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POSACONAZOL
en profilaxis de infección fúngica invasiva
en el paciente hematológico
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU Juan Canalejo
Abril 2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Posaconazol
Indicaciones clínicas solicitadas:
1. Profilaxis de la Infección Fúngica Invasiva (IFI) en pacientes diagnosticados de
leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico, (SMD) sometidos a
tratamiento quimioterápico de inducción.
2. Profilaxis de IFI en pacientes sometidos a trasplante hematopoyético alogénico con
enfermedad de injerto contra huésped (EICH) sometidos a tratamiento inmunosupresor.
Autores / Revisores: José María Gutiérrez Urbón
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Guillermo Debén Ariznavarreta
Servicio: Hematología.
Justificación de la solicitud: Superior espectro de actividad y reducción de IFI respecto a
alternativas disponibles
Fecha recepción de la solicitud: 7 de Febrero de 2008
Petición a título: Consenso Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Posaconazol
Nombre comercial: NOXAFIL®
Laboratorio: Schering-Plough
Grupo terapéutico. Denominación: Antimicóticos, uso sistémico: Triazoles
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario
Vía de registro:  EMEA
 Reconocimiento mutuo
 Nacional
Código ATC: J02AC04
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
NOXAFIL® 200 mg/5 mL
suspensión oral 105 mL
Envase de x
unidades
Código
1
652433.6
1
Coste por unidad PVP con Coste por unidad
IVA
PVL
700,95 €
629,09 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción y espectro
Acción fungistática contra Candida y fungicida contra Aspergillus por inhibición del enzima
lanosterol 14-desmetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis de
ergosterol.
Posaconazol ha demostrado ser activo in vitro frente a los siguientes microorganismos:
especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A.
ustus), especies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C.
pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, y especies de Fusarium,
Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos sugieren que posaconazol es activo
frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo los datos clínicos son actualmente
demasiado limitados para evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes causantes.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
Indicaciones para las que se solicita su inclusión en GFT:
Profilaxis de IFI en los siguientes pacientes adultos:
-
-
Pacientes que estén recibiendo quimioterapia de remisión-inducción para LMA o SMD,
que se espera desarrollen neutropenia prolongada y que presentan alto riesgo de
desarrollar IFI;
Receptores de trasplante progenitor hematopoyético (TPH) que están recibiendo dosis
altas de terapia inmunosupresora para la EICH, y que presentan alto riesgo de
desarrollar IFI.
Otras indicaciones aprobadas por la EMEA:
Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:
-
Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o
itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos;
Fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, o en pacientes que
son intolerantes a anfotericina B;
Cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol,
o en pacientes que son intolerantes a itraconazol;
Coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B,
itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos;
Candidiasis orofaríngea: como terapia de primera línea en pacientes que presentan
enfermedad grave o que están inmunodeprimidos, en los que se espera que la
respuesta a la terapia tópica sea insuficiente.
La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después
de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz.
4.3 Posología, forma de preparación y administración
Infecciones Fúngicas Invasivas: 400 mg (10 mL) dos veces al día. En pacientes que no pueden
tolerar una comida o un suplemento alimenticio debe administrarse a una dosis de 200 mg (5
mL) cuatro veces al día. La duración del tratamiento debe basarse en la gravedad de la
enfermedad subyacente, la recuperación de la inmunosupresión, y la respuesta clínica.
Candidiasis Orofaríngea: Dosis de carga de 200 mg (5 mL) una vez al día, el primer día, luego
100 mg (2,5 mL) una vez al día durante 13 días.
Profilaxis de IFI: 200 mg (5 mL) tres veces al día. La duración del tratamiento se basa en la
recuperación de la neutropenia o de la inmunosupresión. En pacientes con LMA o SMD, la
profilaxis debe empezar varios días antes de la fecha prevista de la aparición de la neutropenia
y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 500 células por
mm3.
2
Posología en situaciones especiales:
-
Insuficiencia renal: no se espera un efecto de la insuficiencia renal sobre la
farmacocinética de posaconazol, y no se recomienda ningún ajuste de la dosis.
Insuficiencia hepática: los datos farmacocinéticos son limitados en pacientes con
insuficiencia hepática; por lo tanto, no puede hacerse ninguna recomendación de ajuste
de la dosis. En el pequeño número de sujetos estudiados con insuficiencia hepática,
hubo un aumento en la exposición y en la semivida, debido a la disminución de la
función hepática.
La suspensión oral tiene que agitarse bien antes de su utilización.
Cada dosis debe administrarse con una comida o con un suplemento alimenticio.
4.4 Farmacocinética
Absorción
Posaconazol se absorbe con una mediana de tmáx de 3 horas (pacientes que no están en ayunas). La
farmacocinética de posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 800
mg cuando se toma con una comida rica en grasas. No se observaron aumentos adicionales en la
exposición cuando se administraron dosis mayores de 800 mg al día a pacientes y voluntarios sanos. En
estado de ayuno, el AUC aumentó proporcionalmente menos que con una dosis superior a 200 mg. En
voluntarios sanos en ayunas se demostró que dividiendo la dosis diaria total (800 mg) en 200 mg cuatro
veces al día, aumentaba la exposición a posaconazol en un 58% en 48 horas en comparación con 400 mg
dos veces al día.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral en voluntarios sanos
El AUC de posaconazol es aproximadamente 2,6 veces mayor cuando se administra con una comida no
grasa o un suplemento alimenticio (14 gramos de grasa) y 4 veces mayor cuando se administra con una
comida rica en grasas (~50 gramos de grasa) con respecto al estado de ayuno. Posaconazol se debe
administrar con alimentos o con un suplemento alimenticio.
Distribución
Posaconazol se absorbe lentamente y se elimina lentamente, con un gran volumen de distribución
aparente (1774 litros) y se une altamente a proteínas (> 98 %), predominantemente a albúmina sérica.
Metabolismo
Posaconazol no tiene ningún metabolito principal circulante, y sus concentraciones no parece que se vean
alteradas por los inhibidores de las enzimas CYP450. De entre los metabolitos circulantes, la mayoría son
conjugados glucurónicos de posaconazol, observándose únicamente unas cantidades menores de
metabolitos oxidativos (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces suponen
aproximadamente el 17% de la dosis radiomarcada administrada.
Excreción
Posaconazol se elimina lentamente, con un semivida media (t½) de 35 horas (intervalo de 20 a
66 horas). Tras la administración de 14C-posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente
en las heces (77% de la dosis radiomarcada), siendo el componente principal el compuesto parental (66%
de la dosis radiomarcada). El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con un 14 % de la
dosis radiomarcada excretada en la orina (< 0,2 % de la dosis radiomarcada es compuesto parental). El
estado de equilibrio se alcanza después de 7 a 10 días de administración de dosis múltiples.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Niños (< 18 años)
Tras la administración de 800 mg al día de posaconazol en dosis fraccionadas para el tratamiento de
infecciones fúngicas invasivas, las concentraciones mínimas plasmáticas medias de 12 pacientes de 8-17
años de edad (776 ng/mL) fueron similares a las concentraciones de 194 pacientes de 18 - 64 años de
edad (817 ng/mL). No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes pediátricos menores de 8
años de edad. Del mismo modo, en los estudios en profilaxis, la concentración media (Cm) de
posaconazol en el estado de equilibrio fue comparable en diez adolescentes (13-17 años de edad) a la
Cm alcanzada en adultos (≥ 18 años de edad).
Género
La farmacocinética de posaconazol es comparable en hombres y mujeres.
Ancianos (≥ 65 años)
Se observó un aumento en la Cmáx (26 %) y en el AUC (29 %) en sujetos ancianos (24 sujetos
≥ 65 años de edad) con respecto a sujetos más jóvenes (24 sujetos de 18 - 45 años de edad). Sin
embargo, en ensayos clínicos de eficacia, el perfil de seguridad de posaconazol fue similar entre los
pacientes jóvenes y ancianos.
3
Raza
Se produjo una leve disminución (16 %) en el AUC y Cmáx de posaconazol en sujetos de raza negra con
respecto a sujetos de raza blanca. Sin embargo, el perfil de seguridad de posaconazol fue similar entre
los sujetos de raza negra y de raza blanca.
Disfunción renal
Tras la administración de una dosis única, no se produjo ningún efecto sobre la farmacocinética de
posaconazol por disfunción renal leve y moderada (n=18, Clcr ≥ 20 mL/min/1,73 m 2); por lo tanto, no se
requiere ajuste de la dosis. En sujetos con disfunción renal grave (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2), el AUC
de posaconazol fue altamente variable (>96% coeficiente de variación) en comparación con otros grupos
renales (<40% coeficiente de variación). Sin embargo, dado que posaconazol no se elimina
significativamente por vía renal, no se espera un efecto por disfunción renal grave sobre la
farmacocinética de posaconazol y no se recomienda un ajuste de la dosis. Posaconazol no se elimina
mediante hemodiálisis.
Disfunción hepática
En un estudio con un pequeño número de sujetos (n=12) con disfunción hepática, se produjo un aumento
de la exposición relacionado con la prolongación de la semivida en pacientes con disfunción hepática
(26,6; 35,3; y 46,1 horas para los grupos leves, moderados y graves, comparado respectivamente con las
22,1 horas en sujetos con función hepática normal). Se estima un aumento de aproximadamente 2 veces
en el AUC del estado de equilibrio en pacientes con disfunción hepática grave. Debido a los limitados
datos farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática, posaconazol se debe utilizar con precaución
en pacientes con disfunción hepática grave, debido a que la prolongación de la semivida que puede
producirse puede dar lugar a un aumento en la exposición.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
Características comparadas con otros medicamentos similares disponibles en GFT
Nombre
FLUCONAZOL
Presentación
IV,
cápsulas
suspensión oral
Posología
200-400 mg/24 h
Características
diferenciales
y
- Vía oral e intravenosa
- Espectro reducido a
especies sensibles
de Candida
ITRACONAZOL
POSACONAZOL
Cápsulas y solución oral
Suspensión oral
5 mg/Kg/día en 2 tomas
- Absorción errática; la solución
oral mejora a las cápsulas
- Evidencia científica disponible
limitada
4
200 mg/8 h
- Amplio espectro de acción
- Eficacia clínica superior
- Más caro
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación de profilaxis antifúngica en paciente
hematológico
Existen 2 estudios que analizan la eficacia en esta indicación, que se describen a continuación.
Ullmann AJ et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graf-vesus-host-disease. N Engl J
Med 2007;356:335-47
Diseño: Estudio aleatorizado multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego comparando POS 200 mg/ 8 h
po y FLU 400 mg/24 h po como profilaxis antifúngica en pacientes de alto riesgo con EICH después de trasplante
alogénico hematopoyético
Objetivo principal: Incidencia de IFI probada o probable durante el periodo de tratamiento (112 días)
Objetivos secundarios:
- Incidencia de aspergilosis probada o probable durante el periodo de tratamiento en población por intención de
tratar
- Incidencia de infección fúngica durante el periodo de exposición al fármaco (tratamiento + 7 días)
- Tiempo hasta el diagnóstico de IFI
- Mortalidad global
- Mortalidad atribuible a IFI
Muestra: Se reclutaron 600 pacientes desde Mar-99 hasta Feb-03 en 90 centros de todo el mundo. 301 pacientes
recibieron POS y 299 FLU
Criterios de inclusión: Hombres y mujeres de más de 13 años y 45 Kg de peso sometidos a trasplante
hematopoyético con EICH agudo, grado II o IV o crónico, o si habían sido tratados con inmunosupresores (dosis
altas de esteroides, Ig antitimocítica o combinación de 2 o más agentes inmunosupresores)
Criterios de exclusión: sospecha de IFI, disfunción hepática o renal y medicación con posibilidad de interacción
con azoles
Resultados:
Variable principal evaluada
POS (n=301)
FLU (n=299)
IFI probada o probable desde aleatorización hasta
OR: 0,56 (0,30-1,07)
16 (5,3%)
27 (9,0%)
112 días
p=0,07
Variables secundarias evaluadas
Prevención de aspergilosis invasiva probada o
OR: 0,31 (0,13-0,75)
7 (2,3%)
21 (7,0%)
probable
p=0,006
Tiempo medio hasta diagnóstico de IFI
112 días
102 días
p=0,048
Mortalidad global
22 (8%)
24 (8%)
Ns
Mortalidad atribuible a IFI
4 (1%)
12 (4%)
p=0,046
POS demostró no inferioridad respecto a FLU en el objetivo principal, la prevención de IFI probada o
probable.
POS resultó superior a FLU en la prevención de aspergilosis probadas o probables. La mortalidad global no
se reduce con POS, pero sí la mortalidad por IFI.
5
Cornely OA et al. Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N
Engl J Med 2007;356:348-59
Diseño: Estudio aleatorizado multicéntrico, abierto con evaluación ciega, comparando la eficacia y seguridad de
POS 200 mg/8 h po frente a FLU 400 mg/24 h po o ITRA 200 mg/12 h po como profilaxis para pacientes con
neutropenia prolongada (pacientes con LMA o SMD)
Objetivo principal: Incidencia de IFI probada o probable durante el tratamiento (éste se extendía hasta
recuperación de neutropenia, diagnóstico de IFI o transcurso de 12 semanas)
Objetivos secundarios:
- Incidencia de aspergilosis invasiva
- Incidencia IFI hasta 100 días después de la aleatorización
- Éxito o fracaso del tratamiento (se define fracaso como aparición de IFI probada o probable, necesidad de
terapia antifúngica IV durante al menos 4 días, suspensión por efecto adverso y retirada del estudio sin
seguimiento)
- Mortalidad global 100 días después de la aleatorización
- Mortalidad por IFI durante el tratamiento
Muestra: Se reclutaron 602 pacientes desde Ago-02 hasta Abr-05 en 89 centros de todo el mundo. 304 pacientes
recibieron POS, 240 FLU y 58 ITRA.
Criterios de inclusión: Sujetos mayores de 13 años de cualquier sexo o raza con capacidad de ingesta oral y
neutropenia o previsión de neutropenia de al menos 7 días por tratamiento quimioterápico de remisión-inducción de
LMA o SMD.
Criterios de exclusión: IFI en los 30 días previos, disfunción hepática o renal, un intervalo QTc anormal, un ECOG
basal superior a 2, hipersensibilidad a azoles o requerimiento de medicación con potencial interacción con azoles.
Resultados:
FLU o ITRA
Variable principal evaluada
POS (n=304)
(n=240/58)
- 6% (-9,7 a -2,5)
IFI probada o probable durante el tratamiento
7 (2%)
25 (8%)
p=0,001
NNT=16
Variables secundarias evaluadas
Incidencia de aspergilosis invasiva
2 (1%)
20 (7%)
p=0,001
Incidencia de IFI 100 días después de
- 6,5% (-10,7 a -2,2)
14 (5%)
33 (11%)
alaetorización
p=0,003
Fracaso clínico
109 (36%)
138 (46%)
p=0,009
Mortalidad global a los 100 días
p=0,04
44 (14%)
64 (21%)
NNT=14
Mortalidad por IFI durante el tratamiento
5 (2%)
16 (5%)
p=0,01
Limitaciones del estudio:
- Diseño abierto (sólo la evaluación es ciega)
- El grupo comparador mezcla dos antifúngicos con distinto espectro de actividad y por tanto con potencial distinta
eficacia
- Para el diagnóstico de aspergilosis probable se usó el test de antígeno de galactamanano, test que puede verse
afectado por la utilización de posaconazol e infraestimar su diagnóstico (se nivelarían los resultados de incidencia
de IFI)
POS demostró superioridad respecto a FLU o ITRA en el objetivo principal, la prevención de IFI probada o
probable (NNT=16)
La mortalidad global fue significativamente inferior en el brazo de POS (NNT=14)
6
5.3 Revisiones sistemáticas y sus conclusiones
Robenshtok E et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients alter chemotherapy or hematopoietic ítem-cell
transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25:1-19
Diseño: Meta-análisis de 64 ensayos clínicos aleatorizados de profilaxis antifúngica obtenidos por revisión en
PubMed y Librería Cochrane utilizando como palabras clave: neutropenia, quimioterapia, antifúngicos, profilaxis.
Objetivo principal: Mortalidad global en el periodo de seguimiento y mortalidad global 30 días después de
finalizado el tratamiento.
Objetivos secundarios: Incidencia de IFI, mortalidad atribuible a IFI y necesidad de terapia antifúngica empírica
Número de ensayos analizados: 31 ensayos comparaban antifúngico frente a placebo, no tratamiento o
antifúngico no sistémico y 19 ensayos comparaban 2 antifúngicos
Medicamentos utilizados en los ensayos: Fluconazol: 37, itraconazol 18, ketoconazol 12, anfotericina B
desoxicolato o formulaciones lipídicas de anfotericina B a dosis bajas: 9, posaconazol 2, micafungina 2, voriconazol
1, caspofungina 1.
Pacientes incluídos: 35 ensayos incluían más del 70% de pacientes hematológicos de alto riesgo. 15 ensayos
incluían pacientes sometidos a trasplante de médula ósea y 14 ensayos combinaban pacientes hematológicos y
oncológicos.
Media de duración de la profilaxis: 21 ensayos: 9-29 días, 17 ensayos: 12-120 días.
Resultados:
Variable principal evaluada
La profilaxis antifúngica frente a no profilaxis, placebo o no
Mortalidad global en el periodo de tratamiento
antifúngico sistémico reduce todas las causas de mortalidad
(RR:0,84; IC 95%:0,74-0,95) (n= 35 estudios)
La profilaxis antifúnigica frente a no profilaxis, placebo o no
Mortalidad global 30 días después del tratamiento antifúngico sistémico reduce todas las causas de mortalidad
(RR:0,79; IC 95%:0,68-0,92) (n=35 estudios)
Subgrupos y variables secundarias evaluadas
En trasplante alogénico la profilaxis antifúngica reduce la mortalidad global (RR:0,62; IC 95%:0,45-0,85), la
mortalidad relacionada con IFI (RR:0,52; IC 95%:0,27-0,99) y las IFI documentadas (RR:0,33; IC 95%:0,18-0,63)
(n=4 estudios)
En pacientes con leucemia aguda la profilaxis antifúngica reduce la mortalidad por IFI (RR:0,66; IC 95%:0,44-1,00)
y la incidencia de IFI (RR:0,69; IC 95%:0,53-0,90) pero por escaso margen no reduce la mortalidad global
(RR:0,88; IC 95%:0,74-1,06)
La profilaxis con ITRA sol oral reduce las IFI documentadas en relación con FLU (RR:0,58; IC 95%:0,34-0,98) , con
más efectos adversos que causan suspensión del tratamiento (RR:2,50; IC 95%:1,89-3,33) y sin influencia sobre la
supervivencia
POS, comparado con FLU, reduce la mortalidad global (RR:0,74; IC 95%:o,56-0,98), la mortalidad por IFI (RR:0,25;
IC 95%:0,11-0,57) y la incidencia de IFI (RR:0,47; IC 95%:0,3-0,74) (n=2 estudios)
La profilaxis antifúngica disminuye la mortalidad global en pacientes hematológicos. Se recomienda en
pacientes sometidos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos y probablemente se deba
recomendar en pacientes de alto riego con leucemia aguda.
La profilaxis con POS reduce la mortalidad global, la mortalidad por IFI y la incidencia de IFI comparado
con FLU, pero sólo está testado en 2 estudios.
7
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
1.- Maertens J et al. Antifungal prophylaxis. Eur J Cancer Suppl 2007;5:43-8
Artículo que recoge las recomendaciones de la Conferencia Europea de Infección en Leucemia
según la medicina basada en la evidencia
Quimioterapia de inducción en leucemias agudas
POS 200 mg/8 h po
AI
FLU 50-400 mg/24 h IV/po
CI
ITRA 2,5 mg/Kg/12 h po
CI
Polienos a dosis bajas
CI-C-II
Trasplante alogénico de células hematopoyéticas
POS 200 mg/8 h po
AI
FLU 400 mg/24 h po
AI
ITRA 2,5 mg/Kg/12 h po
BI
Micafungina 50 mg/24 h IV
CI
Polienos a dosis bajas
CI
2.- Walsh TJ et al. Treatment of Aspergilosis: Clinical Practice Guidelines of the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:327-60
La Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recoge
que la profilaxis antifúngica con POS puede ser recomendada en pacientes sometidos a TPH
con EICH con alto riesgo de aspergilosis invasiva y en pacientes con LMA o SMD con alto
riesgo de aspergilosis invasiva (A-I). Itraconazol puede ser efectivo pero su tolerancia limita su
uso (B-I)
3.- Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in
OncologyTM Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections 2008. www.nccn.org
Guía de práctica clínica en la profilaxis de las infecciones fúngicas
Riesgo bajo
Quimioterapia estándar y tumores sólidos
No profilaxis
Riesgo intermedio y alto
LLA
LMA y SMD (neutropénicos)
Trasplante autólogo con mucositis
Trasplante autólogo sin mucosistis
Trasplante alogénico
Trasplante alogénico con EICH
- FLU
- Polienos a dosis bajas (categoría 2B)
* Hasta resolución de neutropenia
- POS (categoría 1)
- Voriconazol (categoría 2B)
- Polienos a dosis bajas (categoría 2B)
* Hasta resolución de neutropenia
- FLU (categoría 1)
- Micafungina (categoría 1)
* Hasta resolución de neutropenia
No profilaxis
- FLU (categoría 1)
- ITRA (categoría 1)
- Micafungina (categoría 1)
- Voriconazol (categoría 2B)
- POS (categoría 2B)
- Polienos a dosis bajas (categoría 2B)
* Hasta resolución de neutropenia y al
menos hasta 75 días después del trasplante
- POS (categoría 1)
- Voriconazol (categoría 2B)
- Equinocandina (categoría 2B)
- Polienos a dosis bajas (categoría 2B)
*
Mantener
mientras
dure
la
inmunosupresión
8
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas, relacionadas con el tratamiento,
observados en 2.400 sujetos tratados con posaconazol. Las reacciones adversas se presentan
en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. Ciento setenta y dos pacientes
recibieron posaconazol durante > 6 meses; 58 de éstos recibieron tratamiento con posaconazol
durante > 12 meses.
Las reacciones adversas más frecuentemente descritas por toda la población de voluntarios
sanos y pacientes fueron náuseas (6 %) y cefalea (8 %).
Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento observadas en sujetos tratados con posaconazol por
sistema corporal y frecuencia n=2.400
Incluye todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con incidencia del 1 % o superior y todas las
reacciones adversas médicamente significativos con independencia de la incidencia
Frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000)
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Frecuentes:
Neutropenia
Poco frecuentes:
Trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía
Raras:
Síndrome urémico hemolítico, púrpura trombótica trombocitopénica,
pancitopenia, trastornos de la coagulación, hemorragia no especificada
Trastornos
del
sistema
inmunológico
Reacción alérgica
Poco frecuentes:
Síndrome de Stevens-Johnson, reacción de hipersensibilidad
Raras:
Trastornos endocrinos
Raras:
Insuficiencia adrenal, disminución de gonadotropinas
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Frecuentes:
Desequilibrio electrolítico, anorexia
Poco frecuentes:
Hiperglicemia
Raras:
Acidosis tubular renal
Trastornos psiquiátricos
Raras:
Psicosis, depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:
Parestesias, mareo, somnolencia, cefalea
Poco frecuentes:
Convulsiones, neuropatía, hipoestesia, temblores
Raras:
Síncope, encefalopatía, neuropatía periférica
Trastornos oculares
Poco frecuentes:
Visión borrosa
Raras:
Diplopía, escotoma
Trastornos del oído y del laberinto
Raras:
Pérdida de audición
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes:
Prolongación del intervalo QTc/QT, ECG anormal, palpitaciones
Raras:
“torsade de pointes”, muerte súbita, taquicardia ventricular, parada
cardiorrespiratoria, fallo cardíaco, infarto de miocardio
Trastornos vasculares
Poco frecuentes:
Hipertensión, hipotensión
Raras:
Accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar, trombosis venosa
profunda no especificada
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Raras:
Hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis
9
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:
Poco frecuentes:
Raras:
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:
Poco frecuentes:
Raras:
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes:
Pococ frecuentes:
Raras:
Trastornos musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Poco frecuentes:
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:
Raras:
Trastornos del aparato reproductor
y de la mama
Poco frecuentes:
Raras:
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración
Frecuentes:
Poco frecuentes:
Raras:
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes:
Vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de
boca, flatulencia
Pancreatitis
Hemorragia del tracto gastrointestinal, íleo
Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo ALT, AST, bilirrubina,
fosfatasa alcalina, CGT)
Daño hepatocelular, hepatitis, ictericia, hepatomegalia
Fallo hepático, hepatitis colestásica, colestasis, hepatoesplenomegalia,
dolor hepático a la palpación, asterixis
Rash
Llagas bucales, alopecia
Rash vesicular
Dolor de espalda
Fallo renal agudo, fallo renal, aumento de la creatinina sanguínea
Nefritis intersticial
Trastorno menstrual
Mastalgia
Pirexia (fiebre), astenia, fatiga
Edema, debilidad, dolor, escalofríos, malestar general
Edema lingual, edema facial
Alteración en los niveles de medicamentos
Las reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento observadas en 428 pacientes
con IFI (1% cada una) incluyeron concentraciones alteradas de otros medicamentos, enzimas
hepáticas aumentadas, náuseas, rash y vómitos. Las reacciones adversas graves relacionadas
con el tratamiento, observadas en 605 pacientes tratados con posaconazol en profilaxis (1%
cada una) (incluyeron bilirrubinemia, enzimas hepáticas aumentadas, daño hepatocelular,
náuseas y vómitos. Durante el desarrollo clínico se produjo un único caso de “torsade de
pointes” en un paciente que tomaba posaconazol. Este caso se trataba de un paciente
gravemente enfermo con múltiples factores de riesgo y que podrían haber contribuido a su
aparición, tales como historia previa de palpitaciones, quimioterapia cardiotóxica reciente,
hipopotasemia e hipomagnesemia. Además se han notificado casos raros de síndrome urémico
hemolítico y púrpura trombótica trombocitopénica, principalmente entre pacientes que habían
estado recibiendo ciclosporina o tacrolimus concomitantemente para el tratamiento del rechazo
de trasplantes o la enfermedad injerto contra huésped.
10
Raad II, et al. “Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal
infections”. Clin Infect Dis 2006;42(12):1726-34
Estudio que compara los datos de seguridad en pacientes que recibieron POS en 2 estudios fase ii y iiI durante
más de 6 meses con aquellos que lo recibieron durante menos tiempo. Recoge datos de 428 pacientes a diferentes
dosis y duración de tratamiento dependiendo de la enfermedad, grado de respuesta y tratamiento inmunosupresor.
Dosis: 400 mg/12 h en 397 pacientes, 600 mg/12 h en 31 pacientes tras una dosis de carga de 1600 mg/día
durante 2 días.
Duración del tratamiento: 319 durante menos de 6 meses y 109 durante 6 meses o más, de los cuáles 27 más de 1
año.
Variable evaluada
Pacientes con cualquier efecto adverso
Náuseas
Vómitos
Dolor abdominal
Cefalea
Rash
Prolongación del intervalo QT
POS < 6 meses (n=319)
113 (35%)
27 (8%)
21 (7%)
13 (4%)
10 (3%)
9 (3%)
4 (1%)
Efecto adverso grave
Total: 35 (8%). En frecuencia ≥1%: alteración de
niveles de fármacos (n=4), elevación de enzimas
hepáticos (n=4), náuseas (n=3), rash (n=3) y vómitos
(n=3). Convulsiones en 2 pacientes (<0,5%)
Suspensión del tratamiento por efecto adverso
Muerte posiblemente relacionada con efecto adverso
POS ≥ 6 meses (n=109)
51 (47%)
8 (7%)
4 (4%)
5 (5%)
10 (3%)
1 (1%)
2 (2%)
Total: 25 (6%) 8 pacientes por eventos
gastrointestinales
Total: 2 (5‰) posiblemente debidas a POS por la
relación temporal entre la administración del
medicamento y el efecto adverso que condujo a la
muerte, pero más probablemente debidas a las
condiciones médicas preexistentes
Resumen: Se registraron efectos adversos en un 38% de los pacientes, siendo los más frecuentes náuseas
y vómitos; Un 8% de los casos presentaron un efecto adverso grave. Las alteraciones en el intervalo QT se
constataron en un 1%. No hubo más efectos adversos en el grupo de pacientes que realizaron un
tratamiento más prolongado.
11
6.2 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad) en los ensayos clínicos comparativos en profilaxis de IFI en paciente
hematológico
Ullmann AJ, et al. “ Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft vs. host disease”. N Engl J
Med 2007;356:335-47
Estudio fase III aleatorizado, multicéntrico internacional, doble ciego comparando posaconazol (POS) 200 mg/8 h
po y fluconazol (FLU) 400 mg/24 h po como profilaxis antifúngica en pacientes de alto riesgo con EICH después de
trasplante alogénico hematopoyético (muestra: 600 pacientes, duración tratamiento: 112 días)
Efecto adverso
Total
Dolor de cabeza
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Náuseas
Vómitos
Trastornos hepatobiliares
Bilirrubinemia
Elevación de -glutamiltransferasa
Elevación de enzimas hepáticos
Elevación de aspartato aminotransferasa
Elevación de alanina aminotransferasa
Efectos adversos graves
Total
Elevación de enzimas hepáticos
Elevación de -glutamiltransferasa
Daño hepatocelular
Bilirrubinemia
Función hepática anormal
Vómitos
Náuseas
Suspensión por efecto adverso
POS (n=301)
107 (36%)
3 (1%)
FLU (n=299)
115 (38%)
8 (3%)
8 (3%)
22 (7%)
13 (4%)
12 (4%)
28 (9%)
15 (5%)
8 (3%)
9 (3%)
8 (3%)
8 (3%)
9 (3%)
5 (2%)
7 (2%)
7 (2%)
3 (1%)
4 (1%)
40 (13%)
6 (2%)
5 (2%)
4 (1%)
3 (1%)
0
4 (1%)
4 (1%)
103 (34%)
29 (10%)
1 (<1%)
3 (1%)
0
3 (1%)
3 (1%)
1 (<1%)
0
114 (38%)
Se consideraron aquellos efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de al menos 3% en cada uno de los
grupos, y los efectos adversos graves aquellos que ocurrieron en al menos 3 pacientes
Resumen: La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, así como la retirada del
medicamento por efecto adverso. Los efectos adversos más frecuentes que originaron la suspensión del
medicamento fueron asociados a trastornos gastrointestinales. La frecuencia global de efectos adversos
graves fue similar en ambos grupos, sin ocurrir en una tasa superior al 2% en cualquiera de los grupos
12
Cornely OA, et al. “Posaconazole vs. Fluconazole or itraconazole prophylaxis in patientes wiyh
neutropenia”. N Engl J Med 2007;356:348-59
Estudio fase III aleatorizado, multicéntrico, abierto con evaluación ciega, comparando la eficacia y seguridad de
posaconazol (POS) 200 mg/8 h po frente a fluconazol (FLU) 400 mg/24 h po o itraconazol (ITRA) 200 mg/12 h po
como profilaxis antifúngica en pacientes con LMA o SMD y neutropenia prolongada (muestra: 602 pacientes,
duración tratamiento: 12 semanas)
Cualquier efecto adverso
Total
Neutropenia
Hemorragia gastrointestinal
Bilirrubinemia
Hipotensión
Fallo cardíaco
Parada cardíaca
Parada cardiorrespiratoria
Fibrilación auricular
Efectos adversos posible o probablemente
relacionados con el tratamiento
Total
Bilirrubinemia
Elevación de enzimas hepáticos
Elevación de alanino aminotransferasa
Fallo hepático
Hepatitis
Daño hepatocelular
Ictericia
Diarrea
Fibrilación auricular
Síncope
Fracción de eyección disminuída
Prolongación del intervalo QT
Torsades de pointes
Diplopia
POS
(n=304)
159 (52%)
22 (7%)
8 (3%)
7 (2%)
10 (3%)
6 (2%)
4 (1%)
4 (1%)
2 (1%)
FLU o ITRA
(n=298)
175 (59%)
23 (8%)
3 (1%)
5 (2%)
21 (7%)
3 (1%)
6 (2%)
5 (2%)
6 (2%)
FLU
(n=240)
143 (60%)
18 (8%)
2 (1%)
4 (2%)
17 (7%)
3 (1%)
5 (2%)
4 (2%)
5 (2%)
ITRA
(n=58)
32 (55%)
5 (9%)
1 (2%)
1 (2%)
4 (7%)
0
1 (2%)
1 (2%)
1 (2%)
19 (6%)
5 (2%)
3 (1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
6 (2%)
3 (1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<1%)
4 (2%)
2 (1%)
1 (<1%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<1%)
2 (3%)
1 (2%)
0
1 (2%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
0
Se recogieron los efectos adversos que ocurrieron hasta 30 días después de la última dosis del antifúngico. Se
relacionan los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de al menos 2% en cada uno de los grupos
Resumen: La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, pero se documentaron más
efectos adversos serios posible o probablemente relacionados con el tratamiento en el grupo de POS
(19pacientes, 6%) que en el grupo de FLU o ITRA (6 pacientes, 2%) (p=0,01). Ocurrió prolongación del
intervalo QT en 12 pacientes (4%) del grupo de POS, 5 pacientes (2%) de FLU y 4 pacientes (7%) de ITRA,
pero sólo se consideró severa en 1 paciente del grupo de POS. Otros eventos cardíacos serios descritos en
la tabla sólo se recogen con POS.
13
6.4 Precauciones de empleo
PRECAUCIONES
Embarazo y lactancia:
No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en
seres humanos.
Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas nticonceptivas
eficaces durante el tratamiento. Posaconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos
que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.
Posaconazol se excreta en la leche de ratas en lactancia. La excreción de posaconazol en
leche materna humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un
tratamiento con posaconazol.
Niños:
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 18 años
de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de posaconazol en pacientes menores de 18
años.
Pacientes con disfunción hepática:
No se recomienda realizar ningún ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática.
Posaconazol se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción hepática grave. En
estos pacientes, la prolongada semivida de eliminación puede dar lugar a un aumento en la
exposición.
Los pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento
con posaconazol deben ser monitorizados rutinariamente para vigilar el desarrollo de un daño
hepático más grave. La atención al paciente debería incluir una evaluación de laboratorio de la
función hepática (particularmente, pruebas de función hepática y de bilirrubina).
Se debe considerar la suspensión de posaconazol si los signos y síntomas clínicos son
indicativos del desarrollo de una enfermedad hepática.
Prolongación del intervalo QTc:
Posaconazol, como otros azoles se ha relacionado con una prolongación del intervalo QTc y no
debe administrarse con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que prolonguen el
intervalo QTc (ver apartado contraindicaciones).
Posaconazol se debe administrar con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales
como:
- Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc
- Cardiomiopatía, especialmente en presencia de fallo cardíaco
- Bradicardia sinusal
- Arritmias sintomáticas preexistentes
- Uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (distintos a los
mencionados en el apartado contraindicaciones)
Desequilibrios electrolíticos:
Los desequilibrios electrolíticos, especialmente aquellos que afectan a los niveles de potasio,
de magnesio o de calcio, deberían ser monitorizados y corregidos según sea necesario antes y
durante el tratamiento con posaconazol.
Aporte de glucosa:
La solución oral de posaconazol contiene aproximadamente 7 g de glucosa en la dosis diaria
recomendada. Los pacientes con malabsorción de glucosa-galactosa deberían evitar su
administración
INTERACCIONES
Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol:
Posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato para
la salida de la p-glucoproteína (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo verapamilo,
14
ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o los inductores (por ejemplo rifampicina,
rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de estas vías de aclaramiento pueden aumentar o disminuir
respectivamente las concentraciones plasmáticas de posaconazol.
Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUC de
posaconazol en un 57% y 51%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina e
inductores similares (por ejemplo rifampicina) debería evitarse salvo que el beneficio para el paciente
supere el riesgo.
Fenitoína (200 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 41 % y un 50 %,
respectivamente. Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol con fenitoína e inductores
similares (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que el beneficio para el paciente
supere el riesgo.
Antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones: las concentraciones plasmáticas de
posaconazol (Cmáx y AUC) se redujeron en un 39% cuando se administró posaconazol junto con
cimetidina (400 mg dos veces al día), debido a la reducida absorción, posiblemente secundaria a una
disminución en la producción de ácido gástrico. Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol y
cimetidina, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. No se ha estudiado el efecto sobre los
niveles plasmáticos de posaconazol de otros antagonistas del receptor H2 y de otros inhibidores de la
bomba de protones que pueden suprimir durante varias horas la acidez gástrica, pero se puede producir
una reducción en la biodisponibilidad, por lo que se deberá evitar si es posible la administración
simultánea.
Efectos de posaconazol sobre otros medicamentos:
Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4. Posaconazol 200 mg una vez al día aumentó en un 83 % la
exposición (AUC) del sustrato de CYP3A4 midazolam tras su administración intravenosa. Se recomienda
precaución durante la administración simultánea de sustratos de CYP3A4 administrados por vía
intravenosa, y es posible que se tenga que reducir la dosis del sustrato de CYP3A4. Se desconoce el
efecto de posaconazol sobre las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 administrados por
vía oral, pero se podría esperar un efecto mucho mayor que el observado en los sustratos administrados
por vía intravenosa. Si posaconazol se utiliza concomitantemente con sustratos de CYP3A4 que se
administran por vía oral, y para los que un aumento en sus concentraciones plasmáticas puede estar
asociado con acontecimientos adversos inaceptables, se deberán controlar estrechamente las
concentraciones plasmáticas del sustrato de CYP3A4 o los acontecimientos adversos y se deberá ajustar
la dosis según sea necesario.
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina y quinidina (sustratos del CYP3A4): La
administración simultánea de posaconazol y terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o
quinidina está contraindicada. La administración simultánea puede dar como resultado un aumento de las
concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y
raros casos de torsades de pointes.
Alcaloides del ergot: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot
(ergotamina y dihidroergotamina), que pueden dar lugar a ergotismo. La administración simultánea de
posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo simvastatina,
lovastatina y atorvastatina): posaconazol puede aumentar considerablemente los niveles plasmáticos de
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados a través del CYP3A4. Se debe
interrumpir el tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con
posaconazol, ya que niveles altos se han relacionado con rabdomiólisis.
Alcaloides de la vinca: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la
vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina), lo que puede dar lugar a neurotoxicidad. Por lo tanto, debería
evitarse el uso concomitante de posaconazol y alcaloides de la vinca salvo que el beneficio para el
paciente supere el riesgo. Si se administran simultáneamente, entonces se recomienda considerar el
ajuste de la dosis de los alcaloides de la vinca.
Rifabutina: posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente.
Debería evitarse el uso concomitante de posaconazol y rifabutina, salvo que el beneficio para el paciente
supere el riesgo (ver también más arriba lo que se refiere al efecto de rifabutina sobre los niveles
plasmáticos de posaconazol). Si se administran simultáneamente estos medicamentos, se recomienda
una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos totales y de los acontecimientos adversos
relacionados con un aumento de los niveles de rifabutina (por ejemplo uveítis).
Ciclosporina: en pacientes con transplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de
posaconazol una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones
de la dosis. En los estudios de eficacia clínica se informó de casos de niveles elevados de ciclosporina
que dieron lugar a graves acontecimientos adversos, incluyendo nefrotoxicidad. Debería realizarse una
monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina al comienzo, durante la administración
simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol, con ajuste de las dosis de ciclosporina según
sea necesario.
15
Tacrolimus: posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso
corporal) en un 121% y un 358%, respectivamente. En los estudios de eficacia clínica se informó de
interacciones clínicamente significativas que dieron lugar a la hospitalización y/o a la suspensión de
posaconazol. Al comenzar un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo
tacrolimus, la dosis de tacrolimus deberá reducirse (por ejemplo a aproximadamente un tercio de la dosis
actual). Posteriormente deberán controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus
durante la administración simultánea, y al suspender posaconazol, y la dosis de tacrolimus deberá
ajustarse según sea necesario.
Sirolimus: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de sirolimus. Se debe realizar una
monitorización de los niveles sanguíneos de sirolimus al comienzo, durante la administración simultánea y
al suspender el tratamiento con posaconazol. La dosis de sirolimus deberá ajustarse según sea
necesario.
Agentes antirretrovirales: como los inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores de la transcriptasa
inversa de tipo no nucleósido (NNRTIs) son sustratos del CYP3A4, se espera que
posaconazol aumente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Los pacientes deben ser
controlados cuidadosamente en cuanto a la aparición de toxicidad durante la administración simultánea
de posaconazol con estos agentes.
Midazolam y otras benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4: posaconazol 200 mg por vía oral, una
vez al día, aumentó el AUC de midazolam en un 83 % tras la administración intravenosa. Debido a la
inhibición de CYP3A4 intestinal por posaconazol, se espera un efecto incluso mayor de posaconazol
sobre el AUC de midazolam tras la administración oral. Se deben considerar ajustes de la dosis de todas
las benzodiacepinas que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo midazolam, triazolam,
alprazolam) durante la administración simultánea con posaconazol.
Bloqueantes de los canales de calcio metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo diltiazem,
verapamilo, nifedipino, nisoldipino): se recomienda una monitorización frecuente para vigilar los
acontecimientos adversos y la toxicidad relacionados con los bloqueantes de los canales de calcio
durante la administración simultánea con posaconazol. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los
bloqueantes de los canales de calcio.
Digoxina: la administración de otros azoles se ha relacionado con aumentos en los niveles de digoxina.
Por lo tanto, posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de digoxina y es necesario
monitorizar los niveles de digoxina cuando se inicie o se suspenda un tratamiento con posaconazol.
Sulfonilureas: las concentraciones de glucosa disminuyeron en algunos voluntarios sanos cuando se
administró simultáneamente glipizida con posaconazol. Se recomienda la monitorización de las
concentraciones de glucosa en pacientes diabéticos.
CONTRAINDICACIONES
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Administración simultánea con alcaloides del ergot (ver apartado interacciones).
- Administración simultánea con los sustratos del CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisaprida,
pimozida, halofantrina o quinidina, dado que esto puede dar como resultado un aumento en
las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación
del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes (ver apartado interacciones).
- Administración simultánea con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina,
lovastatina y atorvastatina (ver apartado interacciones).
6.5 Seguridad: prevención de errores de medicación
La biodisponibilidad varía en función de la ingesta de grasas, por lo que se debe administrar
con las comidas o suplementos alimenticios
Como el resto de derivados azólicos presenta múltiples interacciones, especialmente
importantes a nivel del CYP3A4, por lo que es importante analizar la medicación concomitante
que recibe el paciente.
Se debe monitorización de la función hepática durante el tratamiento, especialmente aquellos
pacientes con pruebas alteradas para evitar el desarrollo de un daño hepático más grave.
16
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento/día y coste tratamiento completo
En la siguiente tabla se compara el coste/tratamiento/día y coste/tratamiento/mes de posaconazol
frente a las alternativas disponibles actualmente en el hospital. El coste del tratamiento completo
es variable porque su duración depende de la recuperación de la neutropenia. Para itraconazol
sólo se ha considerado la formulación en suspensión oral porque las cápsulas se deben evitar por
su absorción errática. Los costes se han estimado para un paciente de 60 Kg.
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Fluconazol cáps 200 mg
Diflucan 200 mg/5 ml susp 35 ml
Canadiol 50 mg/5 ml sol 150 ml
Noxafil 200 mg/5 ml susp 105 ml
1,01 €
7,92 €
33,57 €
629,09 €
Posología
200-400 mg/24 h
2,5 mg/Kg/12 h
200 mg/8 h
Coste día
1,01 – 2,26 €
6,71 €
89,87 €
Coste 30 días
30,3 – 67,8 €
201,3 €
2.696,1 €
Precio unitario
hospital
No se puede hacer una estimación concreta del coste que supone la incorporación de
posaconazol. La estimación del número de pacientes anual susceptibles de esta terapia son de 12
a 14, la mayor de ellos con LMA o SMD.
7.2b-Coste eficacia incremental estudios publicados
Profilaxis en LMA y SMD
Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356:348-59
POS
FLU o ITRA
2.606 €
56 – 168 €
0,02
0,08
40.645 €
56.300 €
939 €
0,16
0,22
34.132 €
Referencia bibliográfica
Medicamento
Coste tratamiento*
Probabilidad de IFI
Coste IFI evitada
Coste tratamiento IFI**
Ahorro por paciente tratado con POS
Probabilidad de muerte
Coste muerte evitada
* Duración media de tratamiento de cada uno de los grupos en el estudio: POS=29 días, FLU/ITRA=25 días
** Coste obtenido de la evaluación económica del tratamiento de la aspergilosis realizada por Grau et al
Profilaxis en EICH post -TPH
Ullmann et al. N Engl J Med 2007; 356:335.47
POS
FLU
7.189 €
78 €
0,05
0,09
177.775 €
56.300 €
Referencia bibliográfica
Medicamento
Coste tratamiento*
Probabilidad de IFI
Coste IFI evitada
Coste tratamiento IFI**
Incremento del coste por paciente tratado
con POS
Probabilidad de muerte
Coste muerte evitada
4.859 €
0,25
0,28
237.033 €
* Duración media de tratamiento de cada uno de los grupos en el estudio: POS=80 días, FLU=77 días
** Coste obtenido de la evaluación económica del tratamiento de la aspergilosis realizada por Grau et al
17
8.- AREA DE CONCLUSIONES
8.1-Resumen de los aspectos más significativos y propuesta
Los pacientes con neutropenia profunda y prolongada producida por la quimioterapia de
neoplasias hematológicas y la mieloablación del trasplante alogénico hematopoyético, así
como los pacientes con EICH son susceptibles de padecer IFI que son difíciles de diagnosticar
y se asocian a una alta mortalidad.
Existe un debate no resuelto sobre la estrategia a utilizar en estos pacientes:
-
Profilaxis primaria dado el perfil de tolerancia de los fármacos disponibles, la elevada
incidencia de estas infecciones y la dificultad del tratamiento exitoso cuando somos
capaces de establecer el diagnóstico. La ventaja de esta estrategia es la eficacia:
reducción de la aparición de IFI e incluso reducción de la mortalidad por IFI y global.
Las desventajas son inherentes a la utilización de los medicamentos en una amplia
población que no los necesita, especialmente cuando la introducción de filtros EPA ha
conseguido reducir la incidencia de aspergilosis; por otra parte esta utilización masiva
incrementará las resistencias.
-
Terapia anticipada, utilizando como herramientas fundamentales para el diagnóstico
precoz la monitorización periódica del galactomanano y los hallazgos el TAC torácico
de alta resolución, y considerando los nuevos antifúngicos de amplio espectro
disponibles que nos permiten un tratamiento más eficaz y seguro. Sin embargo estas
técnicas de detección precoz todavía ofrecen dudas en cuanto a su estandarización y
fiabilidad y no están exentas de toxicidad (TAC).
La profilaxis primaria estará más fundamentada cuanto mayor sea la incidencia de IFI, por eso
es necesaria la selección de los pacientes con más alto riesgo de IFI, pero las series
publicadas muestran una gran heterogeneidad en el riesgo de aspergilosis invasiva en
pacientes neutropénicos con LMA o SMD o pacientes sometidos a TPH con terapia anti-EICH.
En nuestro centro actualmente en estos pacientes se está realizando profilaxis con fluconazol.
Itraconazol sólo se emplea de forma eventual por la deficiente absorción de las cápsulas y la
malal tolerancia de la solución oral. Se realiza una monitorización 2 veces por semana de
detección de galactomanano y existe la posibilidad del TAC torácico de alta resolución para el
diagnóstico precoz.
Posaconazol tiene un espectro de acción in vitro superior a fluconazol, con actividad frente a
cepas de Candida resistentes a fluconazol y hongos filamentosos como Aspergillus y Fusarium.
Itraconazol comparte el espectro de fluconazol respecto a levaduras pero también cubre
Aspergillus.
Posaconazol solución oral se administra tres veces al día con comidas o suplementos
alimenticios. Su absorción oral se compromete seriamente en ausencia de alimentos y se debe
desaconsejar su utilización en pacientes que no toleren ingesta oral.
En cuanto a la eficacia clínica posaconazol no ha demostrado ser superior a fluconazol en
profilaxis de IFI en pacientes sometidos a trasplante alogénico con imnunosupresión por EICH,
pero sí reduce la incidencia de aspergilosis y mortalidad por IFI.
En pacientes neutropénicos postquimioterapia por LMA y SMD posaconazol ha demostrado ser
superior a fluconazol en profilaxis de IFI y reduce la mortalidad de forma significativa (NNT= 14
pacientes). En el estudio que evalúa esta indicación el grupo comparador constaba de
fluconazol y en menor proporción itraconazol (58 pacientes). No se pueden establecer
conclusiones comparativas entre posaconazol e itraconazol aunque los resultados parecen
indicar una eficacia similar.
Las Guías de práctica clínica internacionales están incorporando posaconazol como fármaco
de elección en las indicaciones que estamos considerando otorgando a posaconazol el grado
de evidencia científica superior.
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Presenta un perfil de efectos adversos tolerable. Se ha estudiado su seguridad en tratamientos
prolongados (6 y 12 meses). Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas (6%) y
cefaleas (8%). El estudio de Cornely registró más efectos adversos graves posible o
probablemente relacionados con el tratamiento con posaconazol que con fluconazol o
itraconazol.
Como el resto de derivados azólicos, posaconazol es inhibidor del CYP3A4, por lo que es
necesario analizar las interacciones con medicamentos que se metabolicen a ese nivel.
No se puede hacer una estimación concreta del coste que supondrá la incorporación de
posaconazol al ser la duración del tratamiento variable en función de la recuperación de la
neutropenia. La profilaxis con posaconazol es significativamente más cara que con fluconazol
pero se puede compensar con la disminución de terapia antifúngica sistémica al reducir la
incidencia de IFI. El análisis farmacoeconómico de los ensayos pivotales estima que se
ahorrarían 939 € por cada paciente tratado con posaconazol en LMA y SMD, con un coste de
muerte evitada de 34132 €, mientras que en el TPH se produciría un incremento del coste por
paciente de 4.859 € y evitar una muerte costaría 237.033 €.
PROPUESTA
Incluir Posaconazol en la Guía Farmacoterapéutica como antifúngico de uso controlado
en las indicaciones solicitadas.
Monitorizar su utilización durante el primer año y presentar los resultados de su
utilización a la Comisión.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.
2.
Ficha Técnica Noxafil®.
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4. De Pauw BE, Donnelly JP. Prophylaxis and Aspergillosis – Has the Principle Been Proven?. N Engl J Med
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