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Costo Efectividad de Posaconazol versus Fluconazol/Itraconazol en el
Tratamiento Profiláctico de las Infecciones Fúngicas Invasivas en México
Kely Rely, MD, MPH, MS1, Pierre K. Alexandre, MPH, MS, PhD2, Guillermo Salinas Escudero, MS3,*
1
Economista de la salud, Investigador principal, Consultor en Farmacoeconomía, Director General de CEAHealthTech, México D.F.; 2Economista de la salud.
Department of Mental Health – Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, MD. USA; 3Economista de la salud, Hospital Infantil de
México Federico Gómez, México D.F.
A B S T R A C T
Cost effectiveness of posaconazole versus fluconazole/itraconazole
therapy in the prophylaxis against invasive fungal Infections among
high-risk neutropenic patients in Mexico. Objective: To estimate the
cost effectiveness and long-term combined effects of Posaconazole
versus fluconazole/itraconazole (standard azole) therapy in the prophylaxis against invasive fungal Infections among high-risk neutropenic patients in Mexico. Methods: A previously validated Markov
model was used to compare the projected lifetime costs and effects
of two theoretical groups of patients, one receiving Posaconazole
and the other receiving standard azole. The model estimates total
costs, numbers of IFIs, and QALY per patient in each prophylaxis
group. To extrapolate trial results to a lifetime horizon, the model
was extended with one-month Markov cycles in which mortality risk
is specific to the underlying disease. Data on the probabilities of IFI
were obtained from Study Protocol PO1899. Drug costs were taken
from average wholesale drug reports for 2009. Cost and health effects were discounted at 5% according to the Mexican guideline. The
analysis was conducted from the Mexican healthcare perspective
Introducción
Las infecciones fúngicas invasivas (IFIs) generan problemas de salud en los pacientes críticos y constituyen un aspecto clínico de
creciente importancia [1,2]. El número de pacientes expuestos al
riesgo de las IFIs ha aumentado en las últimas décadas por la
aparición de la epidemia del SIDA, el uso de quimioterapia intensiva en pacientes onco-hematológicos, el empleo de fármacos que
son rechazados en pacientes receptores de trasplante y mayor
utilización de dispositivos intravasculares [3,4].
Se han producido avances en el diagnóstico de estas infecciones [5,6], a pesar de su baja prevalencia en la práctica hospitalaria, tienen un incremento en la tasa de morbi-mortalidad de
pacientes que su sistema inmune no responde adecuadamente
[7]. La infección por Candida spp. es la más frecuente (70-87%),
using 2008 unit cost prices. Results: Our model projects an accumulated cost to the Mexican healthcare system per patient receiving
the Posaconazol regimen of $US 5,634 compared to $US 7,463 for the
standard azole regimen. The accumulated discounted effect is 3.13
LY or 2.25 QALYs per patient receiving Posaconazol, compared to
2.96 LY or 2.13 QALYs per patient receiving standard azole. Posaconazol remained the dominant strategy across each scenario.
Probabilistic sensitivity analysis tested numerous assumptions
about the model cost and efficacy parameters and found that the
results were robust to most changes. Conclusion: Posaconazole provides modest incremental benefits compared with standard azole
therapy in the prophylaxis against IFIs among high-risk neutropenic
patients. Routine Posaconazole use appears a cost saving when the
likelihood of IFIs or the cost of treatment medications is high.
Palabras Claves. costo/efectividad, fluconazol, itraconazol, infecciones
fúngicas, posaconazol.
Copyright © 2011, International Society for Pharmacoeconomics and
Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc.
pero otras infecciones por Aspergillus spp. aparecen como nuevos hongos emergentes [8,9].
Las opciones del tratamiento han sido limitadas, hasta las nuevas formulaciones de anfotericina B y de itraconazol, que sumados
a los nuevos triazoles de amplio espectro, como el voriconazol
[10-12] y las equinocandinas, donde se encuentra el primer agente
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) la caspofungina [13,14] y más recientemente el posaconazol [15-17]. El posaconazol es la terapia preventiva más efectiva, según un estudio publicado
por Cornely et al. 2007 [15], este fármaco puede ayudar a prevenir las
infecciones causadas por los patógenos más habituales.
El objetivo del presente estudio es efectuar un análisis costoefectividad del posaconazol en comparación con itraconazol/
fluconazol, para la prevención de las IFIs en pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia por leucemia aguda o
síndromes mielodisplásico.
Conflicts of interest: Funding for this analysis was provided by Schering Plough, Mexico City.
Título corto: Costo efectividad de posaconazol versus fluconazol /itraconazol en el tratamiento profiláctico de las infecciones fúngicas
invasivas en México.
* Autor de correspondencia: Kely Rely, CEAHealthTech, Republicas 1, Col. Banjidal, CP. 094500 México D.F. Tel: ⫹ (52)1 55-54-35-17-87; Fax:
(52) 55-50-19-55-98.
E-mail: [email protected].
1098-3015/$36.00 – see front matter Copyright © 2011, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR).
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doi:10.1016/j.jval.2011.05.032
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Métodos
Se construyó un modelo farmacoeconomico, con el fin de integrar
la información sobre las consecuencias clínicas y económicas en la
profilaxis de las IFIs en los pacientes con neutropenia secundaria a
quimioterapia por leucemia aguda o síndromes mielodisplásico,
estimando la razón de costo-efectividad de posaconazol y itraconazol/fluconazol basándose en el ensayo clínico controlado
PO1899 [15]. El análisis se realizó desde la perspectiva del Sistema
Nacional de Salud (SNS), los costos se expresaron en dólares estadounidenses del 2009.
Se modeló la evolución clínica de las IFIs, mediante una cohorte hipotética de pacientes con características iguales o similares del estudio PO1899. La estructura del modelo fue muy similar
a la de otro publicado por Stam et al. 2008 [18]. En el análisis de
decisión a corto plazo, se utilizó un árbol de decisión y se evaluaron los resultados tras finalizar los 100 días con cada tratamiento.
En la figura 1 a Materiales Complementarios en:doi:10.1016/j.
jval.2011.05.032, se muestra el árbol de decisiones utilizado en
modelo.
En la fase inicial, todos los pacientes recibieron profilaxis con
cada ciclo de quimioterapia hasta la recuperación de la neutropenia y la remisión completa, hasta la aparición de una IFIs o durante
un máximo de 12 semanas, según cualquiera de estas circunstancias que ocurriera primero. Se comparó la incidencia de las IFIs
comprobadas o probables a ocurrir durante la terapia entre los
grupos con posaconazol y con fluconazol o itraconazol, y los criterios de las valoraciones secundarias fueron: la muerte por IFIs o
por cualquier otra causa y el tiempo transcurrido hasta el fallecimiento del paciente.
En el modelo a largo plazo, después de los 100 días de iniciarse
el tratamiento profiláctico, todos los pacientes que sobrevivieron
inicialmente en los estados de “IFIs” o “no IFIs”, según la respuesta
obtenida transcurrido el tiempo, entrarían en un modelo de
Markov, con ciclos de 1 mes de duración. El paciente que está en
“IFIs” sobrevive o transita a “muerte” que es una fase absorbente,
por causas no relacionadas con las IFIs; el paciente que está en “No
IFIs” sobrevive o transita a muerte. Las probabilidades de muerte
por causas relacionadas a las IFIs fueron tomadas de PO 1899. La
probabilidad de muerte del paciente por otras causas después de
los 100 días y la utilidad se tomaron de la literatura [19].
Los parámetros de efectividad utilizados en el modelo que
fueron: incidencia de las IFIs, los años de vida ganados AVG y
años de vida ajustados por calidad (AVAC). El costo unitario de
adquisición del posaconazol fue proporcionado por los Laboratorios Schering Plough y los costos unitarios de adquisición del
itraconazol y fluconazol fueron tomados de los precios vigentes
del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) del 2009, [20]
reflejado en la tabla 1 a Materiales Complementarios en: doi:
10.1016/j.jval.2011.05.032.
Para el costo de la terapia de las IFIs se tuvo en cuenta los
resultados del estudio realizado en el IMSS por Mould et al. 2009
[21] donde se estimaron los costos del tratamiento de los esquemas disponibles (voriconazol, caspofungina y anfotericina B). De
acuerdo a este estudio, el costo del tratamiento de un paciente con
caspofungina fue de US$49,962, voriconazol de US$59,378 y anfotericina B de US$60,058 a precios vigentes del 2009.
Se calcularon los índices de costo efectividad mediante los cocientes del costo efectividad medio de cada alternativa y el cociente costo efectividad incremental, resultante de emplear la opción con mayor efectividad y costo frente a la alternativa de menor
costo y menos efectiva. Así, se pudo conocer el costo adicional por
unidad extra de efectividad (infecciones evitadas y años de vida
ajustados por calidad), al emplear la intervención que resultó la
más efectiva.
Para estimar el costo efectividad incremental por la utilización
del posaconazol, se utilizó la siguiente fórmula [22]:
⌬C ⁄ ⌬E ⫽
n
n
i⫺1
i⫺1
兺 ⌬Ci ⁄ 兺 ⌬Ei
(1)
Dónde:
⌬C: es la diferencia entre el costo de tratamiento con posaconazol y la
terapia con azoles
⌬E : es la diferencia entre la eficacia de tratamiento con posaconazol y
la terapia con azoles
Se efectuó un análisis de sensibilidad de las variables que están
sometidas a una mayor incertidumbre y/o que más pueden influir
en el resultado final del análisis, así mismo se realizó un segundo
análisis de sensibilidad de tipo probabilístico. En la tabla 2 a Materiales Complementarios en: doi:10.1016/j.jval.2011.05.032, se
muestran los valores basales utilizados para el análisis, el valor de
la distribución de cada variable del análisis probabilístico y la información de las fuentes.
Para el modelo probabilístico se utilizó la simulación de Monte
Carlo, que permitió la modelación individual de las evoluciones
clínicas de 1000 de pacientes hipotéticos. En cada simulación, se
asignó una distribución probabilística a cada uno de los parámetros del modelo. El resultado de cada simulación de este modelo se
resume en una razón costo-efectividad incremental (RCEI), formado a partir del costo y la efectividad incremental. La distribución de los parámetros se basó en los métodos descritos en la
bibliografía [23]. En el modelo de Markov, el horizonte temporal se
terminó con la muerte de la cohorte de pacientes y la duración
máxima fue de 3.6 años. Como el periodo del análisis fue mayor de
un año, se siguieron las recomendaciones de las guías internacionales de evaluación económica [24,25] y la mexicana de farmacoeconomía [26], y se aplicó una tasa descuento del 5%.
Resultados
Según el criterio de incidencia de las IFIs a los 30 días, el NNT
asociado al posaconazol sería 17 pacientes y a los 100 días sería 16
casos, y la determinación del número de pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia necesarios a tratar con posaconazol frente a itraconazol/fluconazol para prevenir una IFI.
Se seleccionaron 304 pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir el posaconazol y 298 pacientes para recibir fluconazol/itraconazol (240 fluconazol y 58 itraconazol). Se evidenció que los
pacientes con las IFIs comprobadas o probables de ocurrir en el grupo
del posaconazol estuvieron en el 4.6 % de los casos y del grupo con
fluconazol o itraconazol fueron del 11.0 % de los casos, expresados en la
tabla 3 a Materiales Complementarios en: doi:10.1016/j.jval.2011.05.032.
De acuerdo a los resultados de modelo el número de AVG para
los pacientes que recibieron posaconazol y que sobrevivieron
después de los 100 días de la profilaxis fue de 3.13 frente a 2.96 en
itraconazol/fluconazol, los AVAC de 2.25 con posaconazol y 2.13
con itraconazol/fluconazol, con una diferencia de 0.121 AVG.
Se estimó que el costo medio por paciente con posaconazol fue
de US$5634 y US$7,463 con itraconazol/fluconazol, por lo que existe un beneficio económico de USD1829 por caso tratado. En este
caso, el costo básico del tratamiento con posaconazol dominó la
profilaxis con itraconazol/fluconazol, ya que resultó una terapia
más eficaz con unos costos inferiores.
Este plano de costo efectividad mostró que la mayor parte de
los puntos representados se encuentran en el cuadrante de menor
costo y mayor efectividad para el 88 % simulaciones realizadas,
como muestra la figura 2 a Materiales Complementarios en: doi:
10.1016/j.jval.2011.05.032.
Es de señalar, que el 100 % de los puntos se encuentran por
debajo de la frontera del valor de 1 PIB/AVAC incremental. Se pudo
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comprobar que la totalidad de las simulaciones son costo efectivas, y se aprecia que más del 80% de las mismas, indican que la
profilaxis con posaconazol presentó un ahorro para el SNS mexicano.
La curva de aceptabilidad muestra si la disposición a pagar
desde el punto de vista social o del financiador público fuera de
US$6000 por AVAC incremental, ya que la probabilidad de que el
posaconazol frente al itraconazol/fluconazol presentara una óptima situación estaría en el 95% de los casos. Para una disposición
a pagar mayor o igual a US$15,000/AVAC incremental, la probabilidad ascendería aproximadamente al 100% (figura 3 a Materiales
Complementarios en: doi:10.1016/j.jval.2011.05.032)
Discusión
Este estudio de tipo costo efectividad es el primero que se realiza
en el país, para evaluar el tratamiento con posaconazol frente al
itraconazol/fluconazol. Los resultados del estudio demuestran
que en el contexto del SNS mexicano, el posaconazol es un tratamiento más económico que el itraconazol/fluconazol, por que han
sido comparados directamente en un ensayo clínico controlado en
la prevención de IFIs asociada a neutropenia secundaria a quimioterapia, con un significativo ahorro de US$1829 por paciente
tratado, considerando solamente el costo total de la profilaxis y el
manejo de las IFIs.
Con el posaconazol se podría obtener una efectividad mayor
que la obtenida por el itraconazol/fluconazol, con una menor incidencia de las IFIs y una mayor supervivencia media, y un incremento en la prevención de estas enfermedades en los pacientes. El
análisis de sensibilidad confirmó la robustez existente de las tendencias en todos los casos analizados, manteniéndose los resultados del estudio muy estables a cambios en las variables de eficacia,
seguridad y costos.
Los resultados de este estudio adaptado al entorno mexicano
son consistentes con las evaluaciones económicas que se han realizado para el posaconazol en el contexto internacional. Se concluye que el posaconazol administrado para el tratamiento profiláctico de las IFIs, resulta una intervención costo-efectiva para el
SNS [27-32].
Como fortalezas del modelo empleado, además de las que presenta el modelo de Markov para simular la historia natural de la
enfermedad, se puede argumentar que él mismo fue validado por
expertos que participaron en el estudio PO1899, y que la estimación de la utilización de recursos económicos, se hizo a partir
de guías de práctica clínica y del propio estudio, y los costos unitarios de los recursos se obtuvieron de fuentes mexicanas, así
como las principales asunciones del modelo fueron sometidas a
análisis de sensibilidad, confirmando la estabilidad de los resultados obtenidos.
En cuanto a las limitaciones, tenemos que una limitante fue
la inclusión de algunos supuestos de la literatura internacional
dentro del modelaje, aun cuando estos fueron posteriormente
validados por los expertos, además de la problemática para la
extrapolación de algunos supuestos del modelo a otros países,
debido a las diferencias que se pueden presentar en términos de
la estructura de los servicios de salud y sistemas de precios
locales. Otra limitante, fue que aunque el estudio de Cornely et
al. [15] cumplió con las características del modelaje (población,
intervención, etc.), y del cual se retoman las efectividades del
modelo y algunos supuestos, no se encontraron otros estudios
adicionales, sin embargo, no es una debilidad metodológica
sino más bien una limitante por carencia de otros estudios publicados.
S41
Conclusiones
La utilización del posaconazol como tratamiento profiláctico en
pacientes con alto riesgo de sufrir una IFIs asociada con neutropenia secundaria a quimioterapia, es una intervención costo-efectiva con respecto a su uso alternativo del itraconazol/fluconazol,
ya que presenta una mayor efectividad con menor incidencia y
mayor supervivencia media en la prevención de estas enfermedades para los pacientes, así como disminuye el costo medio
por caso intervenido con un ahorro económico importante, lo cual
constituye un efecto beneficioso asociado al tratamiento para este
problema de salud en México.
Fuentes de financiamiento: Este estudio fue patrocinado para
su realización por los Laboratorios Schering Plough de México.
Declaración de conflicto de intereses: Los autores del presente trabajo, declaramos que los Laboratorio Schering Plough participó en
el patrocinio del panel de expertos, sin embargo, la selección de los
médicos y preguntas incluidas en los cuestionarios para identificar los patrones de utilización de recursos quedo en completamente a criterio de los autores, por lo cual no existe conflicto de
intereses, con la publicación del estudio y de los resultados.
Materiales Complementarios
Material complementario que acompaña este artículo se puede
encontrar en la versión en línea como un hipervínculo en doi:
10.1016/j.jval.2011.05.032 o si es un artículo impreso, estará en
www.valueinhealthjournal.com/issues (seleccione el volumen,
número y artículo).
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