruega.
3) Con aproximadamente el 6% de cepas PR de neumococos:
Argentina, Brasil, Uruguay. En dichos países los porcentajes
suelen ser mayores en sus grandes centros urbanos (24% en
Brasil, 16% de N MSP en el norte del Gran Buenos Aires).
22
FACTORES DE RIESGOS PREDISPONENTES PARA INFECCIONES
POR NPR
El más mencionado es el uso previo y reciente de antibióticos.
También los extremos etarios (lactantes y niños/ancianos), las
inmunodeficiencias (comúnmente secundarias), enfermedades
subyacentes, hospitalizaciones, infección nosocomial".
- Mecanismos de resistencia y difusión de los NPR
Un gen de resistencia del Streptococcus viridans (mitis) se incorpora
a neumococos, dándoles la capacidad para alterar sus proteínas
fijadoras de Penicilina (PBP), impidiendo así la llegada del
antibiótico a esos sitios "diana" de la bacteria.
Estarían
comprometidas especialmente las PBP-2x y las PBP-2b.
De los más de 30 serotipos de neumococos, las cepas invasivas
difieren según los países, siendo las más comunes la 23-F y la 14.
Dos son los clones por los que se produjo la discriminación de los
NPR entre distintos países, siendo transportados de país a país, por
viajeros portadores.
¿CUANTOS GRADOS DE SENSIBILIDAD DEL NEUMOCOCO SE
CONOCEN?
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿COMO ADQUIRIÓ RESISTENCIA EL NEUMOCOCO EN EL
MUNDO?
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUE PAISES ACUSAN MÁS ALTAS TASA DE RESISTENCIA
DEL NEUMOCOCO?
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------PENICILINA Y AMOXICILINA A ALTAS DOSIS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS (ALTAS Y BAJAS )
23
Si bien para los Neumococos R a la Penicilina (CIM > 2 mcg/ml)
ningún betalactámico alcanza niveles séricos terapéuticamente
suficientes, en las cepas más comunes con resistencia o
sensibilidad moderada (MS o MR), con CIM de 0,10-1 mcg/ml, es
posible alcanzar niveles aptos en el foco de infección, elevando
considerablemente las dosis del antibiótico. - En neumonías: las
dosis de 100.000-200.000 UI/kg/día, IV, de Penicilina se aconsejan
para los tratamientos empíricos iniciales con relativamente bajos
índices de NRP, en países como Argentina y Uruguay, pasando de la
vía IV a la oral, sólo cuando las condiciones lo permitan.
Por otro lado, en España, con altos porcentajes de NPR, se han
tratado con éxito las neumonías no complicadas, sin factores de
riesgo con altas dosis de Amoxicilina de 100-150 mg/kg/día c/8
hs, manteniendo así la vigencia de este antibiótico en el tratamiento
empírico inicial de esta patología.
El poder inhibidor de la
Amoxicilina en pulmón y oído medio es hasta 4 veces superior
al de la Penicilina y Ampicilina". - En otitis media aguda (OMA)
y sinusitis: ha quedado demostrado que la Penicilina G, la
Ampicilina y la Amoxicilina, son los betalactámicos más activos en
las infecciones por NPR. De los tres, la Amoxicilina sería la más
activa, aconsejándose la utilización de Amoxicilina en altas dosis
(100 mg/kg/día c/8 hs.) en la otitis media aguda ante la posible
presencia
del
N
medianamente
sensibles.
Para alcanzar altas dosis de Amoxicilina en el tratamiento de la
OMA con posible presencia de NPR, y de acuerdo con las
concentraciones de Amoxicilina de los preparados entonces
disponibles, Green en 1996 propuso asociar en el tratamiento
preparados de Amoxicilina (en concentraciones corrientes) con
agentes
IBL.
Muchos otros autores preconizaron las altas dosis de Amoxicilina en
el tratamiendo actual de OMA.
Gehanno y col, en 1998, sobre 186 niños con OMA tratados sin
resultado positivo con distintos antibióticos observó, como posible
24
causa de esos fracasos, la presencia en el cultivo del pus del oído
medio de un 39,4% de NRP, pero también un 35,9% de Hi-BL+.
Dichos hallazgos apoyan los criterios de Hoberman en 1996 de
mantener en la OMA el tratamiento con Amoxicilina-IBL y de Doweil
y col. en 1999 de tratar los casos comunes de OMA con
Amoxicilina, aumentando la dosis de 40-45 mg/kg/día, oral c/8
hs. a 80-85 mg/kg/día, oral c/8 hs. En los niños con alto riesgo
de infección por NRP (menores de 2 años, concurrentes a
guarderías, tratados con antibióticos en los 3 meses previos) dichos
autores aconsejan las Amoxicilinas-IBL, oral, con dosis altas de
Amoxicilina (80-90mg/kg/día) y el agente IBL en la proporción
necesaria
y
conveniente.
Dowel y col. y el Grupo de Trabajo para el tratamiento de la OMA
debida a NPR, afirmaron en 1999 que la Amoxicilina continúa
siendo el antibiótico de primera elección para el tratamiento de
la OMA.
¿QUE ESQUEMAS SE RECOMIENDAN PARA SUPERAR AL
NPR?
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Entre 1994 y 1996, simposios y consensos ordenaron los
conocimientos adquiridos hasta esa época para tratar la OMA por
NPR.
Entre 1997 y 1998 se comunicaron nuevos aspectos
aplicables al tratamiento de la OMA (incluidas las debida a NPR),
tales como los siguientes:
a) Estudios farmacocinéticos que ratificaron la excelente penetración
de la Amoxicilina en OMA en niños (Canafax y col,, 1997)
b) Cualquiera sea el antibiótico suministrado, si a los 3-4 días de
tratamiento no se ha esterilizado el pus del oído medio, la
25
curación final es incierta, como se comprobó en 123 niños (Dagan
y col., 1992)
c) El tratamiento clásico de 10 días de duración puede ser acortado
en OMA en niños mayores de 2 años a sólo 5 días (con
Amoxicilina, Amoxicilina IBL, Cefaclor, Cefuroxima acetil) como
lo comprobaron Kozyrskij y col, en 1998, criterio éste aún sin
consenso, especialmente en niños.
d) En los fracasos terapéuticos de los antibióticos en la OMA,
encontrados por Lebowitz y col. en 1998 (38% con Amoxicilina,
25% con Amoxicilina IBL) el agente etiológico encontrado fue el
NPR en el 72% de dichos casos. En dichos niños se obtuvo
finalmente la curación con 3 días de tratamiento con Ceftriaxona
IM c/24 hs.
d) Los trabajos 9 investigaciones ya mencionados, fundamentaron
las recomendaciones del 'Therapeutic Working Group Otitis Media",
del "Drug Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working
Group", enunciados como normas actuales (1999) para el
tratamiento de la OMA, en una era de resistencia del Neumococo",
que se transcriben en el Cuadro V.
26
IMPORTANCIA DEL NPR EN EL FRACASO DE LA TERAPIA DE
LA OMA
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿COMO EVITARÍA PASAR AL ESQUEMA DE TERCERA LINEA?
------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------
INVESTIGACIONES DE CRAIG Y COL.
Las investigaciones de Craig y col; sobre farmacocinética y
farmacodinamia de los antibióticos en la OMA y su repercusión
sobre el esquema actual de tratamiento.
Craig y Andes en 1996 y luego Drusano y Craig en 1997, a través
de investigaciones propias y recopilando experiencias obtenidas en
animales y en humanos, comparando la farmacocinética y
farmacodinamia y su interrelación, de diversos antibióticos en
plasma y oído medio, llegaron entre otras a las siguientes
conclusiones: * La capacidad de destrucción de las bacterias en el
foco infeccioso, para algunos antibióticos depende del máximo nivel
de concentración plasmática (pick) que puedan alcanzar.
 En el caso de los antibiólicos betalactámicos, una vez que la
concentración plasmática alcanza a superar levemente la CIM de
la bacteria, todo el antibiótico que se suministre para elevar el
27
pick plasmático, no mejora la letalidad bacteriana producida en el
foco de infección.
 Con los antibióticos betalactámicos, la mortalidad bacteriana
alcanzada en el foco de infección (ej.: otitis media aguda en niños)
a diferencia de otros antibióticos, no depende de la altura del pick
plasmático sino de la duración (tiempo) en que se mantienen
concentraciones plasmáticas efectivas.
 Estudios "in vivo" demostraron que si las concentraciones
plasmáticas del antibiótico se mantienen cercanas (levemente
superiores o iguales) a la CIM-CBM de la bacteria, por no
menos del 40% del tiempo (t) que dura el intervalo entre
dosis, la erradicación bacteriana en el foco de infección queda
asegurada. Ese tiempo (t) podría llamarse entonces "umbral de
erradicación".
 Craig
comprobó la correlación entre duración de las
concentraciones plasmáticas superiores al 40% del intervalo entre
dosis y letalidad de neumococos penicilinorresistentes, en el oído
medio, utilizando Amoxicilina. Con cepas de NPR, las más altas
CIM de esas cepas son alcanzadas en plasma con sólo aumentar
la dosis de Amoxicilina empleada. Transportando los hallazgos
farmacocinéticos y farmacodinámicos de Craig y col. a una
relación práctica con el número de tomas diarias, el intervalo
entre dosis del antibiótico y el "umbral de erradicación" para la
Amoxicilina, se comprueban las correlaciones observables en el
Cuadro VI
28
Si se proyectan las CIM habituales en nuestro medio, para bacterias
responsables de infecciones domiciliarias del aparato respiratorio
superior (OMA y otras) tales como Neumococos, H. influenzae y
Estreptococos, sobre la curva de concentración plasmática de
Amoxicilina se hace evidente que el "umbral de erradicación" está
asegurado aún con una toma cada 12 hs. (Fig. II), con dosis
usuales de Amoxicilina (40-50 mg/kg/día en pediatría o 500
mg/dosis V.O. en adultos), sobre todo, si se considera que en
nuestro medio aún predominan las cepas de Neumococos sensibles
a la Amoxicilina.
Cuando intervienen cepas con sensibilidad
disminuida a las Penicilinas (considerando que -hasta ahora- éstas
suelen pertenecer al grupo "intermedio"), se requiere alcanzar
concentraciones que superen CIM de 0.1 a 1 mcg/ml, lo cual puede
lograrse con las dosis de Amoxicilina consideradas "altas", del
orden de 80 a 100 mg/kg/día. Con estos nuevos conceptos, es
conveniente que las suspensiones de Amoxicilina de uso pediátrico
deban tener una elevada concentración del antibiótico, sobre todo si
son fraccionadas cada 12 hs., y con dosis altas de 100 mg/kg/día.
29
¿QUE PORCENTAJE DEL INTERVALO DOSIS DEBERÍA ESTAR EL ATB
SOBRE
LA CIM PARA ERRADICAR EL NEUMOCOCO?
------------------------------------------------------------------------------------------¿CON QUE DOSIS DE AMOXICILINA SE CONSIGUE ESTO EN LAS
DISTINTAS CEPAS?
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
30
INDICACIONES ACTUALES DE LA AMOXICILINA EN PEDIATRIA
Es indudable que la Amoxicilina, sola o asociada a IBL (Clavulanato
o Sulbactam) ha mantenido y aun ampliado sus indicaciones
terapéuticas, a través de la adaptación de su manejo aun ante el
aumento creciente de resistencia observable en las especies
bacterianas de infecciones comunes de origen domiciliario y
tratamiento ambulatorio. Queda excluido de la lista de dichas
bacterias el Streptococcus betahemolítico-A, que en más de tres
décadas no ha mostrado aumento de resistencia a las penicilinas.
La Academia Americana de Pediatría (AAP) en su edición de 1997
del Red Book puntualiza los criterios de consenso sobre el tema, del
nutrido grupo de investigadores que integran su Comisión de
Enfermedades Infecciosas. Otros renombrados investigadores han
hecho también sus aportes particulares.
Dadas
las
similares
características
farmacocinéticas
y
farmacodinámicas que, en sus aspectos generales, presentan como
superponibles ambas asociaciones de Amoxicilina (con Ac.
Clavulánico o con Sulbactam) (ver Fig. I y Cuadro IV) nos
referiremos a cualquiera de las dos asociaciones como
Amoxicilinas-IBL.
 Indicaciones
en
Infecciones
por
H.
Influenzae
En otitis media aguda: Amoxicilina oral, 5 a 10 días. Se prefiere
tratar
sólo
5-7
días
en
casos
no
complicados.
Entre las alternativas para OMA por H. influenzae BL+ o NPR,
considerar
Amoxicilina/IBL.
En sinusitis: igual a OMA
 En infecciones por Moraxella catarrhalis (en OMA, sinusitis,
bronquitis)
Amoxicilina IBL, entre otras alternativas
31
 En
infecciones
por
neumococos
Predominan sobre Hi desde la vacunación anti Hi-b.
En OMA con sospecha de NPR: Amoxicilina a altas dosis (60-80
mg/kg/día
o
más)
Amoxicilina-IBL entre otras alternativas. Amoxicilina es el
antibiótico más activo sobre OMA por Neumococos PS o PMS.
En OMA con identificación de germen, en niños: Amoxicilina
IBL con excelente resultado en nuestro país (con muy baja
incidencia de cepas de neumococos MS o R a la Penicilina),
obtenidos por Lanoel, Fernández Mc-Laughlin y Stamboulian en
1989,
por
Lanoel
y
Col.
En 1996, Herrera, Miró y Mansilla y Col. Este último con dosis
c/12 hs., comunicado en 1997 y 1999 (IX Congreso
Panamericano de lnfectología Guatemala).
 EEn
infecciones
por
E.
Coli
La Amoxicilina y otros antibióticos en diarrea aguda por E. coli
enterohemorrágica es de resultados inciertos, y no parece
prevenir
el
síndrome
urémico-hemolítico.
Sí está indicada, entre otros antibióticos, en las bacteriemias por
E. coli. En la infección urinaria por E. coli, la indicación de
Amoxicilina sola o con IBL, depende del antibiograma (aumentó
el porcentaje de cepas R). Las Amoxicilinas-IBL son preferibles a
otros antibióticos cuando la E. coli es S y BL+.
 La ventaja de la Amoxicilina IBL en infecciones urinarias en
niños fue corroborada, empleando Amoxicifina-Sulbactam, por
Exeni, Casellas y col. en infecciones bajas o altas, a predomio por
E. col¡, obteniendo cultivos negativos en el 91,3% de las primeras
y 84,6% de las segundas.
 En
infecciones
respiratorias
bajas
La Amoxicilina-IBL se encuentra indicada en exacerbaciones
agudas de bronquitis crónica (por neumococos, H. influenzae,
M.
catarrhalis)
administrada
cada
8
ó
12
horas.
En las neumonías infantiles el antibiótico empírico inicial a
utilizar en niños es la Penicilina G, y cuando hay sospecha o
confirmación de infección por H. influenzae, la Ampicilina
(pudiendo completarse el tratamiento con Amoxicilina oral). En
32
nuestro Argentina, a principios de esta década, cuando aún no
había suficiente cobertura infantil con vacuna anti-Hi-b, PereyraSilva y Lobo-Paz sobre un total (entre ambos) de 97 neumonías
infantiles, obtuvieron con Amoxicilina-Sulbactam 100% de
curación.
Ruvinsky, comentando el trabajo de Decks y col considera que
dado el bajo porcentaje de NPR en nuestro país, la Penicilina
debe seguir siendo el antibiótico de elección en las neumonías no
complicadas en pacientes sin riesgos.
A su vez, en algunos Simposios y Congresos se considera
adecuada para esa patología el tratamiento con Amoxicilina a
muy altas dosis (100 - 150 mg/kg/día, c/8 hs.).

En infecciones por Salmonellas
En la fiebre tifoidea y en las bacteriemias e infecciones
localizadas por S. no typhi siguen siendo apropiados, como
tratamiento antibiótico el Cloranfenicol, Ampicilina, Amoxicilina
y Cotrimoxazol. Debido al elevado porcentaje de Salmonellas
polirresistentes a antibiáticos, en los países en desarrollo, la
opción terapéutica se orienta por el antibiograma.
Las gastroenteritis por S. no typhi son frecuentemente
autolimitadas y los antibióticos no suelen acortar el período de
portador post-diarrea.
La antibioticoterapia se encuentra
indicada cuando la diarrea por Salmonellas se produce en niños
con riesgo de bacteriemia y focos extraintestinales, como ocurre
frecuentemente con la S. typhímurium. Los antibiáticos a
emplear se orientan por el antibiograma, figurando entre otros la
Ampicilina.

En infecciones por Shigellas
En la disenteria bacilar el tratamiento de elección (con algunas
alternativas) sigue siendo la Ampicilina. La Amoxicilina es algo
menos activa.
.
Otros esquemas terapéuticos en que la AAP incluye a la
Amoxicilina.
Infecciones
por
Helicobacter
pylori:
Amoxicilina
Metronidazol
33
+
Infecciones por Pasteurella multocida (celulitis por
mordedura o arañazo de gatos y perros):
Formas comunes: Amoxicilina-IBL oral.
Formas severas:
Ampicilina-Sulbactam parenteral
Enfermedad de Lyme (Borrelia Burgdorferi):En las formas
localizadas en todas las edades: Amoxicilina oral. Formas
diseminadas: Amoxicilina oral.
Chancroide (H. ducreyi).- Amoxicilina-IBL (entre otras
alternativas).
Actinomicosis: entre otros esquemas: Ampicilina EV, 4 a 6
semanas continuando otras 2-6 semanas con Amoxicilina en
altas dosis. Se han comunicado numerosos trabajos sobre el
resultado terapéutico de la Amoxicilina-IBL (Sulbactam) en niños
y adolescentes, y también en adultos, en infecciones tales como:
otitis media aguda, otitis crónica, sinusitis, infecciones
respiratorias bajas (incluidas neumonías no hospitalarias),
infecciones urinarias, infecciones abdominales y ginecológicas,
gonococias localizadas, infecciones de piel y tejidos blandos,
profilaxis de la supuración postoperatoria.
En 1998, Pensotti, Arduino y Stamboulian comunicaron el resultado
de un meta-análisis realizado en el FUNCEI sobre la actividad "ín
vitro" e "in vivo", eficacia y tolerancia de una Amoxicilina-IBL
(Amoxicilina-Sulbactam o Ax-Sb), llegando a las siguientes
conclusiones:
Sensibilidad "in vitro" a Ax-Sb (en base a 13 investigaciones): S.
aureus Oxacilina-S: 100% S.
E. faecalis: 100% S. Bacteroides fragilis: 100% S.
Infecciones polimicrobianas: 93% S. Proteus spp: 82% S. E. coli.76% S. Klebsiella spp: 57% S. S. aureus Oxa-R: 32% S.
Eficacia terapéutica de Ax-Sb (en base a 30 investigaciones
comunicadas entre 1989 y 1996): resultado altamente efectivo por
vía parenteral u oral en más del 90% de los pacientes tratados.
34
CONCLUSIONES
Queda demostrado, con los datos que hemos comentado, que:
 La Amoxicilina sola y las Amoxicilinas-IBL en dosis habituales (50
mg/kg/día), o en dosis altas (80-90 mg/kg/día) o muy altas (100150 mg/kg/día), se adaptan a los cambios probables de
sensibilidad de los agentes patógenos a que están dirigidas,
incluyendo H. influenzae, Moraxella y otros bacilos gramnegativos
B-lactamasa positivos o S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida. Según el caso, será la dosis.
 La Amoxicilina y Amoxicilina IBL son significativamente eficaces
cuando están indicadas por la vía de oportuna elección: oral o
parenteral (IV-IM).
 El intervalo entre dosis (c/8 hs. y actualmente también c/12 hs.)
se fijará según el caso a tratar
bacteriológico), farmacocinética y dosis.
(diagnóstico
clínico
y
 Las
nuevas modalidades posológicas a manejar en casos
especiales, incluyen la Amoxicilina a dosis elevadas y
suministradas c/12 hs. Ello ha resultado óptimo, sobre todo por
vía oral, en el tratamiento de la otitis media aguda de la infancia.
 En forma global, la Amoxicilina (sola o asociada a IBL), sigue
siendo un antibiótico de primera línea en infecciones comunes en
la infancia, de tratamiento ambulatorio por vía oral, siendo de fácil
manejo, accesible, aceptado fácilmente (por el sabor de sus
preparados) y muy bien tolerado con los infrecuentes y
transitorios efectos adversos comunes a todos los antibióticos
(deposiciones más frecuentes) y los comunes a las
aminopenicilinas (manifestaciones de alergia tardía).
35
AMOXIPENIL
AMOXIPENIL
ANALISIS DE MERCADO
 MERCADO EN CHILE
 ANALISIS COMPETIDORES
36
MERCADO OBJETIVO
CLASE TERAPEUTICA : J01C1 “Penicilinas de amplio espectro”
PRINCIPIOS ACTIVOS : AMOXICILINA – AMPICILINA
Y ASOCIACIONES CON IBL
VENTA EN 12 MESES : Valores
: US$ 8.109.530
Unidades : 4.399.727
PRINCIPALES PRODUCTOS DE LA CLASE
PRODUCTOS
AMOVAL
CLAVINEX
AMOBIOTIC
AMBILAN
AUGMENTIN
LABORATORIO VENTA US$
SAVAL
1.755.861
SAVAL
1.321.588
CHILE
744.931
CHILE
1.047.795
GLAXOSMKB
680.767
VENTA UDS
383.967
138.253
176.767
110.239
61.380
De esta Clase Terapéutica, nuestro mercado
AMOXIPENIL será el segmento AMOXICILINAS
objetivo
con
¿Cuánto representan las Amoxicilinas en el Total de la Clase?
Representa el 50% de los Valores ( US$ 4.027.925 ) y un 84% de las
Unidades (3.691.734)
¿Cómo se distribuye la venta de Amoxicilinas?
Unidades : 84% genéricos y 16% marcas
Valores : 35% genéricos (US$ 1.397.168)
63% marcas
(US$ 2.630.757 )
37
LA VENTA DE AMOXICILINAS DE MARCA ESTA DADA SOLO POR
3 PRODUCTOS
AMOVAL
: US$ 1.755.861
AMOBIOTIC
: US$ 744.931
ABIOLEX
: US$ 129.965
38
DISTRIBUCION DE LA VENTA DE AMOXICILINAS DE MARCA
PRESENTACIONES COMPRIMIDO
Presentación Precio Publ ($)
Venta 12m uds.
Venta US$ 12 m.
AMOVAL
500 mg
750 mg
1000 mg
21 cpr
21 cpr
14 cpr
3.935
5.480
3.820
62.985
31.196
71.827
293.863
203.164
326.662
ABIOLEX
1000 mg
14 cpr
3.475
35.706
129.965
AMOBIOTIC
500 mg
750 mg
1000 mg
21 cpr
21 cpr
14 cpr
3.685
5.090
2.700
61.496
33.263
2.000
296.473
246.325
183.652
0
1.383.631
PRESENTACIONES PEDIATRICAS
Presentación Precio Publ.($)
Venta 12m uds.
Venta US$ 12 m.
250 mg
500 mg
AMOVAL DUO 400 mg
100 ml
100 ml
70 ml
2.800
4.840
2.290
92.833
96.637
28.480
308.910
548.244
65.952
250 mg
500 mg
120 ml
120 ml
2.720
4.645
43.879
38.127
299.956
125.432
184.353
1.232.891
UNIDADES
VALOR. US($)
596.429
2.616.522
AMOVAL
AMOBIOTIC
datos a Junio 2001
TOTAL
39
ANALISIS DE LAS PRESCRIPCIONES
CLASE
AMOXICILINAS
OTROS
60000
50000
40000
55.067
30000
39.771
20000
15.296
10000
0
12 Meses
Con esta cantidad de prescripciones, esta Clase Terapéutica (J01C1)
pasa a ser una de las importantes del mercado Farmacéutico
Chileno
¿ Como se distribuyen las 39.771 recetas de Amoxicilina ?
GENERICO
MARCAS
16.916
22.855
40
LAS RECETAS DE MARCAS SE DISTRIBUYEN DE LA SIGUIENTE
MANERA.
AMOVAL : 9.663
(2º en el mercado total en recetas )
AMOBIOTIC : 5.422
( 6º en el mercado total )
ABIOLEX : 1.831
(solo presentacion cpr por 1 gr)
Como dato referencial con Remitex tenemos 3.400 recetas en 12
meses, y basándonos en el potencial de la Clase es que la cantidad
de recetas que esperamos alcanzar con AMOXIPENIL y
AMOXIPENIL DUO son muy altas por lo que esperamos que en el
corto plazo sea unos de los mas recetados del mercado y de la
compañía.
41
¿POR QUÉ ES INTERESANTE LA INCORPORACION DE LA LINEA
AMOXIPENIL?
 Todos los médicos prescriben Amoxicilina por lo que es una
tremenda oportunidad para aumentar fuertemente nuestro
recetario
 Las especialidades que más recetan AMOXICILINA son
Pediatría(25%), Medicina (25%), Otorrino(3%),donde BAGO tiene
una fuerte imagen.
 Todos los estudios Clínicos en patologías Respiratorias,
recomiendan a la AMOXICILINA como el Antibiótico de primera
elección.
 Amoval y Amobiotic, cuentan con varios años en el mercado.
Oportunidad para ingresar con una nueva marca.
 Lab. Saval y Chile cuentan con otros antibióticos por lo que su
fuerza promocional está dividida
 BAGÓ cuenta con las presentaciones exclusivas DUO en cpr y
susp que no están en nuestro mercado
 En VENTAS y PRESCRIPCIONES es un mercado muy atractivo,
donde deberíamos participar
 Si sumamos a esto que BAGO sintetiza AMOXICILINA
DESDE YA ESTA CLARO QUE AMOXIPENIL SERÁ TODO UN
ÉXITO…..
42
A
AN
NA
AL
LIIS
SIIS
SD
DE
EL
LA
AC
CO
OM
MP
PE
ET
TE
EN
NC
CIIA
A
AMOVAL ( LAB. SAVAL )
Fecha de lanzamiento : 1984
Información 12 meses :
Venta en $
: 1.755.861
Venta en Uds
:
383.967
Nº de Prescripciones :
9.663
PRESENTACIONES PEDIATRICAS
PRESENTACION
AMOVAL
PRECIO
PUBLICO
VENTA UDS
VENTA US$ (12
M)
92.833
96.637
308.910
548.244
2.290
28.480
65.952
PRECIO
PUBLICO
VENTA UDS
VENTA US$ (12 M)
62.985
31.196
71.827
293.863
203.164
326.662
250 MG x 100 ML 2.800
500 MG x 100 ML 4.840
AMOVAL DUO 400 MG x 70 ML
PRESENTACIONES ADULTAS
PRESENTACION
AMOVAL
500 MG x 21 CPR 3.935
750 MG x 21 CPR 5.480
1000 MG x14 CPR 3.820
DEBILIDADES
 Presentaciones en suspensión de 100 ml que en algunos casos no
aportan tratamientos completos
 Presentación DUO en suspensión de baja concentración (400
mg/5 ml) que no alcanza para cubrir tratamientos con
concentraciones
recomendadas
actualmente
a
nivel
Internacional.
 Fuerza promocional dividida por el manejo de otros Antibióticos
43
AMOBIOTIC
( LAB. CHILE )
Fecha de lanzamiento : 1995
Información 12 meses :
Venta en $
: 744.931
Venta en Uds
:176.767
Nº de Prescripciones : 5.422
PRESENTACIONES PEDIATRICAS
PRESENTACION
AMOBIOTIC
PRECIO
PUBLICO
250 MG x 120 ML 2.720
500 MG x 120 ML 4.645
VENTA
UDS
VENTA US$ (12
M)
43.879
38.127
125.432
184.353
PRESENTACIONES ADULTAS
PRESENTACION
AMOBIOTIC 500 MG x 21 CPR
750 MG x 21 CPR
1000 MG x14 CPR
PRECIO
PUBLICO
VENTA UDS
VENTA
M)
US$
3.685
5.090
2.700
61.496
33.263
2.000
246.325
183.652
0
(12
DEBILIDADES
 Carece de presentaciones DUO en suspensión
 Fuerza promocional dividida por el manejo de otros Antibióticos
44
ABIOLEX ( ANDROMACO )
Fecha de lanzamiento : 1999
Información 12 meses :
Venta en $
: 129.965
Venta en Uds
: 35.706
Nº de Prescripciones : 1.831
PRESENTACION
ABIOLEX
PRECIO
PUBLICO
1000 MG x 14 CPR 3.475
VENTA UDS
VENTA
M)
35.706
129.965
DEBILIDADES
 Solo presentación en Comprimidos por 1000
 Carece de presentaciones Pediátricas
 No cuenta con presentaciones DUO
45
US$
(12
AMOXIPENIL
AMOXIPENIL
ESTRATEGIA PROMOCIONAL
 POSICIONAMIENTO
 FRASE PROMOCIONAL
 ARGUMENTOS DE VENTA
46
A
AM
MO
OX
XIIP
PE
EN
NIIL
L // A
AM
MO
OX
XIIP
PE
EN
NIIL
LD
DU
UO
O
Principio activo
: AMOXICILINA
Proveedor
: BAGO ARGENTINA
PRESENTACIONES VENTA
AMOXIPENIL
Comprimidos
Suspensión
500 mg x 21
1000 mg x 14
250 mg /5 ml x 120 ml
500 mg /5 ml x 120 ml
AMOXIPENIL DUO
Suspensión
1000 mg / 5 ml x 50 ml
1000 mg / 5 ml x 90 ml
*Comprimidos 875 mg x 14 cpr (en espera de registro)
PRESENTACIONES MUESTRA MEDICA
AMOXIPENIL
Comprimidos 500 mg x 2
Suspensión 500 mg x 30 ml
AMOXIPENIL DUO
*Comprimidos 875 mg x 2
Suspensión 1000 mg x 20 ml
47
E
ES
ST
TR
RA
AT
TE
EG
GIIA
AP
PR
RO
OM
MO
OC
CIIO
ON
NA
AL
L
POSICIONAMIENTO : ANTIBIOTICO DE AMPLIO ESPECTRO
FRASE PROMOCIONAL
 AMOXIPENIL
: “LA CLASICA EFICACIA”
 AMOXIPENIL DUO
: “PARA GANAR COMODIDAD…..
SIN PERDER EFICACIA”
ARGUMENTOS DE VENTA
 AMOXIPENIL es Amoxicilina, considerado el antibiótico de
primera elección en los concensos internacionales en las
Patologías Respiratorias.
Garantía de reconocida eficacia y seguridad
 AMOXIPENIL es una nueva marca para su recetario,
nemotécnica, fácil de recordar y prescribir
Permite renovar su recetario ofreciendo la mayor gama de
presentaciones
 AMOXIPENIL cuenta con todas las presentaciones que Ud
requiere para su paciente en comprimidos y suspensión
Con una sola marca puede cubrir todos los grupos etáreos,
además permite adecuar su receta a los requerimientos de
cada paciente
 AMOXIPENIL se presenta en Suspensión por 120 ml y
comprimidos por 21, por lo tanto cada envase aporta un
tratamiento completo.
Con una sola compra el paciente tiene el tratamiento
completo, evitando tratamientos inconclusos y surguimiento de
resistencia bacteriana
48
 AMOXIPENIL además presenta el mejor costo para su paciente
Mayor economía para el paciente, asegura compra de su
receta, permite el cumplimiento de la terapia
A
AM
MO
OX
XIIP
PE
EN
NIIL
L –– D
DU
UO
O ((ssu
ussp
peen
nssiióón
n))
“El consenso Internacional recomienda incrementar las dosis
de Amoxicilina debido a la proliferación de cepas de
Neumococo de sensibilidad disminuida a penicilinas”
 AMOXIPENIL–DUO es la única Amoxicilina en Chile, que cuenta
con las concentraciones adecuadas que permiten ajustar las
dosis a los requerimientos actuales : 75 – 100 mg/kg/día
SUSPENSION : 1000 mg / 5 ml
Recientes
estudios
Farmacocinéticos
y
Farmacodinámicos
concluyen: “Las concentraciones de los antibióticos deben
mantenerse por encima de la CIM (concentración inhibitoria mínima
) de los gérmenes durante un tiempo mínimo equivalente al 40-50%
del intervalo entre dosis”. Umbral de erradicación (estudios de Craig)
 AMOXIPENIL DUO gracias a su alta concentración por ml, es la
presentación ideal que permite la dosificación cada 12 horas
Mayor
comodidad
para
el
paciente,
permite
mejor
cumplimiento de la terapia, permite ajustarse a las dosis
requeridas para eliminar el Neumococo
 AMOXIPENIL DUO gracias a su alta concentración, reduce el
volumen a administrar en cada dosis
Mayor facilidad en la administración al pequeño paciente
49
 AMOXIPENIL DUO suspensión, cuenta con dos presentaciones de
50 y 90 ml que permiten que Ud pueda ajustar la terapia a los
requerimientos de cada paciente
Aporta tratamientos completos, con una sola compra el
paciente tiene el total de tratamiento requerido, evita el
abandono de tratamientos, evita un factor importante en el
desarrollo
de
resistencia
bacteriana.
 AMOXIPENIL DUO aporta un menor costo de tratamientos al
requerir un solo envase versus 2 ó 3 de la competencia
Mayor economía para el paciente, permite el cumplimiento de
la terapia
A
AM
MO
OX
XIIP
PE
EN
NIIL
LD
DU
UO
OC
CO
OM
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PR
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N8
87
75
5M
MG
GX
X1
14
4C
CP
PR
R
 AMOXIPENIL DUO CPR tiene la presentación exclusiva en 875
mg, toda una novedad en el mercado Farmacéutico nacional.
Permite renovar su recetario y ajustarse a las normas
Internacionales en cuanto a dosificación de Amoxicilina
 AMOXIPENIL DUO CPR se dosifica solo 2 veces al día
Mayor comodidad para el paciente, garantía de efectividad
con posología mas sencilla, mejora el cumplimiento de la
terapia
 AMOXIPENIL DUO CPR tiene un menor costo de tratamiento
versus los tratamientos de 3 veces al día
Mayor economía para el paciente
50
AMOXIPENIL
AMOXIPENIL
MANEJO DE VENTAS
 NECESIDADES
 SONDEOS
 MANEJO DE ACTITUDES
51
NECESIDADES
Los médicos tienen necesidad de contar con:
 Antibióticos de primera línea de alta eficacia y seguridad.
 Versatilidad de presentaciones para enfrentar a cada
necesidad.
 Tratamientos completos en un solo envase.
 Posologías más cómodas.
 Presentaciones que faciliten la administración en los niños.
 Terapias antibióticas renovadas.
 Nuevas marcas que permitan renovar el recetario.
 Un precio al alcance del paciente.
53
SONDEOS
 ¿De qué manera cree Ud. le ayudará contar, desde ahora,
con Amoxipenil y Amoxipenil DUO, como antibióticos de
primera línea en las patologías respiratorias?
 ¿Cómo le ayuda contar desde ahora con Amoxipenil y
Amoxipenil DUO que cuentan con todas las presentaciones
que Ud. requiere?
 ¿Qué piensa del hecho que Amoxipenil y Amoxipenil DUO
tengan presentaciones para tratamientos completos?
 ¿Dr. de qué forma le facilita el hecho de que AMOXIPENIL
DUO tenga una posología de solo 2 veces al día ?
 ¿Qué le parece el hecho de que AMOXIPENIL DUO tenga
una alta concentración (1000 mg/ 5 ml ) permitiendo
ajustarse a las concentraciones por Ud requerida con un
menor volumen de administración ?
 ¿Qué piensa de la presentación exclusiva de AMOXIPENIL
DUO de 875 mg?
 ¿Cómo le ayuda contar desde ahora con nuevas marcas
como Amoxipenil y Amoxipenil DUO fáciles de recordar y
prescribir?
 ¿Cómo colabora con su paciente el hecho de que Amoxipenil
y Amoxipenil DUO tengan un precio al alcance del paciente?
54
MANEJO DE ACTITUDES
INDIFERENCIA
Dr. dice:
“Ya uso Amoval y Amoval DUO por lo que no necesito otra
marca más”
Reps. responde:
Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos completos
para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha ocurrido que a veces
los 100 ml de Amoval no le alcanza y el paciente simplemente
no vuelve a comprar discontinuando el tratamiento?
De ser así…
¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como
Amoxipenil, que al tener 120 ml asegura el tratamiento
completo?
Dr. Los especialistas están recomendando actualmente utilizar
la Amoxicilina cada 12 horas (DUO) pero en concentraciones
entre 70 a 100 mg/Kg peso, para cubrir el Neumococo
resistente. ¿Ud. está de acuerdo con esto?
De ser así…
¿Le ayuda contar entonces con un producto como Amoxipenil
DUO, que al tener 1000 mg de amoxicilina/5ml en su
formulación permite ajustarse a estos requerimientos
aportando con un solo envase tratamientos completos?
55
Dr. dice:
“Ya uso Amobiotic por lo que no necesito otra marca más”
Reps. responde:
Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos con
posologías cómodas para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha
ocurrido que a veces el paciente al pasar los días se le olvida
alguna toma y simplemente al sentirse bien terminan antes de
lo previsto el tratamiento?
De ser así…
¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como
AMOXIPENIL DUO que le permite simplificar la posología a solo
2 veces al día, manteniendo la excelente efectividad de la
Amoxicilina ?
Dr. dice:
“Ya uso Abiolex por lo que no necesito otra marca más”
Reps. responde:
Dr. sabiendo lo importante que son los tratamientos con
posologías cómodas para asegurar el éxito de la terapia ¿Le ha
ocurrido que a veces el paciente al pasar los días se le olvida
alguna toma y simplemente al sentirse bien terminan antes de
lo previsto el tratamiento?
De ser así…
¿Le ayuda contar entonces para estos casos un producto como
Amoxipenil, DUO que al tener una cómoda posología asegura el
tratamiento?
Reps. responde:
Dr. Ud. que trata pacientes de todas las edades, estará de
acuerdo conmigo lo dificultoso del hecho de estar repasando
mentalmente las diferentes marcas de antibióticos tanto para
adultos como para niños ¿Es así?
De ser así…
56
¿Le facilita la prescripción entonces contar para estos casos con
un producto como Amoxipenil y Amoxipenil DUO, en que con
una sola marca Ud. trata todas las edades?
ESCEPTICISMO
“No creo mucho esto de sólo dos tomas de la amoxicilina”
Dr. Contamos con el estudio Farmacocinético de Craig, donde
se demuestra que para los Betalactámicos ya no es necesario
que la concentración del antibiótico deba superar a la C.I.M de
los gérmenes durante todo el lapsus de dosis. Solo basta que la
concentración se mantenga durante el 40% del tiempo sobre
ella para lograr la efectividad clínica (con el régimen cada 12
horas basta que esté 4,8 horas sobre las CIM )
“¿De donde sacaron esto de hay que dar 75-100 mg. de
amoxicilina/kg/día?”
El mayor problema de resistencia en la actualidad es debido al
Neumococo (resistencia no mediada por Betalactamasas) para
lo cual todos los estudios Internacionales recomiendan que
una de las formas mas efectivas de atacarlo es la utilización de
Amoxicilina en altas concentraciones.
“Me parece extraña esta concentración de 875 mg de
amoxicilina”
Dr.
Es
la
concentración
de
Amoxicilina
utilizada
Internacionalmente para la realización de los estudios clínicos
que respaldan esta posología tanto para la Amoxicilina sola
como asociada a IBL.
57
OBJECIONES
“Todo está bien, pero el comprimido es muy grande”
¿Lo que le preocupa es si el paciente lo aceptará?
Así es.
Sin duda la aceptación es fundamental.
Amoxipenil y Amoxipenil DUO tienen un comprimido que en
caso de necesidad puede fraccionarse con facilidad, de tal
manera que el paciente puede tragarlo fácilmente.
¡Véalo, mire que fácil se parte!
¿Qué le parece?
58
AMOXIPENIL
AMOXIPENIL
AMOXIPENIL DUO
ANTIBIÓTICO
COMPOSICIÓN:
Amoxipenil DUO 1000 mg/5 ml
Cada 5 ml de suspensión reconstituida contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg
Excipientes c.s
Amoxipenil DUO 875 mg, comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg
Excipientes c.s
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La acción farmacológica de Amoxipenil DUO es del tipo bactericida,
frente a los gérmenes sensibles y no productores de betalactamasas.
El mecanismo de acción consiste en la inhibición de la biosíntesis de
proteínas bacterianas, a nivel de la pared celular de los gérmenes
infectantes, lo que causa su muerte. Este efecto bactericida se produce
durante las fases de multiplicación activa de los gérmenes sensibles.
Entre las bacterias sensibles a Amoxipenil DUO, se destacan, entre
otras, las siguientes:
 Gérmenes grampositivos:
Enterococcus faecalis, Streptococcus
pneuminiae, Streptococcus alfa y betahemolíticos, Staphylococcus no
productores de betalactamasas.
 Gérmenes gramnegativos: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae,
Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, no productores de betalactamasa.
 Helicobacter: Helicobacter pylori.
59
FARMACOCINÉTICA:
Absorción: La absorción de la Amoxicilina administrada por vía oral es de
alrededor del 80 % y no es alterada por los alimentos. La concentración
plasmática máxima se obtiene 1 a 2 horas después de la administración y
la vida media en sujetos con función renal normal es de aproximadamente
una hora.
Distribución: La amoxicilina se distribuye en la mayor parte de los tejidos
y líquidos biológicos, se ha constatado la presencia del antibiótico en
concentraciones terapéuticas en las secreciones bronquiales, los senos
paranasales, el líquido amniótico, la saliva, el humor acuoso, el líquido
cefalorraquídeo, las serosas y el oído medio. Presenta una unión a
proteínas plasmáticas del orden del 20%.
Eliminación: Se elimina bajo forma activa principalmente en la orina (70 a
80%) y en la bilis (5 a 10%). La amoxicilina atraviesa la barrera
placentaria y se excreta en la leche materna.
INDICACIONES:
Amoxipenil DUO está indicado en el tratamiento de las infecciones
ocasionadas por cepas sensibles (solamente beta-lactamasa negativas) de
los gérmenes y en las condiciones que se mencionan a continuación:
 Infecciones de nariz, garganta y oído ocasionadas por Streptococus spp.
(sólo cepas alfa y beta hemolíticas), Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae.
 infecciones del aparato genitourinario ocasionadas por E. coli, P.
mirabillis o E. faecalis.
 Infecciones de piel y anexos ocasionadas por Streptococcus spp. (sólo
cepas alfa y beta hemolíticas), Staphylococcus spp o Escherichia coli.
 Infecciones de las vías respiratorias inferiores ocasionadas por
Streptococcus spp (sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae.
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
El rango de dosis recomendada es de oscila entre 40 y 100 mg/Kg/día,
según el tipo y gravedad del proceso infeccioso. Esta cantidad puede
administrarse repartida en 2 dosis diarias (1 cada 12 horas).
Esta dosis puede ser aumentada en los casos de infecciones severas o de
mayor intensidad.
60
Amoxipenil DUO debe administrarse como mínimo durante 2 ó 3 días
adicionales completos, luego de que el cuadro clínico haya cedido
totalmente.
En las infecciones causadas por Estreptococos del grupo beta-hemolítico,
el tratamiento mínimo es de 10 días consecutivos, a efectos de prevenir
glomérulonefritis, o la aparición de fiebre reumática.
Los pacientes con deterioro de la función renal normalmente no
requieren una reducción de la dosis, excepto cuando la insuficiencia
renal es severa, en cuyo caso puede seguirse el siguiente esquema:
Clarance de
Creatinina
(mL/min)
> 30
Creatininemia
(mg/dL)
Dosis diaria
< 2,0
Dosis recomendada
Entre 10 y 30
Entre 2,0 y 6,4
< 10
> 6,4
Dosis recomendada
X 0,65
Dosis recomendada
X0,25
En el caso de pacientes con insuficiencia renal en diálisis y cuando la
dosis de Amoxicilina se superponga o esté muy cercana en el tiempo a la
diálisis, se recomienda su administración luego de la misma.
EFECTOS SECUNDARIOS:
 Reacciones
de
Hipersensibilidad:
Erupción
eritematosa
maculopapular, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson,
trastornos respiratorios, muy excepcionalmente shock anafiláctco,
necrolisis tóxico epidérmica.
 Del aparato digestivo: Náuseas, vómitos, diarrea, candidiasis. Más
raramente, elevación moderada y transitoria de las transaminasas. Se
han comunicado casos aislados de enterocolitis pseudomembranosa.
 Hematológicas y linfáticas: Durante el tratamiento con penicilinas se
ha informado anemia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénia,
eosinofilia, leucopenia y agranulocitosis, generalmente reversibles y
consideradas como un fenómeno de hipersensibilidad.
61
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO:
Advertencias:
 En caso de presentarse erupciones exantémicas en procesos
infecciosos no complicados, se recomienda suspender el tratamiento.
 Si bien las reacciones graves de hipersensibilidad son más frecuentes
con las penicilinas inyectables, los derivados penicilínicos como la
amoxicilina, administrados por vía oral pueden excepcionalmente
causar reacciones alérgicas.
 La administración conjunta con cefalosporinas o penicilinas puede
producir alergia cruzada en un 5 a 10% de los casos.
Precauciones:
 Al igual que con otros antibióticos, con amoxicilina se han comunicado
casos de colitis pseudomembranosa, con distintos grados de severidad.
 Puede existir alergia cruzada con las cefalosporinas. En caso de
terapias prolongadas con Amoxicilina, es aconsejable controlar las
funciones hepática, hemopoyética y renal en forma periódica.
 En pacientes bajo terapéutica por enfermedad de Lyme pueden
aparecer reacciones del tipo Jarish-Herxheimer. La presencia se altas
concentraciones de amoxicilina en orina puede precipitar en los
catéteres, por lo cual se recomienda controlar periódicamente la
permeabilidad de los mismos.
 Pueden presentarse sobreinfecciones micóticas o bacterianas durante
el tratamiento, en cuyo caso debe interrumpirse el tratamiento y
consultar con el médico
 Embarazo y lactancia: La amoxicilina atraviesa la placenta y pasa a la
leche materna.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con antecedentes de alergia a las penicilinas, cefalosporinas o
cualquier componente de la formulación. Mononucleosis infecciosa.
Infecciones por virus herpéticos. Pacientes en tratamiento con
allopurinol.
62
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
 La administración simultánea de allopurinol está desaconsejada por
aumentar el riesgo de reacciones cutáneas.

El probenecid disminuye la secreción tubular de Amoxicilina y puede
resultar en concentraciones plasmáticas elevadas y persistentes.

Se ha demostrado in vitro que el cloranfenicol, la eritromicina, las
sulfamidas y las tetraciclinas pueden interferir los efectos
bactericidas de las penicilinas, pero no se ha documentado la
importancia clínica de esta interacción.
INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:

La amoxicilina puede interferir con los valores de proteínas séricas
totales, o provocar una reacción cromática falsa positiva al
determinar la glucosuria por métodos colorímeticos.

Las concentraciones elevadas de Amoxicilina pueden disminuir los
valores de glucemia.

Después de la administración de ampicilina a mujeres embarazadas
se observó una disminución transitoria de la concentración
plasmática de estriol conjugado total, del glucurónido de estriol, de la
estrona conjugada y del estradiol. Este efecto puede ocurrir también
con Amoxicilina.
SOBREDOSIS:
No se conocen las manifestaciones clínicas de la sobredosis de
Amoxicilina. En caso de sobredosis se recomienda interrumpir la
administración, tratar los síntomas y administrar las medidas de soporte
que resulten necesarias. Si la sobredosis es reciente y no existen
contraindicaciones, puede intentarse la inducción del vómito u otras
medidas para remover la droga del estómago.
Se ha informado una pequeña cantidad de casos de nefritis intersticial
con insuficiencia renal oligúrica después de una sobredosis de
amoxicilina. El deterioro renal parece ser reversible tras la
discontinuación de la administración. No se han descrito antídotos
específicos. La amoxicilina es hemodializable.
Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental,
concurrir al hospital más cercano o comunicarse con un centro de
Toxicología.
63
PRESENTACIONES:
Frascos conteniendo polvo para reconstituir 50 ml y 90 ml de suspensión
Comprimidos de 875 mg x 14 cpr
AMOXIPENIL
ANTIBIÓTICO
COMPOSICIÓN:
Amoxipenil 250, polvo para suspensión oral
Cada 5 mL de suspensión reconstituida contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 250 mg
Excipientes c.s
Amoxipenil 500, polvo para suspensión oral
Cada 5 mL de suspensión reconstituida contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 500 mg
Excipientes c.s
Amoxipenil 500, comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 500 mg
Excipientes c.s
Amoxipenil 1000, comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto contiene:
Amoxicilina (como Amoxicilina Trihidrato) 1000 mg
Excipientes c.s
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La acción farmacológica de Amoxipenil (Amoxicilina) es del tipo
bactericida, frente a los gérmenes sensibles y no productores de
betalactamasas. El mecanismo de acción consiste en la inhibición de la
biosíntesis de proteínas bacterianas, a nivel de la pared celular de los
gérmenes infectantes, lo que causa su muerte. Este efecto bactericida se
64
produce durante las fases de multiplicación activa de los gérmenes
sensibles.
Entre las bacterias sensibles a Amoxipenil destacan, entre otras:
 Gérmenes grampositivos: Streptococcus, Neumococcus, Enterococcus y
Staphylococcus penicilino-sensible.
 Gérmenes gramnegativos: Neisseria gonorrhoeae, Meningococcus
sensibles, Moraxella Catharralis, Haemophilus influenzae, Escherichia
coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp y Citrobacter diversus , no
productores de beta-lactamasa.
 Helicobacter: Helicobacter pylori.
FARMACOCINÉTICA:
Absorción: La absorción de la Amoxicilina administrada por vía oral es de
alrededor del 80 % y no es alterada por los alimentos. La concentración
plasmática máxima se obtiene 1 a 2 horas después de la administración y
la vida media en sujetos con función renal normal es de aproximadamente
una hora.
Distribución: La amoxicilina se distribuye en la mayor parte de los tejidos
y líquidos biológicos, se ha constatado la presencia del antibiótico en
concentraciones terapéuticas en las secreciones bronquiales, los senos
paranasales, el líquido amniótico, la saliva, el humor acuoso, el líquido
cefalorraquideo, las serosas y el oído medio. Presenta una unión a
proteínas plasmáticas del orden del 20%.
Eliminación: Se elimina bajo forma activa principalmente en la orina (70 a
80%) y en la bilis (5 a 10%). La amoxicilina atraviesa la barrera
placentaria y se excreta en la leche materna.
INDICACIONES:
Amoxipenil está indicado en el tratamiento de las infecciones
ocasionadas por cepas sensibles (solamente beta-lactamasa negativas) de
los gérmenes y en las condiciones que se mencionan a continuación:
65
 Infecciones de nariz, garganta y oído ocasionadas por Streptococus spp.
(sólo cepas alfa y beta hemolíticas), Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae.
 infecciones del aparato genitourinario ocasionadas por E. coli, P.
mirabillis o E. faecalis.
 Infecciones de piel y su estructura ocasionadas por Streptococcus spp.
(sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Staphylococcus spp o Escherichia
coli.
 Infecciones de las vías respiratorias inferiores ocasionadas por
Streptococcus spp (sólo cepas alfa y beta hemolíticas). Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus spp o Haemophilus influenzae.
 Gonorrea aguda no complicada (infecciones ano-genitales y uretrales,
ocasionadas por N. gonorrheae (hombres y mujeres).
 Erradicación de Helicobacter pylori para reducir
recurrencia de úlcera duodenal. Terapia combinada.
el
riesgo de
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico del paciente.
Como posología media de orientación se recomienda:
Infecciones respiratorias, óticas, de la piel y genitourinarias:
Adultos y niños de más de 40 Kg de peso: 500 – 1000 mg cada 8 ó 12
horas
Niños de 20 a 40 Kg: 250 – 500 mg cada 8-12 horas
Niños de menos de 20 Kg: 50 mg/Kg/día, dividido en 3 dosis cada 8
horas
Estas dosis pueden ser aumentadas en los casos de infecciones
severas o de mayor intensidad.
Infección ano-genital y uretral causada por N. gonorrheae:
Adultos y niños mayores de 45 Kg de peso: 3 g en una sola dosis (terapia
combinada con probenecid)
Niños menores de 45 Kg de peso: 50 mg/Kg/en una sola dosis (terapia
combinada con probenecid)
Erradicación de H. Pylori: Adultos y niños mayores de 12 años: 1
gramo/12 horas por 14 días, en terapia combinada con claritromicina y
omeprazol (terapia triple) o sólo con omeprazol (terapia doble).
Niños menores de 12 años. La dosis debe ser determinada por el médico
66
Amoxipenil debe administrarse como mínimo durante 2 ó 3 días
adicionales completos, luego de que el cuadro clínico haya cedido
totalmente.
En las infecciones causadas por Estreptococos del grupo beta-hemolítico,
el tratamiento mínimo es de 10 días consecutivos, a efectos de prevenir
glomérulonefritis, o la aparición de fiebre reumática.
Los pacientes con deterioro de la función renal normalmente no
requieren una reducción de la dosis, excepto cuando la insuficiencia
renal es severa. La dosis recomendada en adultos con clearance de
creatinina entre 10-30 mL/min es 250-500 mg cada 12 horas, y en
adultos con clearance de creatinina < 10 mL/min es 250-500 mg cada 24
horas. Los pacientes en hemodiálisis pueden recibir 250 o 500 mg de
amoxicilina cada 24 horas y pueden recibir una dosis adicional de 250
mg después de cada diálisis.
EFECTOS SECUNDARIOS:
A las dosis recomendadas, el medicamento generalmente es bien
tolerado.
Ocasionalmente pueden presentarse:
 Reacciones
de
Hipersensibilidad:
Erupción
eritematosa
maculopapular, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.
Raramente shock anafiláctco
 Del aparato digestivo: Náuseas, vómitos, diarrea, candidiasis. Más
raramente, elevación moderada y transitoria de las transaminasas. Se
han comunicado casos aislados de enterocolitis pseudomembranosa.
 Hematológicas y linfáticas: Durante el tratamiento con penicilinas se
ha informado anemia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénia,
eosinofilia, leucopenia y agranulocitosis, generalmente reversibles y
consideradas como un fenómeno de hipersensibilidad.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO:
 Si bien las reacciones graves de hipersensibilidad son más frecuentes
con las penicilinas inyectables, los derivados penicilínicos como la
amoxicilina, administrados por vía oral pueden excepcionalmente
causar reacciones alérgicas. En caso de presentarse erupciones
67
exantémicas en procesos infecciosos no complicados, se recomienda
suspender el tratamiento
 La administración conjunta con cefalosporinas o penicilinas puede
producir alergia cruzada en un 5 a 10% de los casos.
 Embarazo y lactancia: Pese a que con el uso de amoxicilina durante el
embarazo no se han detectado efectos tóxicos sobre el feto, al igual que
con todo medicamento, el producto sólo debe utilizarse en dicho
estado cuando los beneficios superen a los posibles riesgos. Se debe
considerar el pasaje de amoxicilina a la leche materna durante la
lactancia.
 Al igual que con otros antibióticos, se debe evaluar cuidadosamente el
balance riesgo-beneficio en pacientes con historia de colitis ulcerosa,
enteritis regional o colitis asociada a antibióticos.
 En caso de terapias prolongadas con Amoxicilina, es aconsejable
controlar las funciones hepática, hemopoyética y renal en forma
periódica.
 Pueden presentarse sobreinfecciones micóticas o bacterianas durante
el tratamiento, en cuyo caso se recomienda interrumpir el tratamiento
 Es posible observar una disminución transitoria de los valores de
estriol y estrona conjugados y de la concentración plasmática de
estradiol, por lo que se recomienda usar métodos anticonceptivos
adicionales en las pacientes que reciben preparados que contienen
estrógenos y progestágenos.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con antecedentes de alergia a las penicilinas, cefalosporinas o
cualquier componente de la formulación. Mononucleosis infecciosa.
Infecciones por virus herpéticos. Pacientes en tratamiento con
allopurinol.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

La administración simultánea de allopurinol está desaconsejada por
aumentar el riesgo de reacciones cutáneas.

El uso combinado de penicilinas y metotrexato requiere un estricto
cuidado, ya que se ha observado un incremento marcado en la acción
de este último.
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
El probenecid disminuye la secreción tubular de Amoxicilina y puede
resultar en concentraciones plasmáticas elevadas y persistentes.

Se ha demostrado in vitro que el cloranfenicol, la eritromicina, las
sulfamidas y las tetraciclinas pueden interferir los efectos
bactericidas de las penicilinas, pero no se ha documentado la
importancia clínica de esta interacción.
INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:

La amoxicilina puede interferir con los valores de proteínas séricas
totales, o provocar una reacción cromática falsa positiva al
determinar la glucosuria por métodos colorímeticos.

Las concentraciones elevadas de Amoxicilina pueden disminuir los
valores de glucemia.

Después de la administración de ampicilina a mujeres embarazadas
se observó una disminución transitoria de la concentración
plasmática de estriol conjugado total, del glucurónido de estriol, de la
estrona conjugada y del estradiol. Este efecto puede ocurrir también
con Amoxicilina.
SOBREDOSIS:
No se conocen las manifestaciones clínicas de la sobredosis de
Amoxicilina. En caso de sobredosis se recomienda interrumpir la
administración, tratar los síntomas y administrar las medidas de soporte
que resulten necesarias. Si la sobredosis es reciente y no existen
contraindicaciones, puede intentarse la inducción del vómito u otras
medidas para remover la droga del estómago.
Se ha informado una pequeña cantidad de casos de nefritis intersticial
con insuficiencia renal oligúrica después de una sobredosis de
amoxicilina. El deterioro renal parece ser reversible tras la
discontinuación de la administración. No se han descrito antídotos
específicos. La amoxicilina es hemodializable.
PRESENTACIONES:
Suspensión para preparar de 250 y 500 mg x 120 ml
Comprimidos de 500 mg x 21
Comprimidos de 1000 mg x 14
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