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Quimioterapia en el cáncer de pulmón
I.M. Sánchez Hernández
Neumólogo. Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara
ABC DE LA QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia es el tratamiento del cáncer, pulmonar en nuestro caso, de forma sistémica con agentes citostáticos y para los casos localmente avanzados o diseminados. Se contempla también
como complemento de la cirugía o radioterapia en la enfermedad
localizada, bien antes del tratamiento electivo, forma neoadyuvante, o bien tras este tratamiento, modalidad adyuvante.
A nivel celular podemos encontrarnos dos tipos de poblaciones celulares, una en fase de multiplicación o proliferativa (P) y
otra quiescente o latente (Q). En el ciclo celular se diferencian
cuatro fases: fase G1 o de presíntesis de ADN, fase S de síntesis
o replicación del ADN, fase G2 o de postsíntesis y fase M o de
mitosis. Estas fases están mediadas por quinasas CDK que pueden ser activadas o inhibidas por proteínas.
Existen diferentes tipos de citostáticos: agentes cicloinespecíficos cuando actúan sobre ambas poblaciones celulares (P o Q);
agentes cicloespecíficos si actúan sólo sobre las células proliferativas; o bien agentes fase-dependientes cuando su acción se centra en alguna de la diferentes fases del ciclo celular.
La eficacia de los fármacos quimioterápicos estará determinada, en gran medida, por las resistencias celulares. Éstas dependen de factores de los fármacos, del propio tumor y del paciente.
La inherente inestabilidad genética en las células tumorales hace
que en éstas puedan darse mutaciones responsables de la aparición de resistencia farmacológica. Se estima que la probabilidad
de que un tumor produzca células resistentes está en función del
tamaño tumoral y de la frecuencia de mutaciones (hipótesis de
Golie-Goldman). De forma similar a como hablamos de resistencias bacterianas, en las células tumorales pueden darse resistencia naturales o intrínsecas, aparecidas sin exposición previa al fármaco, o adquiridas, desarrolladas tras la exposición al fármaco e
incluso tras un tratamiento inicial con éxito. La resistencia a los
quimioterápicos presenta tres características: cinética, relacionada con el ciclo celular y la fracción de crecimiento de la célula tumoral; bioquímica, influida por factores de biodisponibilidad, disminución de la activación del profármaco, aumento de la inactivación o por un aumento de la capacidad de reparación del ADN;
y farmacológicas, relacionadas con circunstancias que alteren la
Correspondencia: Dr. Ignacio M. Sánchez Hernández. Servicio de
Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara. C/ Donantes de
Sangres, s/n. 19002 Guadalajara
email: [email protected]
REV PATOL RESPIR 2007; 10(2): 107-109
acción del fármaco en la zona tumoral. Existen diferentes estrategias para intentar vencer estas resistencias, como la reducción
previa del volumen tumoral, combinación de fármacos que actúen sobre las diferentes poblaciones celulares, la utilización de fármacos no citostáticos coadyuvantes y la administración de altas
dosis de citostáticos, que ayuden a conseguir el objetivo de una
mayor eficacia y tasa de respuestas.
Para la administración de quimioterapia podemos establecer
una serie de principios básicos que deben primar en este tipo de tratamientos: a) elección de fármacos citostáticos capaces de inducir
remisiones utilizados en monoterapia; b) asociación de fármacos,
en general dos, con sinergia de acción y sin suma de toxicidades;
c) utilización de estos fármacos a dosis y con esquemas de administración adecuados para conseguir su máximo efecto; d) conocimiento de la toxicidad aguda y crónica de cada uno de los quimioterápicos utilizados; e) administración con los intervalos precisos para producir el mayor efecto citotóxico con los menores efectos secundarios; y f) encuadrar la quimioterapia en el tratamiento
global del paciente, para que no existan interacciones con otras modalidades terapéuticas y sus potenciales efectos secundarios.
En función a los objetivos, indicación, tipo histológico y estadio de la enfermedad, podemos definir varios tipos de quimioterapia: a) primaria, cuando se considera el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad localizada y/o tipos histológicos de probada quimiosensibilidad y donde la cirugía y/o radioterapia no tienen mayor supervivencia, como es el caso del carcinoma microcítico; b) citorreductora o neoadyuvante, indicada
en casos localmente avanzados como complemento previo a cirugía o radioterapia; c) adyuvante, como complemento a tratamientos locales de cirugía y/o radioterapia; d) de inducción, para
casos con enfermedad localmente avanzada no susceptible de
cirugía o diseminada; y e) local, para casos con localizaciones específicas afectadas por la enfermedad tumoral.
El objetivo ideal con esta terapia es alcanzar la quimiocurabilidad de la enfermedad. Para evaluar la repuesta a quimioterapia se definen cuatro situaciones: a) respuesta completa, desaparición de toda la enfermedad conocida durante al menos un mes;
b) respuesta parcial, disminución de la lesión tumoral en un 50%
o más, sin la aparición de nuevas lesiones o progresión de alguna
de las ya conocidas; c) estabilización, ausencia de cambios significativos, reducción de menos del 50% o incremento de menos del
25%; y d) progresión, aumento del tamaño de una o más lesiones
por encima del 25% o aparición de lesiones nuevas. Estos crite107
rios, en cierto modo, clásicos han sido adaptados a las nuevas tecnologías disponibles, que nos permiten una medición y evaluación más exacta de las diferentes lesiones existentes. Se han definido unos nuevos parámetros, criterios RESCIT, para simplificar y adaptar a las nuevas tecnologías la objetivación de la respuesta a quimioterapia y que han mostrado una buena correlación
con los criterios clásicos de evaluación.
LÍNEAS DE QUIMIOTERAPIA
A lo largo de las últimas décadas se han empleado diferentes
fármacos en el tratamiento del cáncer de pulmón. En los años
setenta se utilizaron fundamentalmente agentes alquilantes y antimetabolitos. Posteriormente, el uso de derivados del platino, especialmente cisplatino, mostró claro beneficio en pacientes con
enfermedad localmente avanzada o diseminada de carcinomas no
microcíticos. Con la aparición de nuevos fármacos, utilizados
en asociación con platinos, se han obtenido las mejores tasas de
respuestas que, no obstante, todavía no resultan claramente satisfactorias. Los fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento quimioterápico para los carcinomas pulmonares, microcíticos y no microcíticos, se reflejan a continuación:
• Compuestos del platino. Representan la piedra angular del tratamiento del cáncer de pulmón. Cisplatino y carboplatino son
los dos fármacos más utilizados. Actúan interrumpiendo la replicación de las células tumorales por unión covalente al ADN,
formando uniones entre las dos cadenas de nucleótidos.
• Agentes alquilantes. Presentan un mecanismo de acción similar a los derivados del platino, el grupo alquil es capaz de
formar uniones con las cadenas de ADN y evitar su replicación. Ciclofosfamida e ifosfamida son los mejores representantes de este grupo, utilizados en el tratamiento de los carcinomas pulmonares.
• Alcaloides de la vinca. Este grupo de fármacos impide la producción o favorece la destrucción de los microtúbulos, implicados en la separación de los cromosomas replicados durante la división celular. Se incluyen en este grupo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina.
• Taxanos. Placlitaxel y docetaxel son sus representantes. Actúan por unión a la subunidad β-tubulina de los microtúbulos
induciendo polimerización incontrolada de tubulina e impidiendo la división celular.
• Inhibidores de las topoisomerasas. Las tropoisomerasas I y II
son enzimas clave en la separación de las cadenas de ADN y
en el mantenimiento de su estructura. Las drogas capaces de
inhibir estas enzimas muestran una marcada actividad antitumoral. Irinotecan y topotecan son inhibidores de las tropoisomerasas I y II, mientras etopósido y tenopósido, los son solo
de la tropoisomerasa II.
• Antometabolitos. Este grupo de fármacos inhiben una o varias enzimas necesarias para la síntesis de ADN o sustituyen
nucleótidos de ADN o ARN y de esta forme impiden su trascripción. Pertenecen a este grupo gencitabina, edatrexate y
pemetrexed.
• Antibióticos. Doxorrubicina y mitomicina C son sus mejores
exponentes. La doxorrubicina actúa como un inhibidor de la
tropoisomerasa II, mientras que la mitomicina C tiene una actividad similar a los agentes alquilantes.
Habitualmente se establecen categorías de las diferentes drogas, en función básicamente de su tasa de respuestas, en primera
y segunda líneas. Esta clasificación se basa en estudios aleatori108
zados y depende de la histología, la actividad del fármaco en monoterapia y en asociación y su toxicidad. Entre las drogas de primera línea encontramos los derivados del platino, paclitaxel, gencitabina, vinorelbina y etopósido y, entre las de segunda línea docetaxel, pemetrexed y topotecan. Se dan casos como docetaxel
que esta aprobado como primera línea en asociación con cisplatino y, en segunda línea, como monoterapia.
Se establece que la asociación de dos fármacos con distinta
actividad resulta superior a monoterapia y a asociaciones de más
de dos fármacos, en cuanto a tasas de respuesta y toxicidad. En
primera línea se aconseja siempre la asociación de un derivado de
platino con una segunda droga.
ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA
El objetivo de la quimioterapia neoadyuvante o citorreductora es la erradicación de los presumibles focos de micrometástasis
en pacientes con enfermedad localizada, por métodos clínico-radiológicos habituales, o reducir el tumor primario antes del tratamiento local, cirugía o radioterapia, en pacientes con enfermedad
localmente avanzada. Los beneficios, extraídos de los estudios
publicados, de este tipo de tratamiento en los pacientes con enfermedad localmente avanzada son: a) una respuesta radiológica
objetiva en el 65% de los pacientes tratados; b) una respuesta completa patológica en el 15% de los pacientes intervenidos, esta respuesta completa se observa en 2/3 de los pacientes intervenidos
que mostraron respuesta radiológica completa; c) en el 50% de
los pacientes resecados se apreció una respuesta completa en la
afectación mediastínica; y d) se puede llevar a cabo una resección
completa en el 60% de los pacientes tratados con quimioterapia
neoadyuvante. Frente a estos datos, señalar que la probabilidad
de mortalidad, por cualquier causa, durante el tratamiento neoadyuvante o de progresión de la enfermedad es del 7%.
La indicación de quimioterapia adyuvante a cirugía en los estadios quirúrgicos, I, II y IIIa, ha pasado por diferentes posicionamientos en los últimos años. Actualmente existen varios estudios aleatorizados en pacientes intervenidos donde se observa un
incremento de supervivencia a 5 años entre el 8 y 15%, según los
estudios y tipo de pacientes, y una disminución del riesgo de mortalidad del 14-38%. Estos estudios enfrentan carboplatino junto a
una segunda droga frente a observación e incluyeron a pacientes
no seleccionados, estadios I, II y IIIa, o poblaciones seleccionadas de pacientes con estadios Ib y II. Parece establecerse que la
quimioterapia adyuvante a la cirugía presenta un beneficio significativo en pacientes sometidos a cirugía con intentos curativos,
con buena situación clínica y con estadios Ib o superiores. Los regímenes terapéuticos deberán incluir un derivado del platino en
combinación con una segunda droga.
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA, FUTURAS DIANAS
TERAPÉUTICAS
Además de las indicaciones para la adyuvancia y neoadyuvancia ya comentadas, el lugar de la quimioterapia se encuentra
centrado en la enfermedad localmente extendida, no susceptible
de cirugía, y en la diseminada, para los carcinomas no microcíticos, y en los casos de carcinoma microcítico, tanto en la enfermedad localizada como la extendida. Este tratamiento puede combinarse con otras modalidades terapéuticas (radioterapia y/o cirugía), en casos seleccionados de enfermedad localmente avanzada, o bien administrarse de forma aislada para los pacientes con
enfermedad diseminada.
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 10 Nº 2 - ABRIL-JUNIO 2007
Tanto para los casos de carcinomas microcíticos como no microcíticos, los regímenes terapéuticos, en primera línea, deberán
estar basados en una asociación de dos fármacos, siendo uno de
ellos un compuesto de platino. Se administrarán entre 4 y 6 ciclos
cada 3 semanas, habitualmente. En el carcinoma no microcítico
avanzado se han realizado estudios aleatorizados comparativos
con diferentes asociaciones de fármacos sin que ninguna muestre
claros beneficios en porcentajes de respuesta.
En los últimos años existe la percepción de que la quimioterapia actual ha mejorado de forma importante la tolerancia de los
pacientes y reducido los efectos secundarios, pero se ha estancado en cuanto a resultados en porcentajes de respuesta. Esto ha llevado a buscar nuevas dianas terapéuticas con la aparición de nuevas sustancias para el tratamiento del cáncer de pulmón no susceptible de resección quirúrgica. Los inhibidores de la tirosin quinasa (gefitinib y erlotinib) y los fármacos con actividad antiangigénica (bevacizumab) son dos ejemplos de estas nuevas vías. El
EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es un receptor de la tirosin quinasa que se encuentra sobreexpresado en
pacientes con cáncer de pulmón. Gefitinib y erlotinib son anililquinazolinas que muestran actividad inhibidora del EGFR, especialmente en aquellos casos que presentan mutación y sobreexpresión del gen EGFR. Tras una cierta euforia inicial, los datos
publicados nos indican un beneficio en el 10-20% de los pacientes con carcinomas no microcíticos avanzados y en estudios frente a placebo mejoran la supervivencia a un año del 22% al 31%
en la enfermedad diseminada. Se ha constatado la aparición de resistencias con recidivas en pacientes previamente respondedores.
Existe un prototipo de paciente relacionado con una mejor tasa de
respuesta: mujer, no fumadora y asiática con adenocarcinomas y
presencia de mutación o sobreexpresión del EGFR. Parece que la
presencia de mutación EGFR se asocia con la respuesta a gefitinib o erlotinib, pero existen controversias respecto a su beneficio
en la supervivencia.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se considera clave en el normal desarrollo angiogénico. El VEGF puede ser expresado y producido por las células tumorales y, por tanto jugar, un papel importante en el crecimiento del tumor. Algunos anticuerpos anti-VEGF, solos o en combinación con qui-
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mioterapia pueden inhibir el crecimiento del tumor. Bevacizumab
en un anticuerpo monoclonal que ha mostrado eficacia en combinación con carboplatino y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con carcinoma no microcítico avanzado o diseminado.
En conclusión, la quimioterapia forma parte del tratamiento
integral del cáncer de pulmón, especialmente en los casos localmente avanzados y diseminados, auque también tiene utilidad
en asociación con otras modalidades de tratamiento en la consecución de una mayor supervivencia. El neumólogo, especialmente
el médico en formación, debe conocer sus indicaciones precisas,
ajustadas a cada paciente, sus beneficios concretos y sus potenciales desventajas.
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