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Dermatología Pediátrica Latinoamericana
Volumen 11 • Número 2. Mayo/Agosto 2013
comunicación de casos
Nueva mutación en el gen RAB27A
en una familia mexicana con síndrome de Griscelli tipo 2
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Mariana Pérez Coria
Departamento de Genética
Laura Villareal Martínez
Josué Emmanuel Ríos Solís
Oscar González Llano
Servicio de Hematología
Laura E. Martínez de Villareal
Luis Daniel Campos Acevedo
Gabriela Elizondo Cárdenas
Departamento de Genética
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad
Autónoma Nuevo León (UANL), Monterrey, Nuevo León, México
Resumen
El síndrome de Griscelli (SG) es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada, según las
variantes clínicas, por albinismo parcial o cabello platinado, inmunodeficiencia celular, hipogammaglobulinemia, pancitopenia y severo deterioro neurológico. El diagnóstico se realiza
de acuerdo a los hallazgos histopatológicos de la biopsia de piel, las manifestaciones clínicas
descriptas y el análisis molecular de los genes RAB27A y MYO5A. Se describe un caso de SG,
confirmado mediante estudio molecular, en una familia mexicana con antecedentes de
consanguinidad tío paterno-sobrina y una hermana mayor con característiscas similares,
fallecida a los 4 años. El paciente, al nacer, había tenido diagnóstico de albinismo. Se presentó
a la consulta con historia de infecciones frecuentes y fiebres recurrentes sin foco y se encontró bicitopenia y síndrome mieloproliferativo. Ante la sospecha diagnóstica, se realizó una
microscopía del cabello, en la que se observó distribución del pigmento en cúmulos y en los
frotis hemáticos se determinó la ausencia de inclusiones intracitoplasmáticas. Se estableció
el diagnóstico de SG tipo 2 y se obtuvo una muestra de ADN para el estudio molecular del gen
RAB27A. El examen confirmó una mutación homocigota no comunicada previamente, por lo
que se dedujo que su hermana había tenido la misma afección y que el padre era portador
obligado.
Palabras clave: síndrome de Griscelli; síndrome mieloproliferativo; RAB27A
Abstract
Griscelli syndrome (GS) is an autosomal recessive disease characterized by partial albinism or
platinum hair, varying cell immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, pancytopenia and
severe neurological impairment, depending on clinical variants. The diagnosis is made with
histopathological findings in skin biopsy, the clinical manifestations described and molecular analysis of the genes RAB27A and MYO5A. We describe a case of GS, confirmed by molecular
study, in a Mexican family with a history of paternal uncle-niece consanguinity and a sister
with similar characteristics, deceased at 4 years old. At birth, the patient was diagnosed as
albinism. He presented to us with a history of frequent infections and recurrent fevers of
unknown origin and a bicytopenia and a myeloproliferative syndrome were found. With diagnostic suspicion, a mycroscopic study of the hair was done and the findings were consistent
with pigment distribution in clusters and in hematological smears the absence of intracytoplasmic inclusions was demonstrated. Therefore the diagnosis of GS type 2 was established
and a DNA sample was obtained for RAB27A gene molecular study. The exam confirmed a previ-
Correspondencia:
Mariana Pérez Coria
4° piso, Centro Universitario Contra el cáncer, Hospital Universitario. Avenida Fco. I. Madero y A. Gonzalitos, Col.
Mitras Centro, Monterrey, N.L., México
CP: 42040
E-mail: [email protected]
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Síndrome de Griscelli tipo 2
Mariana Pérez Coria et al.
ously unreported homozygous mutation in the gene RAB27A, so it was established that his
sister had the same condition and the father was a forced carrier.
Key words: Griscelli syndrome; myeloproliferative syndrome; RAB27A
Dermatol Pediatr Latinoam (En línea). 2013; 11 (2): 68-71.
INTRODUCCIÓN
Originalmente descripto en 1978, el síndrome de
Griscelli (SG) es una enfermedad autosómica recesiva rara, caracterizada por tres manifestaciones
clínicas definidas: albinismo parcial (como resultado del transporte aberrante de los melanosomas,
con la subsecuente acumulación intramelanocítica
de melanina), inmunodeficiencia celular variable
(con una fase aguda de activación incontrolada de
linfocitos y macrófagos) y severo deterioro neurológico.1 La gran mayoría de casos comunicados han
sido de poblaciones turcas y mediterráneas
Las características incluyen cabello plateado, acúmulo de melanosomas maduros prominentes en
los melanocitos cutáneos con hipopigmentación,
anormalidades inmunológicas que incluyen mal
funcionamiento de las células natural killer (NK),
ausencia de hipersensibilidad tardía y mala respuesta a mitógenos.2 También ha sido descripto
alteración en la inmunidad celular e hipogammaglobulinemia. La edad del diagnóstico va desde el
primer mes de vida hasta los 8 años, con una
3
media de 17 meses.
Se han identificado 3 tipos clínicos de SG. Estos
comparten las características dermatológicas típicas, pero también presentan notables diferencias
clínicas. El SG tipo 1 evidencia un severo deterioro
neurológico, pudiendo desarrollar hiperreflexia, convulsiones, signos de hipertensión intracraneana
(como vómito y alteración de la conciencia), hipotonía, ataxia y retraso mental; en asociación con
anormalidades típicas de la pigmentación y ausencia de inmunodeficiencia. El tipo 2 presenta una
disminución de la excreción citotóxica granular, de
la citotoxicidad de las células T y de la actividad de
las células NK, además de síndrome hemofagocítico (una actividad incontrolada de linfocitos y
macrófagos que infiltran varios órganos causando
lesión tisular masiva), falla orgánica y muerte si no
se realiza el tratamiento inmunosupresor adecuado. También pueden cursar con infecciones recurrentes y hepatoesplenomegalia. Finalmente, el tipo 3 tiene las características pigmentarias aisladas.3
El elemento común a las tres variantes clínicas es la
dilución pigmentaria del cabello y la piel, que puede
ser confundida con un albinismo parcial. Si bien
clínicamente el cuadro puede parecer un albinismo, la hipopigmentación es el resultado de una
falla en la transferencia de la melanina a los queratinocitos, más que una inactividad en la producción
de melanina (como sucede en el albinismo). La
apariencia del cabello puede ser variable, describiéndose como plateado grisáceo o platinado dorado.3
Los hallazgos moleculares subyacentes a la enfermedad se han encontrado en 3 genes diferentes,
todos involucrados en el transporte de los melanosomas de los melanocitos. Las mutaciones en el
gen MYO5A, que codifica la proteína motora de la
miosina Va (MyoVa), son las responsables del SG
tipo 1; mientras que los defectos en la proteína
Rab27a, perteneciente a la familia monomérica de
las GTPasas y codificada por RAB27A, se han identificado en el SG tipo 2, estando estas involucradas
en la regulación intracelular de las vías de fusión
vesicular y la secreción. Por su parte, el SG tipo 3
presenta mutaciones en el gen que codifica la melanofilina (MLPH) o en MYO5A. El complejo proteico
formado por Rab27a, MLPH y MyoVa, ha mostrado
ser esencial para la captura y movimiento local de
los melanosomas en las células ricas en actina
(como los melanocitos).5-7 Localizado en el cromosoma 15q21, datos recientes sugieren que la forma
de SG que ocurre por mutación en el gen RAB27A
está relacionada con el albinismo parcial con inmu5,6
nodeficiencia, denominado síndrome PAID.
El pronóstico de sobrevida en los tipos 1 y 2 de la
enfermedad es relativamente pobre. La forma
Rab27A tiene un desenlace rápidamente fatal (un
paciente, luego de 4 o 5 años sin tratamiento, entra
en la fase acelerada).3 La quimioterapia y, más
recientemente, el tratamiento con antiglobulinas
antimonocíticas y ciclosporina A han permitido remisiones, mientras que en los cuadros con afectación neurocerebral, se ha comprobado que el uso
intratecal de metrotrexate mantiene la enfermedad
inactiva. En la forma MyoVa no existe una terapia
específica. El trasplante alogénico de médula ósea
sería el único tratamiento curativo definitivo.8
Con la reciente identificación de los genes implica-
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dos, la detección prenatal es ahora posible en familias con mutaciones definidas en MyoVA o en
Rab27A.7 También se pueden detectar los marcadores de polimorfismos en la región 15q21, incluso si
la mutación exacta no ha sido identificada en la
familia.
El diagnóstico debe ser considerado en cualquier
niño con hipopigmentación acompañada de anormalidades neurológicas o signos de la fase acelerada, en asociación con hepatoesplenomegalia o
pancitopenia. La confirmación diagnóstica se hace
con el análisis de la secuenciación del gen en busca
de la mutación responsable.9
CASO CLÍNICO
Se presenta un paciente de sexo masculino, de 4
años de edad, originario de Monterrey (Nuevo
León, México), con antecedente de consanguinidad
tío-sobrina. Era producto de la 2a gesta y, al nacer,
se le había diagnosticado albinismo. Tenía una hermana mayor fallecida, con características clínicas
semejantes. En cuanto a sus antecedentes personales patológicos, se registraban frecuentes infecciones de las vías respiratorias y digestivas, así
como retraso en el desarrollo psicomotor (no lograba la sedestación).
El padecimiento actual se inició con fiebre recurrente, multitratada y con recaídas frecuentes. Se le
realizaron estudios paraclínicos y se encontró una
bicitopenia importante en la biometría hemática.
Ante la sospecha de un síndrome mieloproliferativo, fue derivado al servicio de Hematología, donde se le practicó un aspirado de médula ósea, sin
encontrar evidencias de un proceso oncológico. Se
llevó a cabo la valoración oftalmológica por sospecha de albinismo, pero este fue descartado y, en
cambio, se sugirió síndrome de Chediak-Higashi.
En la exploración física se observó cabello rubio
platinado, hipopigmentación de cejas, pestañas y
1
vello corporal, ojos con pigmentación café del iris,
dolicocefalia, fascies sin dismorfias (Figura 1), cuello normolíneo, tórax con presencia de múltiples
petequias, soplo sistólico grado II, abdomen con
hepatoesplenomegalia y múltiples petequias, y
ausencia de signos de deterioro neurológico. El
paciente no permitió el examen bucal.
Se le realizó un estudio del cabello con microscopía
óptica y, ante la presencia de una distribución del
pigmento en cúmulos en los folículos pilosos (Figura 2) y ausencia de inclusiones intracitoplasmáticas en los frotis hemáticos, se estableció el diagnóstico de SG tipo 2, por la asociación de hipopigmentación del cabello, inmunodeficiencia primaria
y síndrome hematofagocítico.
El servicio de Hematología procedió con el protocolo para el manejo y control del síndrome hemofagocítico. Con esta sospecha diagnóstica, se realizó el secuenciamiento del gen RAB27A en el niño
y su madre (cortesía del Centre d’Etude des Deficits
Immunitaries de París, Francia). El SG tipo 2 quedó
confirmado por la presencia de una mutación
homocigota: RAB27A NM_004580.3:g.143_144delAA.
2
Figura 1. Paciente con cabello y cejas plateadas.
Figura 2. Examen por microscopía óptica del cabello del paciente que revela grupos de melanina de tamaños distintos y formas irregulares, distribuidos por todo el tallo piloso (40X).
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COMENTARIO
El paciente descripto presentó las características
distintivas del SG tipo 2. El hallazgo de cabellos
plateados, fiebre recurrente y síndrome mieloproliferativo sugirió el diagnóstico y, ante la falta de
características de índole neurológica se sospechó
que era el tipo 2. El resultado del análisis molecular
confirmó el diagnóstico.
Entre los diagnósticos diferenciales, se considera
en primer lugar, el síndrome de Chediak-Higashi.
Este, se asocia con inmunodeficiencia y albinismo
parcial, pero tiene la presencia de cuerpos de inclusión gigantes dentro de los distintos organelos -visualizándose células granulares- y el gen relacionado es el CHS1/LYST que se localiza en el cromosoma 1 y codifica una proteína citosólica de transporte vesicular. La linfocitosis hemofagocítica, que
es un síndrome linfoproliferativo ligado al X y asociado a un síndrome hemofagocítico viral, simula el
período de activación incontrolada de linfocitos del
SG, pero no presenta albismo parcial. Otra entidad
a considerar es el síndrome de Elejalde, que se
caracteriza por alteraciones neurológicas (hipotonía severa, hiperreflexia, hemiplejía fláccida o cuadriplejía, convulsiones y profundo retraso mental)
sin deterioro del sistema inmune. Algunos autores
lo consideran una variante del SG tipo 1, pero a
diferencia de este, en el síndrome de Elejalde la piel
puede broncearse y desarrollar pecas solares difusas, combinadas con áreas de hipopigmentación, a
la vez que presenta una variedad de defectos oculares.2,3,6,7,9
En nuestro caso, la evolución natural de la enfermedad permitió sospechar y confirmar el diagnóstico
de SG tipo 2. Desafortunadamente, es una enfermedad letal, a pesar del tratamiento existente. Debido a que el cuadro clínico se encontraba en la
fase acelerada, el niño no era candidato para el
trasplante de médula ósea.
En el análisis molecular del gen RAB27A se encontró una mutación homocigota que generaba una
modificación en el marco de lectura, por lo que se
infiere que a nivel de la proteína el cambio es
p.K49fsX82. Esta es una mutación no descripta previamente en la literatura. En la madre del paciente
se confirmó el estado de portadora obligada por la
presencia de la misma mutación en estado heterocigoto. Asimismo, se dedujo que su hermana había
tenido la misma afección y que el padre era el
portador obligado.
El asesoramiento genético es parte integral del
caso, ya que existe un riesgo del 25% de tener otro
hijo afectado en cada embarazo.
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