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DIAGNOSTICO Vol. 49(3) Julio - Setiembre 2010
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Vacuna contra las Hepatitis Virales
. TagleArróspide, M. y col.
~cuna contra las Hepatitis Virales
Martín Tagle Arróspide
Hepatitis ViralA
Definición
La hepatitis viral A es una enfermedad infecciosa que
afecta al hígado, de curso auto limitado y sin capacidad de
producir enfermedad hepática crónica. Tiene una tasa de
mortalidad baja. Entre los siglos XVII y XVIII se describieron
en Europa brotes de "hepatitis ictérica" y recién en la época de
la Segunda Guerra Mundial se distinguió entre una forma de
hepatitis viral transmitida por alimentos y se le denominó
"hepatitis A" y otra transmitida por suero ("hepatitis B"). El
virus de la hepatitis A fue finalmente identificado en 1973 en
heces de voluntarios, y en 1979 Provost y Hilleman lograron
cultivar al virus. En el año 1992 se logró finalmente desarrollar
una vacuna eficaz que constituye el objetivo principal de este
capítulo.
Epidemiología
1, Nora
Lari Castrillón
2
importante en la exposición al virus de hepatitis A. La
relevancia de estos datos radica en que existe un significativo
porcentaje de personas que llegan a la edad adulta sin
inmunidad para hepatitis A, y existe una correlación directa
entre la edad de infección y la severidad del curso clínico. En
Estados Unidos la tasa de mortalidad es de 0.3% en personas de
15 a 39 años, mientras que en mayores de 40 años es de 2.1%.
Etiología y Patofisiología
El virus de la hepatitis A pertenece a la familia de los
Picornavirus, y contiene un RNA de cadena simple. Tiene una
gran estabilidad al calor, resistiendo una hora a 60"C o tres
meses a 25°C, facilitando su transmisibilidad por agua y
alimentos. La replicación viral ocurre dentro de los hepatocitos
principalmente, y luego pasa a los sinusoides y canalículos,
siendo eliminado al intestino por la bilis. Durante la infección
inicial hay viremia y excreción del virus por las heces.
Inicialmente el organismo produce IgM anti HVA, y luego Ig(}
anti HVA, sirviendo ambos como anticuerpo s neutralizantes.
Este último es el que persiste de por vida y confiere inmunidad
permanente. Típicamente la infección por hepatitis A es una
infección autolimitada y generalmente subclínica, sobretodo
en niños, cursando con frecuencia anictérica. El inicio de la
enfermedad suele ser brusco, caracterizado por un cuadro de
malestar general que dura entre 5 y 10 días, pudiendo haber
fiebre, dolor abdominal, síntomas respiratorios
altos,
artralgias, eritema cutáneo o diarrea. Posteriormente aparece la
ictericia, coluria y en ocasiones prurito. En esta fase el paciente
presenta elevación de transaminasas de grado variable, junto
con elevación de bilirrubinas. La mayoría de adultos resuelve el
cuadro clínico y bioquímico en dos meses. El diagnóstico se
hace mediante la detección de anticuerpos IgM anti HVA que
puede persistir hasta seis meses después del inicio de la
enfermedad. La IgG anti HVA aparece tempranamente, es
inducible por vacunación y permanece en títulos detectables
por varias décadas.
El virus se encuentra en títulos altos en heces de
pacientes, y su transmisión es por la vía fecal-oral, ya sea por
ingesta de agua o alimentos contaminados o por contacto
directo con personas infectadas. La transmisión también puede
ocurrir raramente por exposición a sangre de pacientes en
período de incubación (reportes en drogadictos endovenosos).
También puede ser transmitido por vía sexual, sobre todo en
hombres homosexuales. El virus persiste hasta tres meses en
agua fresca y en el suelo y hasta por 5 años en ostras vivas
mantenidas en agua de mar. El tiempo de incubación promedio
es de 15 a 55 días, y se puede detectar partículas virales en heces
de pacientes hasta dos meses después del cuadro clínico. Este
virus es altamente endémico en países menos desarrollados,
donde la mayoría de personas adquieren la infección en la
niñez. En nuestro país Vildósola y col. encontraron evidencia
de exposición al virus de hepatitis A (positividad para el
anticuerpo IgG anti HVAy por lo tanto inmunidad) en 52% de
personas en los estratos e y D en Lima Metropolitana, con un
rango de 27% entre uno y cuatro años y 74.6% entre 10 y 14
años. Los mismos grupos etáreos en los estratos A y B
Tipo de Vacuna
obtuvieron 35% en promedio, con un rango de 30% entre uno y
cuatro años y 46.7% entre 10 y 14 años. Anteriormente, a .
La vacuna contra la hepatitis A es una vacuna de virus
mediados de los años 1980 se realizó también en Lima otro entero inactivada que se administra en forma intramuscular. En
estudio donde la prevalencia de positividad para IgG anti HVA el Perú hay dos vacunas comerciales disponibles. Havrix @ de
entre 9 y 16 años fue del 98%. Esto significa que la mejora en GlaxoSmithKline y Avaxim @ de Sanofi Pasteur. Además hay
las condiciones sanitarias de la ciudad, mejoraron entre el dos vacunas combinadas de Hepatitis A, una con hepatitis B
primer y el segundo estudio, traduciéndose en una reducción
(Twinrix @)y otra con Tifoidea (Vivaxim @).
¡ Gastroenterólogoy Hepatólogo. Profesor Asociado de Medicina de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH).
Médico Gastroenterólogo de la Clínica Anglo Americana, Lima Perú. 2 Médico Internista de la Clínica Anglo Americana.
Director Médico del Centro de Vacunación, Torre de Consultorios de la Clínica Anglo Americana. Lima, Perú.
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Tabla 2
Indicaciones y Nivel de Protección
(;teJ:~;:¡'11w'i1:et[eJ ~I~'" oJ~'J'~"'II ~"""1[8[e] ~.. :~
Las recomendaciones en países desarrollados como los
EEUU donde la prevalencia es baja, se recomienda la vacuna en
niños entre l y 2 años de edad para evitar la morbimortalidad
asociada a la hepatitis A en adolescentes y adultos. En países
como el Perú donde la prevalencia es alta, la enfermedad es
muy prevalente aún en la niñez, reduciendo el impacto de esta
enfermedad en la edad adulta. Una manera de enfocar el uso de
la vacuna en el Perú sería vacunando a niños, adolescentes y
adultos que provienen de sectores A y B, donde le prevalencia
es más baja y donde el impacto en los pacientes mayores de 14
años seria más importante. Sin importar zona de procedencia
dél paciente, hay pacientes en riesgo de sufrir enfermedad
severa si contraen la enfermedad. Estos son pacientes de
cualquier edad con hepatopatías crónicas de cualquier etiología, especialmente cirróticos, quienes están más susceptibles a
adquirir formas fulminantes de hepatitis A. En términos de
costo efectividad de la vacuna habría que estimar las
probabilidades de que la persona frente a nosotros haya ya
contraído la enfermedad en forma asintomática, en cuyo caso
no necesitaría la vacuna. Para esto debemos tomar en cuenta la
edad y procedencia del paciente. Como se ha mencionado, los
pobladores que provienen de zonas del Perú consideradas como
de alta prevalencia tienen más probabilidades de haber contraído la enfermedad cuando más edad tengan. En estos pacientes
se podría medir anticuerpos IgG para hepatitis A ya que las
probabilidades de positividad son altas, y el costo de este
análisis es más barato que la vacuna. Por otro lado, si el paciente
es joven o procede de estrato social A y B, las probabilidades de
que haber sido expuestos es más baja, y la vacuna seria más
costo-efectiva en ellos. El nivel de protección de la vacuna
contra hepatitis A es del orden del 95% duradera por 25 años
según modelos matemáticos, aunque la vacuna solo tiene hasta
el momento 15 años de existencia. En el caso de viajeros
susceptibles a zonas de alta prevalencia deben de vacunarse por
lo menos 2 semanas antes de viajar, aunque existe evidencia
que la administración de la vacuna con menos anticipación
puede ser protectora. La vacuna es muy bien tolerada y
prácticamente carente de efectos adversos serios. Las tablas 1 y
2 muestran las diversas formulaciones de la vacuna contra
hepatitis A.
Tabla I
Ior:eJ:~;:¡
'11~et [eJ ~I~"';¡ :loJ lIt.:~ [of.."... o]::I1J''''1W'~'''11 ~"""1
[8[eJ ~":".:I:I:I'U"
¡..~
Marcas
Edades
Dosis
Volumen
N° de
Dosis
Esquema
Havrix
1-18años
(GlaxoSmithKline)
no U
O.Sml
2
0.6-12
meses
Avaxim
(SanofiPasteur)
80U
O.Sml
2
0.6-12
meses
no U/20ug O.Sml
(NB)
2
0.6
meses
1-15 años
Twinrix
2-15 años
(GlaxoSmithKJine)
Combinada con Hepatis B
1:1:1:1"
... ¡..~.,
oI!)_':o}.",
Edades
Dosis
Volumen
N° de
Dosis
Esquema
Havrix
> 19años
(GlaxoSmithKline)
1440U
1.0ml
2
0.6-12
meses
Avaxim
(SanofiPasteur)
J 6 años
160U
O.Sml
2
0.6-12
meses
Twinrix
(GlaxoSmithKJine)
J 6 años
no U/20ug
(NB)
O.Sml
2
0.2,6-12
meses
J 6 años
160 U/2Sug
(A/Tifoidea)
1.0ml
2
0.6-12
meses
(hasta 36
meses después de la
primera
dosis)
Marcas
Combinada con
Hepatis B
Vivaxim
(SanofiPateur)
Combinada con
Tifoidea
Profilaxis Post Exposición a la Hepatitis A
Tradicionalmente se ha recomendado el uso de
Inmuno-globulina (IG) para profilaxis post exposición, sin
embargo hay algunas evidencias recientes que apoyan el uso de
la vacuna contra Hepatitis A (HAV) como medida de profilaxis
post exposición en pacientes de 2 a 40 años de edad sin
hepatopatías e inmunocompetentes. Ambas, IG o HAV deben
administrase lo antes posible, ya que no existe evidencia de la
eficacia de ninguna de ellas después de las 2 semanas de
exposición. En pacientes mayores de 40 años o en pacientes
con inmunosupresión, debería utilizarse IG, pudiéndose
considerar el uso de la vacuna conjuntamente para obtener
protección permanente.
Hepatitis Viral B
Definición
La hepatitis viral B es una infección causada por el
virus de la hepatitis B (VHB), que es un virus DNA, pudiendo
causar infección aguda, estado de portador crónico en forma
subclínica, hepatitis crónica y cirrosis con todas sus complicaciones, incluyendo carcinoma hepatocelular. La asociación de
hepatitis B específicamente con sangre y productos sanguíneos
fue reconocida como distinta de la hepatitis A en estudios de
voluntarios, y el agente fue transmitido por primera vez en
chimpancés en los años 1970s.
Epidemiologia
Según la OMS, a nivel mundial, más dos mil millones
de personas han sido infectadas por el virus de la hepatitis B, de
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ellos más de 350 millones son portadores crónicos del virus.
Existen 3 formas de transmisión de hepatitis B: Vía par~nteral,
luego de entrar en contacto con sangre o sus derivados
infectados de VHB por transfusiones o accidentes con agujas, o
por el uso de drogas endovenosas; Vía sexual, por relaciones
con una persona infectada (heterosexual u homosexual), es la
principal ruta de infección en países desarrollados; Vía
perinatal o vertical, es la forma más frecuente de contagio en
áreas de alta endemicidad. La trasmisión persona a persona
(intrafamiliar) es otro mecanismo descrito de trasmisión. Cerca
del 80% de los infectados crónicos habitan en el Asia y África
subsahariana, con prevalencias que llegan hasta el 20%. En los
Estados Unidos la prevalencia de infectados es de 0.1 a 0.5%,
considerado bajo.<En Centroamérica, Sudamérica y el Caribe
existen zonas con prevalencias superiores al 8% (definidas
como zonas de alta prevalencia). Se diagnostican entre 140 y
400 mil nuevos casos de hepatitis B por año en Latinoamérica,
y en el Perú, la prevalencia de la infección por HVB varía
según el área geográfica evaluada, así existen áreas de alta
endemicidad como Huanta, Quillabamba y Abancay, donde el
porcentaje de infección es de 7%. En la selva, la endemicidad es
de media a alta con un 2.5% de prevalencia en Iquitos urbano y
hasta 20% en población nativa. En la costa se reportan
prevalencias entre 1 y 3.5%. Se ha logrado incorporar a la
vacuna contra hepatitis B en el programa regular de vacunación
de niños a partir del 2003 y en el año 2008 se desarrolló una
campaña nacional que protegió a 7.5 millones de personas entre
2 y 20 años, con lo que se estará reduciendo significativamente
el riesgo de infección por HBV en nuestro país.
Etiología y Patofisiología
El HVB está constituido por un DNA de doble cadena
parcial de 3.2kb, una envoltura externa lipoprotéica y una
cubierta interna compuesta por proteínas. El virión tiene forma
esférica y mide entre 40 a 42 nm de diámetro. El antígeno de
superficie (HBsAg) es la principal proteína de la cubierta
externa. Dentro de la cubierta externa, se encuentra el
nucleocápside viral o coreoEl core contiene el genoma viral y la
polimerasa viral. El estudio del DNA viral ha permitido
diferenciar ocho genotipos del HVB, designados de A a H,
basados en diferencias mayores a 8% en la secuencia de
nucleótidos. Cada genotipo de hepatitis B presenta una
diferente distribución geográfica, severidad del cuadro clínico
y un pronóstico diferente con la terapia. El genotipo A es más
frecuente en Estados Unidos, y tiene una mejor respuesta a
terapia de interferón, que el genotipo F, el cual es el más
frecuente en América del Sur. El riesgo de transmisión madre hijo es de lOa 40% en madres HBeAg negativo, sin embargo es
90% en madres HBeAg+ sin profilaxis apropiada.
Tipo de Vacuna
La vacuna contra la Hepatitis B (HBV) es una vacuna
recombinada que se aplica en forma intramuscular. Hay varias
marcas comerciales disponibles en el Perú, las cuales son
intercambiables. Además hay varias marcas de vacunas de
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HBV combinadas con otras vacunas. La HBV debe administrarse siempre en el deltoides, nunca en el glúteo ya que la
absorción no es la adecuada.
Indicaciones y Nivel de Protección
Tanto la OMS, como el CDC recomiendan que todos
los niños recién nacidos reciban la HBV, en las primeras 24
horas, aun en países de baja prevalencia. Esta estrategia es para
reducir la transmisión perínatal de la enfermedad, lo cual
incrementa las posibilidades de desarrollar infección crónica.
La vacuna contra HBV también está indicada en todo
adolescente no vacunado o en adultos en alto riesgo de adquirir
la enfermedad. Pacientes en hemodiálisis deben recibir doble
dosis. Pacientes nacidos en zonas de alta prevalencia, pacientes
pre diálisis, entre otros, deben someterse a análisis de
anticuerpo s contra HB core para detectar previa infección. Si
se descubriera previa infección, se debe de hacer análisis para
antígeno de superficie (HBSAg) antes de vacunar. La tabla 3
resume los pacientes en alto riesgo de adquirir esta infección.
Se debe utilizar la HBV monovalente en las primeras 24 horas
en niños expuestos a madres portadoras de Hepatitis B, además
de *Inmunoglobulina G de hepatitis B (IGHB) (no disponible
en el Perú). **En todos los casos de exposición al virus en
personas parcialmente vacunadas, se deben completar los
esquemas de vacunación contra la hepatitis B y en caso de
exposición a pacientes confirmados con HBSAg positivos se
debe administrar IGHE. Es improbable que exista beneficio de
la profilaxis fuera de los 7 días para contacto percutáneo/mucosa contaminada, y después de 14 días para contacto
sexual. Los pacientes que recibieron las 3 dosis pero en quienes
no se hizo serología para detectar anticuerpos, deben de recibir
una dosis de refuerzo de la vacuna en estos casos de exposición
al virus. La respuesta a la vacunación contra hepatitis B se mide
mediante determinación de títulos de anti-HBSAg que es
detectable en 90 a 95% de personas 1mes luego de completar la
serie de 3 dosis. Los ancianos, pacientes inmunosuprimidos y
pacientes en hemodiálisis tienen una respuesta menos
eficiente. En las personas en alto riesgo de adquirir hepatitis B,
detallados en la tabla 3, se recomienda el control de niveles de
anticuerpos anti HBSAg y de ser el nivel menor a 10 U/mI se
aconseja revacunar repitiendo el esquema completo. La tabla
4 resume las indicaciones de vacunación post exposición al
virus de la Hepatitis E. Las tablas 5 y 6 muestran las distintas
presentaciones y esquemas de vacunación para HBV.
...r.
.
.
.
..
.
.
....
. Pacientes que necesitan sang~e o productos sanguíneos frecuentemente.
Pacientes que necesitarán o necesitan diálisis.
.Receptores
de transplante de órganos sólidos.
Trabajadores de salud o personas expuestas a sangre o productos sanguíneos
por su trabajo.
Reclutas en prisión.
Usuarios de drogas endevenosas.
parejas sexuales y co-habitantes de pacientes con HB crónica.
Pacientes con múltiples parejas sexuales.
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".
.
.
Vacuna contra las Hepatitis Virales
.
".
Pacientes expuestos a contacto con
HBS Ag positivo
Recomendaciones
Exposición percutánea o mucosa con
sangre o fluidos contaminados.c°rtsangre.
Vacuna HBV + IGHB*
Exposición sexual/agujas compartidas de
usuarios de drogas endevenosas.
Vacuna HBV + IGHB*
Pacientes expuesto~ a c;Ol1tactoclijo
estatus HBS Ag no ~s conocido
Recomendaciones
< 24 horas preferible**
< 24 horas preferible**
Exposición percutánea o mOcosa con
sangre o fluidos contaminados con sangre.
Vacuna HBV**
Exposición sexual/agujas
cO(Jlpartidas de
usuarios de drogas endevenosas..
Vacuna HBV**
.
Tagle Arróspide, M. y col.
Hepatitis Viral C
Hasta el momento no se ha desarrollado ninguna
vacuna contra hepatitis C. Dado que se ha documentado reinfección después de tratamiento exitoso es muy probable
que si algún día se elaborase alguna vacuna ésta tendría el
objetivo de modular la respuesta inmune y disminuir la
posibilidad de evolución a cronicidad, más que de evitar la
reinfección, ya que no existe un anticuerpo neutralizan te para
este virus. Actualmente la mejor manera de evitar el progreso
de la infección es el tratamiento con Interferon Pegylado y
Ribavirina, y muy pronto seremos testigos de la aprobación
de moléculas pequeñas que irán sumadas al tratamiento
combinado ya existente. Por lo tanto una vacuna tendría que
competir con este esquema y por este motivo es muy
improbable que en los siguientes años se apruebe una vacuna
para hepatitis C. Los estudios en fase 1 en animales no han
demostrado gran eficacia en cuanto a producir anticuerpos
protectores contra este virus.
.]N...T/"II2.l'.:¡"-W:
Marca
Laboratorio
Engerix B
Pediátrico
Edades
Dosis
Volumen
Esquema
GlaxoSmithKline Oa 19años
10ug
0.5ml
0,1,6-12
meses
Euvax B
Pediátrico
SanofiPasteur
lOug
0.5ml
0,1,642
meses
Engerix B
Adulto
GlaxoSmithKline > 20 años
20ug
1.0ml
0,1,6-18
meses
Eovax B
Adulto
SanofiPasteur
20ug
1.0ml
0,1,6
meses
Oa 15años
> 16 años
Cientos de millones de personas han sido vacunadas
contra hepatitis B siendo muy bien tolerada. Puede haber
reacción local en el sitio de inyección en los primeros 1 a 3 días
y algunos síntomas generales inespecíficos de carácter leve,
pero autolimitado. Mucho se ha escrito acerca de la posible
inducción de esclerosis múltiple o algunas otras enfermedades
desmielinizantes por parte de la vacuna, pero hasta el momento
no se ha podido probar científicamente esta asociación.
Hepatitis Viral E
El virus de la hepatitis E es transmitido de la misma
manera que el de la hepatitis A, es decir, por la vía fecal-oral,
sin embargo tiene la particularidad de que es además una
infección transmisible por animales salvajes, habiéndose
documentado su presencia en zorros, ratas, ardillas, cerdos
entre otros. Un estudio fase II realizado en Nepal con 200
soldados voluntarios consistió en vacunarlos con una
proteína recombinante para hepatitis E en un esquema de O,1
y 6 meses, comparado con placebo. Luego de un seguimiento
de 800 días la vacuna mostró una eficacia del 95%. De los 69
individuos que adquirieron la hepatitis E, 66 habían recibido
placebo. Sin embargo hasta el momento no hay muchos
estudios en fase III completados y por lo tanto no se anticipa
la comercialización de una vacuna contra hepatitis E en los
próximos años, y hasta el momento las medidas higiénicas
preventivas son la única manera de evitar la infección.
Referencias bibliográficas sugeridas
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active or passive immunization: recommendations of the
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