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RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN
PULMONAR Y ESCLEROSIS SISTÉMICA TRATADOS CON SILDENAFIL, ATENDIDOS
EN CONSULTA EXTERNA DE REUMATOLOGÍA, DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE
MARÍN, ENTRE MARZO 2014 Y ENERO 2015
DANIEL DAVID GONZÁLEZ CASTILLO
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACIÓN Y DE POSGRADO
POSGRADO DE MEDICINA INTERNA
Quito, Abril, 2015
RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN
PULMONAR Y ESCLEROSIS SISTÉMICA TRATADOS CON SILDENAFIL, ATENDIDOS
EN CONSULTA EXTERNA DE REUMATOLOGÍA, DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE
MARÍN, ENTRE MARZO 2014 Y ENERO 2015
DANIEL DAVID GONZÁLEZ CASTILLO
Trabajo de Tesis presentado como requisito parcial
para optar el Título de Especialista en Medicina Interna
Tutor: Dr. Rómulo Villacís. Reumatólogo
Asesor Metodológico: Oscar Flores
Quito, Abril, 2015
ii
APROBACIÓN DEL TUTOR
En mi carácter de Tutor del Trabajo de Tesis, presentado por el señor Md. Daniel
David González Castillo, para optar el Título de especialista en Medicina Interna.
Considero que dicho Trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a
la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe.
En la ciudad de Quito, a los 2 días de marzo del 2015
Dr. Rómulo Villacís
CI: 1801386671
iii
FORMULARIO DE AUTORIZACIÓN DE PUBLICACIÓN EN EL
REPOSITORIO INSTITUCIONAL
1.- Identificación del Documento y Autor
Nombre del autor(es): Daniel David González Castillo
Correo electrónico personal:
[email protected]
Título de la obra:
Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y
Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de
Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015
Tema del trabajo de investigación: Cinco palabras claves de términos
Hipertensión pulmonar, esclerosis sistémica, sildenafil.
De preferencia utilizar descriptores en Ciencias de la Salud DECS:
http://decs.bvs.br/E/homepagee.htm
________________________________________________________________________
2.- Autorización
AUTORIZACIÓN DE LA AUTORÍA INTELECTUAL
Yo, Daniel David González Castillo_____________________________________________
En calidad de autor del trabajo de investigación o tesis realizada sobre:
Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y Esclerosis
Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de Reumatología, del
Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015, por la presente autorizo a
la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que me
pertenecen o parte de lo que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de
investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5,6,8,19 y
demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su reglamento.
____________________________
Nombre y Firma
3.-
Formato digital (CD):
Con la portada correspondiente, El trabajo de tesis deberá ser grabado en un solo archivo en
formato de texto “.doc” (Microsoft Word).
iv
ÍNDICE GENERAL
LISTA DE CUADROS .............................................................................................................vi
LISTA DE GRÁFICOS ............................................................................................................vii
RESUMEN .......................................................................................................................... viii
INTRODUCCIÓN................................................................................................................... 1
CAPÍTULO I ...................................................................................................................... 2
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 2
CAPÍTULO I .......................................................................................................................... 3
1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 3
1.1 Planteamiento del problema ........................................................................................ 3
1.2 Hipótesis........................................................................................................................ 5
1.3 Objetivos ....................................................................................................................... 5
1.4 Justificación ................................................................................................................... 6
CAPÍTULO II ..................................................................................................................... 7
MARCO TEÓRICO ............................................................................................................ 7
2. MARCO TEÓRICO............................................................................................................. 8
2.1 Hipertensión Pulmonar en la Esclerosis Sistémica ...................................................... 8
2.2 Epidemiología .............................................................................................................. 8
2.3 Fisiopatología ................................................................................................................ 9
2.4 Manifestaciones clínicas ............................................................................................. 12
2.5 Diagnóstico.................................................................................................................. 13
2.6 Pronóstico ................................................................................................................... 16
2.7 Tratamiento ................................................................................................................ 17
CAPÍTULO III .................................................................................................................. 20
METODOLOGÍA ............................................................................................................. 20
3. METODOLOGÍA ............................................................................................................. 21
3.1 Diseño del estudio....................................................................................................... 21
3.2 Definición de variables e indicadores ......................................................................... 22
3.3 Población y muestra.................................................................................................... 23
3.4 Técnicas de medición diagnósticas utilizadas ............................................................. 24
3.5 Normas éticas ............................................................................................................. 27
3.6 Análisis de datos ......................................................................................................... 29
3,7 Recursos ...................................................................................................................... 30
CAPÍTULO IV .................................................................................................................. 31
v
RESULTADOS ................................................................................................................. 31
4. RESULTADOS ................................................................................................................. 32
4.1 Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica ............................................................ 32
4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil .......................................................... 34
4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil .......................................... 38
CAPÍTULO V ................................................................................................................... 48
DISCUSIÓN .................................................................................................................... 48
CAPÍTULO VI .................................................................................................................. 51
CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y LIMITACIONES ............................................ 51
6.1 Conclusiones ............................................................................................................... 52
6.2 Recomendaciones ....................................................................................................... 53
6.3 Limitaciones ................................................................................................................ 54
REFERENCIAS..................................................................................................................... 55
ANEXOS ............................................................................................................................. 59
ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar .................................... 59
ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar ................................. 60
ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP .......... 61
ANEXO D............................................................................................................................ 62
Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar................................. 62
ANEXO E1 .......................................................................................................................... 63
Información para el paciente y consentimiento informado ............................................. 63
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ...................................................................................... 75
CURRICULO VITAE ............................................................................................................. 76
vi
LISTA DE CUADROS
CUADRO
pp.
1. Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil.
34
2. Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil.
36
3. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP),
en pacientes con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento
con sildenafil.
38
4. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD),
en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post
tratamiento con sildenafil.
40
5. Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho,
(DDVD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica
post tratamiento con sildenafil.
42
6. Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular,
(TAPSE), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica
post tratamiento con sildenafil.
44
7. Respuesta Ecocardiográfica, Área auricula derecha, (AAD), en pacientes
con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil.
46
vii
LISTA DE GRÁFICOS
GRAFICO
pp.
1. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 34 mm Hg y Esclerosis
Sistémica
32
2. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 44 mm Hg y Esclerosis
Sistémica
33
3. Esclerosis sistémica y probable hipertensión pulmonar, presión arterial
pulmonar mayor 44 mmHg
33
4. Respuesta CF-sildenafil
35
5. Respuesta TC6M-sildenafil
37
6. Respuesta PSAP-sildenafil
39
7. Respuesta PSVD-sildenafil
41
8. Respuesta DDVD-sildenafil
43
9. Respuesta TAPSE-sildenafil
45
10. Respuesta AAD-sildenafil
47
viii
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACIÓN Y DE POSGRADO
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA
“Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con hipertensión pulmonar y Esclerosis
sistémica tratados con sildenafil, atendidos en Consulta Externa de Reumatología, del Hospital
Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015”
Autor: Daniel David González Castillo
Tutor: Dr. Rómulo Villacís Tamayo.
Quito, Marzo, 2015
RESUMEN
La Esclerosis sistémica e Hipertensión pulmonar son condiciones que afectan la calidad de vida. El
monitoreo de la evolución de estas condiciones, a través de ecocardiografía y cateterismo cardiaco
junto al tratamiento farmacológico con inhibidores de la 5 fosfodiesterasa debe buscar mejorar la
calidad y sobrevida de quienes la padecen.
Objetivos: Evaluar la respuesta clínica, tolerancia al ejercicio, y ecocardiográfica de la hipertensión
pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica.
Metodología e instrumentos: Estudio analítico cuasiexperimental, con Diseños de Discontinuidad
en la Regresión. Población: posterior al tamizaje, los sujetos con hipertensión pulmonar, se
asignaron a dos grupos, aquellos con presión sistólica arterial pulmonar (PSAP), con valores por
encima de 45 mmHg fueron asignados al grupo tratamiento y los sujetos con cifras por debajo de
este valor se asignaron al grupo control. Posterior a 12 semanas de tratamiento se realizó un
nuevo ecocardiograma y Test de caminata de 6 minutos (TC6M) para valorar los cambios. En el
análisis se aplicó el Modelo de Análisis lineal de la Regresión (ARM).
Resultados: TC6M: efecto del tratamiento, mejoría en 40 metros; p=0,06. Ecocardiograma: PSAP:
efecto de tratamiento, 9 mmHg con p=0,0001 y presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD):
efecto de tratamiento, 9 mmHg con p=0,001.
Conclusiones: La respuesta clínica, medida por TC6M, expresó una respuesta parcial, con
significación estadística próxima. Ecocardiográficamente, se observó que las cifras de PSAP y
PSVD, presentaron cambios estadísticamente significativas después del tratamiento.
Descriptores: Hipertensión pulmonar, esclerosis sistémica, sildenafil
Abstract
Systemic sclerosis and pulmonary hypertension are conditions that affect life quality. Monitoring
these conditions with echocardiographs and cardiac catheterization, along with pharmacological
treatment with 5-phosphodiesterase inhibitors, must seek to improve life quality and length of
survival in those who suffer from these conditions.
Objectives: To assess the clinical response, exercise tolerance and echocardiography of
pulmonary hypertension on Systemic Sclerosis patients treated with sildenafil.
Methodology and Instruments: Analytical quasi-experimental study with regression discontinuity
designs. Population: After screening, patients with pulmonary hypertension were assigned to
one of two groups, those with arterial pulmonary systolic pressure (APSP) over 45 mmHg were
assigned to the treatment group, and those with values below 45 mmHg were assigned to the
control group. Twelve weeks after treatment, we performed a new echocardiography and a 6minute walking test (6MWT) to valuate changes. This analysis used the linear regression
analysis method.
Results: 6MWT: 40 meter improvement after treatment; p=0.06. Echocardiograph: (APSP): 9
mmHg effect with p=0.0001 and a 9 mmHg treatment effect on right ventricle systolic pressure
(RVSP) with p=0.001.
Conclusions: The clinical response measured by the 6MWT shows a partial result with
statistical significance. Echocardiographically, APSP and RVSP values showed statistically
significant values after treatment.
Keywords: Pulmonary hypertension, systemic sclerosis, sildenafil.
INTRODUCCIÓN
Tratar pacientes con Esclerosis Sistémica implica un manejo integral, no únicamente de la
afectación cutánea que es la característica clínica distintiva y más evidente de la
enfermedad, sino también conocer que esta patología afecta múltiples órganos y sistemas
cuya falta de tratamiento puede empobrecer su pronóstico. Uno de estos problemas es la
hipertensión arterial pulmonar, los pacientes con Esclerosis Sistémica tienen un alto riesgo
de padecerla, producto de la propia enfermedad o de las consecuencias de esta, como la
fibrosis pulmonar y afectación ventricular.
La sintomatología es completamente inespecífica, siendo lo más frecuente la disnea, por
lo que en estos pacientes está indicado realizar pruebas de tamizaje como el
ecocardiograma y si fuere necesario estudios hemodinámicos.
Las/os pacientes con Esclerosis Sistémica e hipertensión pulmonar deben tener un
seguimiento continuo, a fin de detectar de manera precoz cualquier cambio que deteriore
su estado de salud, incremento de la disnea, empeoramiento de la clase funcional, y
realizar estudios complementarios periódicamente, como el ecocardiograma para
constatar los valores de presión de la arteria pulmonar u otras características que sugieran
hipertensión pulmonar, además de realizar pruebas funcionales objetivas para decidir
conductas terapéuticas tempranas disponibles en la actualidad, antagonistas de los
receptores de endotelina, análogos de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5
fosfodiesterasa, fármacos que han demostrado mejorar la calidad de vida y supervivencia
de los pacientes.
En el país, se observa la necesidad de mejorar el tamizaje de hipertensión pulmonar y su
detección precoz por ecocardiografía, adicionalmente, optimizar el conocimiento del efecto
de medicamentos como el sildenafil en el manejo del estado fisiopatológico descrito.
Considerando lo señalado, el presente estudio de investigación se propone evaluar la
respuesta clínica y ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar al tratamiento con
sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica, con la finalidad de determinar su
comportamiento y elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el
diagnóstico y tratamiento precoz de las/los pacientes.
1
CAPÍTULO I
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
2
CAPÍTULO I
1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
1.1 Planteamiento del problema
En Ecuador, al igual que en el resto del mundo se realiza el diagnóstico de varias
enfermedades del colágeno, entre ellas, la Esclerosis Sistémica mediante la aplicación de
los criterios del Colegio Americano de Reumatología y su compromiso vascular y
hemodinámico, la hipertensión pulmonar, a través de ecocardiografía y cateterismo
cardiaco, esta asociación deteriora el estado de salud y sobrevida de pacientes que la
padecen.
La hipertensión arterial pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico definido
como un aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mm Hg en reposo, evaluada
por el cateterismo cardiaco derecho, descrito en el 7 a 12% de pacientes con esclerosis
sistémica, es el segundo tipo más frecuente, después de la hipertensión arterial pulmonar
idiopática (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010) (Mukerjee et
al.,2003)(Naval,2011), originada por el remodelado vascular pulmonar, que afecta a las 3
capas de los vasos pulmonares e involucra la apoptosis y activación de las células
endoteliales con un aumento en la expresión de moléculas de adhesión y reclutamiento de
células inflamatorias en presencia de autoanticuerpos, aumento de la síntesis de
colágena, interleucinas y otros mediadores inflamatorios que conducen a obliteración
vascular e hipertensión pulmonar.
Las características clínicas que expresan las/los pacientes con hipertensión pulmonar son
muy inespecíficas, su síntoma más frecuente es la disnea, también pueden aparecer dolor
torácico, y falla cardiaca derecha. En pacientes con esclerosis sistémica, por ser una
población de alto riesgo para desarrollar hipertensión pulmonar, se deben realizar estudios
periódicos, tomándose como examen base el ecocardiograma para clasificar a las/los
pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento farmacológico. Existen distintos
métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con ecocardiografía
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) y, en general, existe una buena correlación, sin
embargo no hay una relación exacta con las cifras obtenidas con el cateterismo cardiaco
derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar las presiones (Hoeper
et al, 2009) (Sánchez, 2010). La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la
3
hipertensión pulmonar en los casos de enfermedad congénita y enfermedad de corazón
izquierdo, aporta una valiosa información sobre la gravedad y pronóstico de la
hipertensión pulmonar y puede controlar el resultado terapéutico (Badesch et al, 2009)
(Sánchez, 2010).
Actualmente existen algunas alternativas terapéuticas como los antagonistas de los
receptores de endotelina, análogos de la prostaglandina e inhibidores selectivos de la 5
fosfodiesterasa como el sildenafil. Las fosfodiesterasas son enzimas que tienen diferente
distribución en el organismo, y diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 está
distribuida en el tejido pulmonar y su inhibición, incrementa los efectos vasodilatadores del
óxido nítrico y previene la degradación del cGMP, lo que promueve la relajación vascular
del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo. La presencia de hipertensión pulmonar
empeora el pronóstico de las/los pacientes con esclerosis sistémica, aumentando la morbimortalidad, por lo cual la detección precoz y el tratamiento con antagonistas de los
receptores de endotelina, análogos de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5
fosfodiesterasa, mejoran la capacidad de ejercicio y supervivencia de las/los pacientes,
desde 68% al año, 48% a los tres años y 34% a los cinco años, en estudios descritos
entre 1981-1985 (Saavedra et al, 2007), a la actualidad con tasas de supervivencia del
81% al año y del 64% a los 3 años (Lefévre et al, 2013).
A pesar de existir especialistas completamente capacitados en el manejo de esclerosis
sistémica, no se realiza tamizaje de hipertensión pulmonar, generalmente por dificultades
administrativas, conseguir una cita médica, otorgar un pedido para el estudio, referir al
paciente a otras especialidades. Esta falta de intervención impide la detección precoz de
hipertensión pulmonar por ecocardiografía;
a lo anterior se añade la limitada
disponibilidad de medicamentos cómo el sildenafil, necesario para el manejo de este
estado fisiopatológico. Por consiguiente no se realiza terapéutica alguna, lo que impide
conocer la respuesta clínica y ecocardiográfica que podrían tener nuestros pacientes,
tomando en cuenta que la hipertensión arterial pulmonar empeora el pronóstico.
Considerando lo señalado, el presente estudio de investigación se platea responder la
siguiente pregunta
4
¿Cuál es la respuesta clínica y ecocardiográfica de las/los pacientes con Hipertensión
Pulmonar y Esclerosis Sistémica al tratamiento con sildenafil, atendidos en consulta
externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero
2015?
1.2 Hipótesis
Las/os pacientes con diagnóstico de Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica
tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de Reumatología del Hospital Carlos
Andrade Marín, entre marzo del 2014 y enero del 2015, mejoran su tolerancia al ejercicio y
sus parámetros ecocardiográficos.
1.3 Objetivos
Objetivo General
Evaluar la respuesta clínica, tolerancia al ejercicio, y ecocardiográfica de la hipertensión
pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica.
Objetivos específicos
1. Determinar la mejoría clínica, tolerancia al ejercicio, de pacientes con hipertensión
pulmonar y esclerosis sistémica en tratamiento con sildenafil mediante el test de
caminata de seis minutos
2. Analizar la respuesta ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar en la
esclerosis sistémica posterior a la instauración de tratamiento con sildenafil, a
través de una ecocardiografía de control.
5
1.4 Justificación
A nivel mundial se ha reportado la relación existente entre Esclerosis Sistémica e
Hipertensión Pulmonar con sus medios diagnósticos y terapéuticos disponibles en la
actualidad, sin embargo en nuestro país, a pesar de existir especialistas completamente
capacitados en el manejo de esclerosis sistémica, no se realiza tamizaje de hipertensión
pulmonar en pacientes con diagnóstico de Esclerodermia, generalmente por dificultades
administrativas, conseguir una cita médica, otorgar un pedido para el estudio, referir al
paciente a otras especialidades. Esta falta de intervención impide la detección precoz de
hipertensión pulmonar por ecocardiografía; a lo anterior se añade la limitada disponibilidad
de medicamentos cómo el sildenafil, necesario para el manejo de este estado
fisiopatológico. Por consiguiente no se realiza terapéutica alguna, lo que impide conocer la
respuesta clínica y ecocardiográfica que podrían tener nuestros pacientes, considerando
que la hipertensión pulmonar empeora el pronóstico.
Al no disponer de estos datos, realizaremos el tamizaje de hipertensión pulmonar
mediante ecocardiografía, determinaremos la tolerancia al ejercicio a través del test de
caminata de 6 minutos, daremos tratamiento con sildenafil a aquellos pacientes que lo
ameriten y caracterizaremos la respuesta clínica y ecocardiográfica de nuestros pacientes,
datos no existentes en nuestro medio, con la finalidad de determinar su comportamiento y
elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y
tratamiento precoz de las/los pacientes.
6
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
7
2. MARCO TEÓRICO
2.1
Hipertensión Pulmonar en la Esclerosis Sistémica
La hipertensión pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico definido como un
aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mm Hg en reposo, evaluada por el
cateterismo cardiaco derecho (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) (Seibold J, 2013).
La Hipertensión pulmonar puede encontrarse en muchas enfermedades clínicas, las
cuales han sido clasificadas en seis grupos clínicos (ver Anexo A) con características
específicas (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009), que tienen en común un incremento
progresivo de la resistencia vascular pulmonar que lleva al fallo del ventrículo derecho y
muerte (Blanco y Barbera,2008)(Sánchez,2010). Se ha definido también como
Hipertensión Pulmonar Ligera <30 mmHg, Moderada 30-45 mm Hg y Severa > 45 mm Hg
(Carrión et al., 2007). (McNeil et al.,2003)
La hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Dana Point), se caracteriza por la presencia
de hipertensión pulmonar precapilar (ver Anexo B) en ausencia de otras causas de
hipertensión pulmonar precapilar, como la hipertensión pulmonar causada por
enfermedades pulmonares, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica u otras
enfermedades raras (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
2.2
Epidemiología
La incidencia de hipertensión arterial pulmonar, fue subestimada inicialmente en 1-2 casos
por millón de habitantes al año. Algo más elevadas son las cifras observadas en el
Registro Español de Hipertensión Pulmonar con una incidencia de 3,7 casos/millón de
habitantes adultos por año y una prevalencia de 16 casos/millón de adultos (Sánchez,
2012), mientras que en el registro escocés y de otros países han confirmado que la
incidencia de hipertensión arterial pulmonar se sitúa dentro de los 15-50 casos por millón
de habitantes en Europa (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009). En el subgrupo de la
Hipertensión Arterial Pulmonar Asociada, el 15,3% padecía enfermedades del tejido
conectivo (sobre todo, esclerosis sistémica), el 11,3% sufría una cardiopatía congénita, el
10,4% tenía hipertensión portal, el 9,5% tenía hipertensión arterial pulmonar asociada al
8
uso de anorexígenos y el 6,2% estaba infectado por el virus de la inmunodeficiencia
humana (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
La prevalencia de Hipertensión arterial pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica oscila
entre el 7% y el 12%, y el pronóstico es notablemente peor que en los pacientes con
Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática a pesar del uso de modernas terapias (ESC
Guidelines,2009)(Galiè
et
al.,2009)(Le
Pavec
et
al.,2010)
(Mukerjee
et
al.,2003)(Naval,2011), es el segundo tipo de Hipertensión arterial pulmonar más
prevalente
después
de
la
Hipertensión
Arterial
Pulmonar
Idiopática(ESC
Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Peacock et al., 2007)
La frecuencia de la asociación Enfermedades autoinmunes sistémicas - hipertensión
arterial pulmonar asciende al 16% en el Registro Español de Hipertensión Arterial
Pulmonar, y al 25% en el estadounidense (Sánchez et al.,2012)
El estudio de vigilancia post-marketing de bosentán, 4.994 pacientes, ha dilucidado la
prevalencia de las distintas variantes de hipertensión arterial pulmonar. El 28% de los
casos correspondió a pacientes con Enfermedades autoinmunes sistémicas - hipertensión
arterial pulmonar, de éstos, el 75% con Esclerosis Sistémica, el 7% con Lupus
Eritematoso Sistémico, el 9% con Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y, el 12%
restante correspondió a otras enfermedades autoinmunes sistémicas (Sánchez et al,
2012).
La prevalencia ecocardiográfica de hipertensión pulmonar asociada a Esclerosis sistémica
es mayor a las descritas por cateterismo cardiaco derecho, considerando distintos puntos
de corte, presión sistólica arterial pulmonar mayor de 30, 35 o 40 mmHg con hallazgos
desde 16 a 59% de los pacientes. (Johnson y Granton, 2011).
2.3 Fisiopatología
En las enfermedades del Grupo 1, todavía se desconocen los procesos exactos que
inician los cambios patológicos vistos en la Hipertensión Arterial Pulmonar, aunque sí se
sabe que ésta, tiene una patobiología multifactorial que afecta a varias vías bioquímicas y
9
tipos de células, influenciada por factores genéticos y de riesgo (Carrión et
al.,2007)(Cojucaru et al., 2011)(ESC Guidelines,2009)(Gabrielli, Avvedimento y
Krieg,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez,2010).
El aumento en la resistencia vascular pulmonar está relacionado con diferentes
mecanismos (Fig. 1), que incluyen, vasoconstricción, remodelado proliferativo,
inflamación, trombosis y obstrucción de la pared vascular pulmonar (Blanco y
Barbera,2008)(Carrión
et
al.,
2007)(ESC
Guidelines,2009)(Galiè
et
al.,2009)(Sánchez,2010). Se ha relacionado la excesiva vasoconstricción con la función o
expresión anómala de los canales de potasio en las células de músculo liso y con la
disfunción endotelial. Esta última genera una producción deficiente crónica de
vasodilatadores y agentes antiproliferativos, como el óxido nítrico y la prostaciclina, junto
con la sobreexpresión de sustancias vasoconstrictoras y proliferativas como el tromboxano
A2 y endotelina 1 (Blanco y Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et
al.,2009)(Gabrieli, Avvedimento y Krieg,2009).
Los cambios vasculares ocurren en una fase temprana de la Esclerosis Sistémica, estos
incluyen, apoptosis, activación de células endoteliales con aumento de la expresión de las
moléculas de adhesión celular, reclutamiento de células inflamatorias, un estado
procoagulante, proliferación intimal y fibrosis de la adventicia que conllevan a obliteración
vascular (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)
La lesión endotelial se refleja en un aumento de los niveles de las moléculas de adhesión
celular, disturbios de la angiogénesis, determinados por el aumento de los niveles
circulantes de factor de crecimiento vascular endotelial, y la presencia de factores
angiostáticos (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)(Gabrieli, Avvedimento y
Krieg,2009).
Los Fibroblastos son encontrados en el remodelado de la capa neointimal tanto en la
Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis sistémica como en la Hipertensión
Arterial Pulmonar Idiopática. Por lo tanto, la detección de anticuerpos anti-fibroblastos en
el suero de los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis
Sistémica o Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática, tiene significativa importancia
patogénica debido a que estos anticuerpos pueden activar los fibroblastos e inducir la
10
síntesis de colágeno, contribuyendo potencial y directamente al proceso de remodelación
(Le Pavec et al., 2010).
Se han descrito anticuerpos anti-células endoteliales (Anti-CE) los cuales pueden activar
las células endoteliales, induciendo la expresión de moléculas de adhesión y la apoptosis.
In vitro, los autoanticuerpos en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (anti-U1ribonucleoproteína y anti-ds-ADN) puede regular las moléculas de adhesión y el complejo
mayor de histocompatibilidad clase II en las células endoteliales de la arteria pulmonar, lo
que sugiere que la inflamación pulmonar podría conducir a vasculopatía proliferativa
(Cojucaru et al.,2011) (Le Pavec et al.,2010)
Las células inflamatorias y las plaquetas a través de la serotonina también pueden llegar a
desempeñar un papel importante en la Hipertensión Arterial Pulmonar. Los pacientes con
Hipertensión Arterial Pulmonar manifiestan anomalías protrombóticas y los trombos se
encuentran tanto en las arterias pulmonares distales pequeñas como en las arterias
pulmonares elásticas proximales (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)
La Inflamación desempeña un papel importante en la Hipertensión Arterial Pulmonar
Idiopática y en la Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica (Figura
1). Un subgrupo de pacientes tiene autoanticuerpos circulantes (p. ej., anticuerpos
antinucleares) y niveles elevados de IL-1 e IL-6. Sin embargo, es probable que las vías
inflamatorias y autoinmunidad, son más pronunciados en los pacientes con Hipertensión
Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica, explicando las diferencias clínicas y
pronóstico entre los dos síndromes (Cojucaru et al.,2011) (Le Pavec et al.,2010)
Histopatológicamente se evidencian lesiones que afectan a las arterias pulmonares
distales (< 500 μm de diámetro) en particular. Se caracterizan por hipertrofia medial,
cambios proliferativos y fibróticos en la íntima (concéntricos, excéntricos), engrosamiento
adventicial con moderado infiltrado inflamatorio perivascular, lesiones complejas (lesiones
plexiformes, dilatadas) y trombóticas. Normalmente, las venas pulmonares no se ven
afectadas (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
11
2.4 Manifestaciones clínicas
La Hipertensión pulmonar se presenta en cerca del 15% de pacientes con escleroderma
sistémica (Alarcón y Molina,2006:)(Firestein G et al.,2008:), es más frecuente en la forma
limitada que en la difusa (50-60% Vs. 15-40%)(Alarcón y Molina,2006:). Puede
manifestarse en forma primaria sin compromiso parenquimatoso pulmonar, por
hipertensión pulmonar acentuada, aislada, producida por una vasculopatía precapilar, o
como una forma secundaria a la fibrosis pulmonar y determinada por la hipoxia
crónica(Alarcón y Molina,2006:)(Firestein et al,2008).
Los síntomas de Hipertensión Arterial Pulmonar son no específicos e incluyen disnea de
esfuerzo, fatiga, debilidad, angina, síncope y distensión abdominal (Blanco y Barbera,
2008)(Carrión et al.,2007)(Firestein et al,2008)(Saavedra et al, 2009). Se informa de los
síntomas en reposo solamente en casos muy avanzados (Carrión et al.,2007) (ESC
Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009). Su síntoma más frecuente es la disnea progresiva de
esfuerzo (Blanco y Barbera,2008)(Saavedra et al, 2009)(Sánchez, Castillo y García,
2010:119). También los pacientes pueden presentar fatiga, dolor torácico por isquemia del
ventrículo derecho, síncopes y llegar a insuficiencia cardíaca derecha (ESC
Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
En el examen físico se puede evidenciar elevación paraesternal izquierda, un componente
pulmonar acentuado del segundo ruido cardiaco, un soplo pansistólico de regurgitación
tricuspídea, un soplo diastólico de insuficiencia pulmonar y un tercer sonido del ventrículo
derecho. La distensión venosa yugular, la hepatomegalia, el edema periférico, la ascitis y
las extremidades frías caracterizan a un paciente en un estado más avanzado (Blanco y
Barbera,2008) (Carrión et al.,2007)(ESC Guidelines,2009). Por lo general, los ruidos
pulmonares son normales, la presencia de disminución de los ruidos respiratorios y roncus
podrían indicar EPOC (Saavedra et al, 2009)
En pacientes con esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, normalmente se
descubre durante el monitoreo regular de las pruebas de la función pulmonar,
ecocardiografía Doppler, electrocardiografía, etc. (Alarcón y Molina,2006:)(Carrión et
al.,2007) (Firestein G et al.,2008:) (Sánchez, Castillo y García, 2010:119).
12
La clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud/ New York Heart
Association es útil para la evaluación de la gravedad de la Hipertensión Arterial Pulmonar
y para tomar decisiones sobre su tratamiento (Blanco y Barbera,2008). La capacidad para
el ejercicio, por lo general evaluados por la distancia recorrida en 6 minutos en
condiciones normales, tiene implicaciones pronósticas y se utiliza para la estratificación de
riesgo (Blanco y Barbera,2008)(Villalba et al, 2007).
2.5 Diagnóstico
La posibilidad de iniciar tratamiento en fases precoces de la Hipertensión Arterial
Pulmonar (lo que sólo es posible cuando los pacientes en riesgo se diagnostican mediante
rastreo) mejora considerablemente el pronóstico (Sánchez et al.,2012).
El proceso de evaluación de un paciente que puede tener Hipertensión Pulmonar requiere
una serie de investigaciones destinadas a confirmar el diagnóstico, clarificar el grupo
clínico de Hipertensión Pulmonar y la etiología específica dentro del grupo de Hipertensión
Arterial Pulmonar y evaluar el deterioro
funcional y hemodinámico
(ESC
Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)
En comparación con la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática, los pacientes con
enfermedad del tejido conectivo e hipertensión pulmonar son principalmente mujeres
(proporción mujeres/varones, 4:1) y mayores (media de edad al diagnóstico, 66 años), que
pueden presentar desórdenes concomitantes (fibrosis pulmonar, cardiopatía izquierda) y
tienen una supervivencia más corta (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Mukerjee et
al, 2003).
Se recomienda practicar exploración ecocardiográfica anualmente para detectar
hipertensión pulmonar en pacientes asintomáticos con escleroderma, y únicamente en
presencia de síntomas en otras enfermedades del tejido conectivo (ESC
Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
El algoritmo para el diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar en los pacientes con
Esclerosis Sistémica es idéntico al que se utiliza en pacientes con sospecha de
13
Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática. Sin embargo, se trata de pacientes que, por
pertenecer a un grupo de riesgo, son susceptibles de diagnóstico (y tratamiento) mucho
más precoz (Sánchez et al, 2012).
Ecocardiografía: Es el primer método diagnóstico que debe emplearse ante la sospecha
de hipertensión pulmonar y, posteriormente, para evaluar la respuesta al tratamiento
(Sánchez, 2010). También se utiliza como método de cribado en los grupos de riesgo:
familiares de primer grado de pacientes con hipertensión pulmonar, colagenosis, sobre
todo esclerodermia (CREST), cardiopatías congénitas, infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) (Sánchez, 2010).
La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la hipertensión pulmonar en los casos
de enfermedad congénita y enfermedad de corazón izquierdo, aporta una valiosa
información sobre la gravedad y pronóstico de la hipertensión pulmonar y puede controlar
el resultado terapéutico (Badesch et al, 2009) (Sánchez, 2010).
Existen distintos métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con
ecocardiografía (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) y, en general, existe una buena
correlación con la presión pulmonar medida con Doppler con contraste (en un 10% de
casos no puede medirse), pero no hay una correlación exacta con las cifras obtenidas con
el cateterismo cardiaco derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar
las presiones (Hoeper et al, 2009) (Sánchez, 2010).
En dos grandes estudios de investigación se ha calculado la fiabilidad de varios valores de
velocidad de regurgitación tricuspídea, utilizando el cateterismo cardiaco derecho como
referencia. Un ensayo que evaluaba la fiabilidad de posibles exploraciones de pacientes
con esclerodermia, basándose en la velocidad de regurgitación tricuspídea > 2,5 m/s en
pacientes sintomáticos o > 3 m/s sin tomar en consideración los síntomas, descubrió que
el 45% de los casos de diagnósticos ecocardiográficos de hipertensión pulmonar eran
falsos positivos (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
Otro ensayo seleccionó un gradiente de presión de regurgitación tricuspídea > 40 mmHg
(velocidad de regurgitación tricuspídea > 3,2 m/s) con una supuesta presión auricular
14
derecha de 10 mmHg (equivalente así a una PAP sistólica > 50 mmHg) como valor de
corte para los diagnósticos de hipertensión pulmonar (Mukerjee et al, 2003). (ver Anexo
C). Siempre deberían considerarse otras variables ecocardiográficas que puedan levantar
o reforzar sospechas de hipertensión pulmonar independientemente de la velocidad de
regurgitación tricuspídea. Éstas incluyen un aumento de la velocidad de regurgitación de
la válvula pulmonar y una breve aceleración del tiempo de eyección del ventrículo derecho
hacia la arteria pulmonar. El mayor tamaño de las cámaras del corazón derecho, la forma
y función anómalas del tabique interventricular, un aumento en el grosor de la pared del
ventrículo derecho y una arteria pulmonar principal dilatada son también indicios de
hipertensión pulmonar, pero tienden a ocurrir más tarde dentro del curso de la
enfermedad. Su sensibilidad es cuestionable (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
Valores de presión sistólica ventricular derecha mayores 60 mmHg sugieren fuertemente
hipertensión pulmonar sin dejar de enfatizar que para el diagnóstico de Hipertensión
Arterial Pulmonar se requiere el valor de la Presión Media de la Arteria Pulmonar junto con
los de presiones de llenado del ventrículo izquierdo y resistencias. (Saavedra et al, 2007)
Estudio hemodinámico: El cateterismo cardiaco derecho es necesario para confirmar el
diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar, valorar la gravedad del deterioro
hemodinámico y analizar la vasorreactividad de la circulación pulmonar. El cateterismo
tiene bajos índices de morbilidad (1,1%) y mortalidad (0,055%) cuando se los lleva a cabo
en centros especializados (Hoeper et al, 2006)
Tiene tres misiones fundamentales: 1. Determinar la hemodinámica del ventrículo derecho
y de la arteria pulmonar, midiendo directamente la presión de la arteria pulmonar, la
presión capilar enclavada y estimar la resistencia vascular. Medir el gasto cardíaco y
determinar las saturaciones de oxígeno de las distintas cavidades. 2. Medir la respuesta
vasodilatadora de los agentes terapéuticos (óxido nitroso, epoprostenol, adenosina). 3.
Excluir un cortocircuito izquierda-derecha, así como cualquier lesión izquierda significativa
y valorar el ostium de salida de las arterias coronarias (ESC Guidelines,2009)(Galiè et
al.,2009)(Saavedra et al, 2009)(Sánchez, 2010).
Al igual que en otras formas de Hipertensión Arterial Pulmonar, se recomienda el
cateterismo cardiaco derecho para confirmar el diagnóstico, determinar la gravedad y
15
descartar cardiopatía izquierda. Si se plantea la posibilidad de iniciar tratamientos
dirigidos, el cateterismo es obligatorio. La proporción de respondedores en la prueba
vasodilatadora aguda es más baja que en la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez et al.,2012)
2.6 Pronóstico
El pronóstico de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica
es notablemente peor que el de los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar
Idiopática, a pesar del uso de modernas terapias (Naval,2011)(Mukerjee et al, 2003). La
sobrevida de la hipertensión “primaria” (idiopática) reportada por primera vez por el
National Institutes of Health en su seguimiento de 187 pacientes entre los años 19811985, fue del 68%, 48% y 34% al año, 3 años y 5 años respectivamente, en una época en
que no había tratamiento efectivo (Saavedra et al, 2007).
Se consideran importantes indicadores pronósticos en la actualidad: Clase funcional,
tolerancia al ejercicio y parámetros hemodinámicas y ecocardiográficos, que establecen
en último término el estado funcional del ventrículo derecho ante la sobrecarga impuesta
por el aumento de la presión pulmonar (Saavedra et al, 2007).
A todos los pacientes con esclerosis sistémica se debe descartar hipertensión pulmonar
(Khanna et al, 2013). Los pacientes con una presión arterial pulmonar < 32 mm Hg tienen
30% más sobrevida a los 1 y 2 años que aquellos con presión arterial > 45 mm Hg.
(Mukerjee et al, 2003).
El advenimiento de agentes terapéuticos como los derivados de la prostaciclina, los
bloquedores de los receptores de la endotelina y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa,
han permitido una mejoría de la calidad y de la esperanza de vida en estos pacientes
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Humbert et al, 2005).
La mortalidad de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis
Sistémica sigue siendo muy elevada a pesar de los avances realizados en el tratamiento;
especialmente cuando se asocia Enfermedad Pulmonar Intersticial (Launay et al.,2011).
Mathai y col. comprobaron una supervivencia en pacientes con Hipertensión Arterial
16
Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica, tratados con bosentan, de 87%, 79%, y 64%,
al cabo de uno, dos y tres años, respectivamente. En pacientes donde, además de
hipertensión pulmonar coexistía Enfermedad Pulmonar Intersticial, dichos valores fueron
82%, 46% y 39% (p<0,01). (Johnson y Granton, 2011)(Sánchez et al.,2012)
En un meta-análisis que incluyó 22 estudios que representan 2244 pacientes con
hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia, las tasas de supervivencia al
uno, dos y tres años fueron 81%, 64%, y 52% respectivamente (Lefévre et al, 2013).
Generalmente se realizan controles de los parámetros pronósticos a las cuatro, ocho, 12 y
16 semanas, encontrándose cambios significativos a las 12 semanas, por lo que se
recomienda una primera valoración a los tres meses (Saavedra et al, 2007).
Se considera una respuesta clínica suficiente la obtención de un estado clínico estable y
satisfactorio, que incluye la ausencia de signos clínicos de insuficiencia del ventrículo
derecho, clase funcional de la OMS I o II estable, sin síncopes, una distancia recorrida en
6 min > 500 m, según las características del paciente individual, un valor máximo de VO2
> 15 ml/min/kg, unas concentraciones plasmáticas normales o casi normales de BNP/NTproBNP, la ausencia de derrame pericárdico, un desplazamiento sistólico del plano anular
tricuspídeo > 2 cm, una presión auricular derecha < 8 mmHg y un índice cardiaco > 2,5
l/min/m2 (Launay et al.,2011) (Lefévre et al, 2013) (Saavedra et al, 2007)(Sánchez et
al.,2012)
2.7 Tratamiento
Actualmente se considera que la disfunción en la actividad de células endoteliales es uno
de los eventos desencadenantes de Hipertensión Arterial Pulmonar en la Esclerodermia.
La Endotelina cumple una función vital reguladora del tono vascular, mitogénesis y
activación neurohormonal. Sin embargo, en enfermedades del tejido conectivo se produce
un incremento en actividad profibrótica, vasoconstricción, y sustancias de la matriz
extracelular en la dermis y la mayoría de órganos internos (Quintana et al, 2005). La
elección del tratamiento más adecuado para pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar
asociada a Esclerosis Sistémica exige la exclusión de las otras causas de Hipertensión
17
Pulmonar mencionadas previamente y establecer con precisión la mayor o menor
gravedad del paciente: características hemodinámicas, clase funcional y capacidad de
esfuerzo mediante la prueba de la marcha en 6 minutos (Sánchez et al.,2012).
Los pacientes con esclerosis sistémica deben recibir terapia estándar para esta patología
y para la hipertensión pulmonar consistente en diuréticos, digoxina, oxígeno, warfarina
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) (Kowal et al, 2009) (Sánchez et al.,2012).
Adicionalmente está demostrado que los antagonistas de los receptores de la endotelina,
bosentan y ambrisentan, mejoran la capacidad de ejercicio, la clase funcional y algunos
parámetros hemodinámicos (Blanco y Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et
al.,2009)(Kowal
et
al,
2009)(Quintana
et
al,
2005)(Riemekasten
y
Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012).
Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, tadalafil actúan al
disminuir el metabolismo de la monofosfato cíclico de guanosina, GMP(c), un segundo
mensajero que promueve la vasodilatación (Carrión et al.,2007), tienen efectos
comparables e incluso mejores que los antagonistas del receptor de endotelina (Blanco y
Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al,
2005) (Riemekasten y Sunderko,2006) (Sánchez et al.,2012).
La terapia con análogos de la prostaglandina, treprostinil, epoprostenol está indicada en
pacientes con hipertensión pulmonar severa (Blanco y Barbera,2008)(Carrión et
al.,2007)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al, 2005)
(Riemekasten y Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012). La activación del receptor tipo 1 de
las prostaglandinas, lleva a la activación de proteínas G de membrana y de la
adenilatociclasa, resultando en un aumento del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc)
y por medio de este inducen vasodilatación y evitan la agregación plaquetaria y la
inflamación (Grignola et al, 2012).
En los pacientes en clase funcional IV en el momento del diagnóstico, e incluso en los que
están en clase funcional III se puede indicar combinar fármacos de los tres grupos
fundamentales (prostanoides, inhibidores de fosfodiesterasa y antagonistas de ET-1)
18
desde el primer momento (Blanco y Barbera,2008)(Carrión et al.,2007)(Sánchez et
al.,2012)(Sitbon et al, 2011).
Los Inhibidores del factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) imatinib, están en fase
de investigación para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en pacientes con
esclerosis sistémica (Riemekasten y Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012)(García et
al.,2008)(Freyhaus et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010)
Los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar - Esclerosis Sistémica, que no
responden al tratamiento médico y con enfermedad de base estabilizada, pueden ser
candidatos a trasplante combinado (pulmón-corazón) o pulmonar. La supervivencia
postrasplante y la tasa de infecciones parecen ser semejantes a la de los pacientes sin
Esclerosis Sistémica asociada y no se han comunicado recidivas de Hipertensión Arterial
Pulmonar en el pulmón trasplantado de estos pacientes. (Le Pavec et al.,2010)(Ramírez et
al., 2004) (Sánchez et al.,2012)(Shitrit et al, 2009).
19
CAPÍTULO III
METODOLOGÍA
20
3. METODOLOGÍA
3.1 Diseño del estudio
Estudio analítico cuasiexperimental, transversal, con Diseño de Discontinuidad en la
Regresión, cuyo formato básico consta de una medida o variable antes (presión sistólica
de la arteria pulmonar mayor o igual a 45 mmHg) y una medida después que refleja el
efecto de tratamiento, que en este estudio de investigación fue la administración de
sildenafil 75 mg diarios, durante 12 semanas, como tratamiento de primera línea,
realizado en pacientes que asistieron a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología
del Hospital Carlos Andrade Marín. El estudio contó con el apoyo del Departamento de
Electrografías y Ecocardiografía del Servicio de Cardiología del Hospital y se ejecutó entre
marzo 2014 y enero del 2015.
En los Diseños de Discontinuidad en la Regresión el criterio de formación de los grupos es
explícito y conocido, aunque no aleatorio. Los sujetos se asignaron a los grupos de
tratamiento y control en función de un punto de corte en la variable pre-tratamiento, de
manera que aquellos sujetos con valores por debajo o encima de X0 son asignados a uno
u otro grupo. Por motivos éticos, el tratamiento se aplica a aquellos sujetos que más lo
necesitan, motivo por el que se eligió este diseño
21
3.2 Definición de variables e indicadores
Operacionalización de las variables
VARIABLE
INDICA DOR
ESCALA
AÑOS
Mayor = 60
Menor 60
CUALITATIVA
porcentaje
1. Hombre
2. Mujer .
Esclerosis
sistémica
Enfermedad heterogénea,
autoinmune, caracterizada
por afectación difusa de la
piel (induración) y órganos
internos con predominio de
cambios en la
microcirculación y tendencia
a la fibrosis colágena
CUALITATIVA
1 Criterio
mayor o 2 o
más criterios
menores
Puntuación 9
o más
definitoria de
esclerosis
sistémica
1. SI
2. NO
Hipertensión
arterial
pulmonar
moderada y/o
severa por
ecocardiograma
inicial y
posterior al
tratamiento
- Velocidad de regurgitación
tricuspídea de 2,9- 3,4 m/s,
presión sistólica en AP 3750 mmHg, con/sin variables
ecocardiográficas
adicionales que parecen
indicar un HP
- Velocidad de regurgitación
tricuspídea > 3,4 m/s,
presión sistólica en AP > 50
mmHg, con/sin variables
ecocardiográficas
adicionales que parecen
indicar un HP
CUANTITATIVA
DISCONTINUA
1. Posible
2. Probable
1.
2.
Medida del estado
funcional del paciente,
a través de Test de
caminata 6 minutos y como
respuesta al sildenafil
CUANTITATIVA
DISCONTINUA
Ecuación de
regresión de
Enright.
(TC6M)
1. Grave ≤ 150m
2. Importante
150 a 380
3. Moderado
380 a 450
4. Discreta ≥ 450
Cambios característicos del
edema intersticial
determinado por TAC con
opacificación difusa central
en vidrio esmerilado y
ensanchamiento del tabique
interlobular
CUALITATIVA
1. SI
2. NO
1.
2.
Edad
Sexo
Tolerancia al
ejercicio por pre
y post
Enfermedad
pulmonar
intersticial
DEFINICIÓN OPERATIVA
Tiempo transcurrido desde
el nacimiento hasta la fecha
de evaluación integral
Características fenotípicas
que diferencia hombres y
mujeres
TIPO
CUANTITATIVA
DISCONTINUA
22
Matriz de variables
PACIENTES CON HIPERTENSION PULMONAR
Y ESCLEROSIS SISTEMICA
GRUPO DE ESTUDIO
ANTES
HIPERTENSIÓN
PULMONAR Y
ESCLEROSIS SISTEMICA
INTERVENCION
SILDENAFIL
GRUPO DE ESTUDIO
DESPUES
HIPERTENSIÓN
PULMONAR Y
ESCLEROSIS SISTEMICA
COMPARACIÓN DE LA
RESPUESTA CLINICA Y
ECOCARDIAGRAFICA
3.3 Población y muestra
El estudio se realizó, con la participación de la totalidad de pacientes con diagnóstico de
Esclerosis Sistémica atendidos en la Consulta Externa de la Unidad de Reumatología, del
Hospital Carlos Andrade Marín entre marzo 2014 y enero 2015, previa aprobación del
protocolo y posterior a la firma del consentimiento informado, voluntario, de las/os
pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, a quienes se realizó un
ecocardiograma inicial de tamizaje.
Mediante la aplicación de fórmula para muestras finitas estimamos una muestra de 38
pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
n=
14,99904
n=
0,147 + 0,249984
14,99
n = 38,43
0,39
Por lo tanto, formaron parte del estudio todas/os las/os pacientes que aceptaron y firmaron
el consentimiento informado y cumplieron los criterios de inclusión. Los sujetos con
hipertensión pulmonar, se asignaron a los grupos en función de un punto de corte en la
variable pre-tratamiento, presión sistólica de la arteria pulmonar mayor o igual a 45 mmHg,
23
X0, de manera que aquellos sujetos con valores por encima de X0 fueron asignados al
grupo tratamiento y los sujetos con cifras por debajo de 45 mmHg se asignaron al grupo
control, considerando igual número de pacientes. Adicionalmente en ambos grupos se
realizó un test de caminata de 6 minutos antes y después de la intervención, al igual que
el estudio ecocardiagráfico a las 12 semanas post tratamiento con sildenafil para medir los
cambios existentes mediante el Análisis lineal de la Regresión.
Criterios de inclusión
1. Todo paciente con diagnóstico de Esclerosis Sistémica atendido en la Consulta Externa
del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín.
2. Pacientes que aceptan participar en el estudio y firmen el consentimiento informado.
Criterios de exclusión
1. Negativa a participar en el estudio
2. Cardiopatía izquierda, enfermedades pulmonares (EPOC, fibrosis), tromboembolismo
crónico
3. Tratamiento actual con nitratos
4. Infarto agudo de miocardio o evento cerebrovascular dentro de las últimas 8 semanas
5. Insuficiencia hepática grave
6. Presión arterial < 90/50
Criterios de eliminación:
1. Deseo manifiesto de retirarse del estudio una vez que tuvo una participación inicial.
2. Hipersensibilidad al sildenafil
3. Ceguera por neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
3.4 Técnicas de medición diagnósticas utilizadas
Ecocardiografía: las mediciones ecocardiográficas se obtendrán por un ecocardiografodoppler bidimensional dotado de imagen de segundo armónico (Philps 5500) que
manejara un único operador con experiencia y formación en ecocardiografía.
24
El cálculo de la presión arterial pulmonar se basa en la velocidad pico del flujo de
regurgitación tricuspídea. La ecuación simplificada de Bernoulli describe la relación de la
velocidad de regurgitación tricuspídea y el gradiente de presión pico de regurgitación
tricuspídea = 4 × (velocidad de regurgitación tricuspídea). Esta ecuación permite calcular
la presión sistólica de la AP teniendo en cuenta la presión auricular derecha: la presión
sistólica de la AP = gradiente de presión de regurgitación tricuspídea + presión auricular
derecha calculada. La presión auricular derecha puede calcularse con el diámetro y la
variación respiratoria de la vena cava inferior, aunque a menudo se asume un valor fijo de
5 o 10 mmHg. Son comunes las sobrestimaciones de la presión sistólica de la AP en > 10
mmHg.
Prueba de marcha de los 6 minutos: Para realizar esta prueba se utilizó un cicloergómetro
supino, Trackmaster TMX425C, FullVision Inc, Newton, KS. El Test de Marcha en 6
minutos es una prueba simple que no requiere de conocimientos especiales ni de una
tecnología sofisticada para ser realizada. Se define como una prueba submáxima, ya que
provoca un estrés fisiológico que no demanda el máximo de la capacidad aeróbica de un
sujeto. Es considerada un buen indicador de la tolerancia al ejercicio y de la capacidad
aeróbica, proporciona una medida funcional global de la severidad de la enfermedad, la
respuesta a la terapia, y su pronóstico. Por esto, el 6MWT es valorado como un estimador
de la calidad de vida de los pacientes. Para la aplicación del Test no se requiere
entrenamiento especial del paciente, a diferencia de otras pruebas de esfuerzo, siendo de
fácil ejecución, bien tolerada, y más representativa de la capacidad funcional que otras
pruebas de ejercicio, ya que requiere un bajo costo energético en la ventilación. En este
Test se han determinado diversas variables que deben ser medidas en la realización de
esta prueba, tales como: DR (distancia recorrida) en el tiempo de aplicación del test, FC
(frecuencia cardiaca), SpO2 (saturación de oxigeno), PA (presión arterial) y SSF
(sensación subjetiva de fatiga). Algunos de estos deben ser medidos antes y después de
la aplicación del Test, para objetivar el efecto de la realización de un ejercicio submaximo
y determinar como responde el sujeto a ello.
Sildenafil: Se han descrito 7 isoenzimas para la fosfodiesterasa, el sildenafil tiene una
afinidad casi 4000 veces más que para la fosfodiesterasa 3, involucrada en el control de la
actividad cardiaca y casi 10 veces más que para la 6, la especificidad de un inhibidor
25
selectivo esta en relación con los límites de su concentración tisular, tornándose en
inespecífico en dosis mayores. Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que
inactivan adenosin monofosfato cíclico y guanosin monofosfato cíclico, los segundos
mensajeros de la prostaciclina y NO. Tienen diferente distribución en el organismo, y
diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 (PDE5) está distribuida en el tejido
pulmonar, por lo tanto su inhibición incrementará el efecto de prostaciclina y NO sobre los
efectos vasculares pulmonares. La inhibición de PDE5 incrementa los efectos
vasodilatadores del NO en la PAH y previene la degradación de monofosfato de cGMP,
esto promueve la relajación vascular del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo.
El sildenafil se absorbe por vía oral, se libera fácil y rápidamente en ayunas, alcanza
concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 120 minutos, su ingesta con alimentos con
alto contenido graso reduce su absorción en 29%. Su metabolito activo, sildenafil, circula
ligado a las proteínas plasmáticas en el 96%. No se acumula en dosis únicas diarias, su
vida media es de 4-5 horas. Es biotransformado por el citocromo P450, en especial por las
isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. El principal lugar de biotransformacion es el hígado. El
80% de la dosis se excreta en las deposiciones como metabolitos y el 13 % en la orina. En
insuficiencia renal moderada 50 mg no se altera, en cirrosis hepática la depuración se
redujo a un valor en plasma 47% mayor.
Poblaciones especiales: Paciente geriátrico. Este grupo de pacientes observan menor
velocidad de eliminación, con concentraciones plasmáticas aproximadamente 40%
mayores que voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal. Cuando existe disminución de la depuración de creatinina < 30 mL/min
se reduce la eliminación renal de la droga, con incremento en la concentración máxima de
la misma.
Insuficiencia hepática. Existe reducción del metabolismo de la droga en pacientes con
insuficiencia hepática con escala de Child-Pug estadio A y B
En paciente con aclaramiento de creatinina <30 y cirrosis Child Pugh A y B se utilizaran
26
dosis de 25 mg de sildenafil, y se podrá incrementar la dosis en base a la eficacia y
tolerabilidad, ya que los niveles plasmáticos de sildenafil son de 3-8 veces mayores en
comparación con voluntarios sanos.
Perfil de seguridad, Contraindicaciones: Al igual que con otros inhibidores de la PDE5, el
citrato de sildenafil es seguro y efectivo en personas con trastornos cardiovasculares que
no reciben nitritos, como en los que se emplean regímenes con múltiples drogas para el
manejo de la hipertensión, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, otros
agentes empleados para los trastornos cardiovasculares y en los diabéticos. La efectividad
del sildenafil en pacientes que lo reciben por hasta cinco años ha sido demostrada, con
eficacia y seguridad continua, sin indicios de pérdida de efectividad o de taquifilaxia.
Sildenafil incrementa la probabilidad de hipotensión arterial durante el uso concomitante
con nitratos, esto debido al efecto sobre su acción sobre la vía NO/cGMP, y su utilización
en pacientes con estos medicamentos está contraindicado. El uso de sildenafil en
pacientes con administración crónica de amlodipino disminuye adicionalmente 8 mmHg la
tensión arterial.
3.5 Normas éticas
El estudio se llevó a cabo previo a la aprobación del protocolo por parte del Comité de
Ética del Hospital Carlos Andrade Marín.
En esta investigación se tomarón los principios de la Declaración de Helsinki de la
Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres
humanos. 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008. Los principios de la
Introducción 6, 7, 10, además de los Principios para toda investigación médica 14, 15, 21,
24, así como los Principios aplicables cuando la investigación médica se combina con la
atención médica 31 y 33.
Introducción
6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en
la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses.
7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las
causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas,
27
diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores
intervenciones actuales deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación
para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.
10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para
la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y
estándares internacionales vigentes.
Principios para toda investigación médica
14. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe describirse
claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia siempre a las
consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los
principios enunciados en esta Declaración.
15. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración, comentario,
consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes de comenzar el estudio.
Este comité debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro
tipo de influencia indebida.
21. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia
de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la persona que participa
en la investigación
24. En la investigación médica en seres humanos competentes, cada individuo potencial
debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de
financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del
investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del
experimento y todo otro aspecto pertinente de la investigación. Después de asegurarse de
que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra persona calificada
apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento
informado y voluntario de la persona.
Principios aplicables cuando la investigación médica se combina con la atención
médica
31. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la
medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo,
diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la
28
participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que
toman parte en la investigación.
33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen
derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por
ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra
atención apropiada o beneficios.
3.6 Análisis de datos
Para el análisis de datos se utilizó el ARM, Modelo de Análisis lineal de la Regresión. Este
análisis estadístico ajusta, en primer lugar, la recta de regresión de cada grupo (control y
tratamiento). La diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión en el punto
de corte es la medida del efecto de tratamiento. Así, asumiendo el modelo de la ecuación
y que el tratamiento es efectivo, cabe esperar que las dos rectas de regresión tengan igual
pendiente, (1) y que el parámetro 2 asociado a la variable dummy sea distinto de cero.
En caso contrario (2=0), una sola línea de regresión une el grupo control y el de
tratamiento y, en consecuencia, se concluye que la intervención no es eficaz.
Para que el modelo de la ecuación sea válido, debe asumirse que las pendientes de las
rectas de regresión son paralelas. Por el contrario, se tendría que introducir un factor que
recoja la interacción XT. Esta nueva variable permite verificar el supuesto de
homogeneidad de las pendientes. Cuando existe interacción, el efecto del tratamiento
varía para los distintos valores de la variable antes. Un ejemplo de interacción XT sería el
caso de una pendiente más pronunciada en el grupo de tratamiento. Ello significa que los
sujetos con puntuaciones altas en la covariable se benefician en mayor medida del
tratamiento que los que puntúan bajo.
Adicionalmente se determinó la significación estadística de los cambios encontrados entre
las medidas de los dos grupos, calculando el nivel de probabilidad, nivel de significación p,
mediante la prueba estadística t de Student.
29
3,7 Recursos
Humanos
1. Médicos tratantes de la Unidad de Reumatología (2)
2. Médico Cardiólogo Ecocardiografista (1)
3. Licenciadas de Terapia Respiratoria (2) (Neumología)
4. Médico Postgradista de Medicina Interna (1)
Presupuesto y financiamiento
PRESUPUESTO DEL PROYECTO DE TESIS
ITEMS
VALOR UNITARIO
CANTIDAD
VALOR TOTAL
Copias
0,02
2000
40
Horas Internet
0,5
300
150
Transporte
2,00
40
80
1000
Artículos y equipos de oficina
Impresión a colores
0,25
200
50
Impresión a B/N
0,12
1000
120
Anillados del proyecto de tesis
1,00
8
8
Empastado del proyecto de tesis
20,00
3
60
CD
3,00
3
9
Ecocardiograma
45,00
95
4275
TC6M
60,00
95
5700
Sildenafil
1,16
2000
2320
Llamadas telefónicas para citas de pacientes
1,00
100
100
1000
Imprevistos
TOTAL
14712
30
CAPÍTULO IV
RESULTADOS
31
4. RESULTADOS
4.1 Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica
El tamizaje ecocardiográfico en la totalidad de pacientes que participaron (68 pacientes) el
63% (43 pacientes) presentaron una presión sistólica de la arteria pulmonar mayor a 34
mmHg, a diferencia del 37% (25 pacientes) que tuvieron cifras menores (normales) (ver
Gráfico 1). 22% (15 pacientes) mostraron una presión sistólica de la arteria pulmonar
mayor a 44 mmHg con diagnóstico probable de hipertensión pulmonar, mientras que 78%
(53 pacientes) tuvieron cifras menores a 45 mmHg (ver Gráfico 2). De los pacientes con
presión sistólica arterial pulmonar mayor a 34mmHg (43 pacientes), un 35% (15 pacientes)
tienen diagnostico probable de hipertensión pulmonar, presión sistólica arterial pulmonar
mayor de 44 mmHg (ver Gráfico 3).
Gráfico 1. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 34
mmHg y Esclerosis sistémica
HTP 43
37%
N
25
63%
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
32
Gráfico 2. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 44
mmHg - Esclerosis sistémica
22%
HTP 15
HTP 53
78%
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
Grafico 3. Esclerosis sistémica y probable hipertensión
pulmonar, presión sistólica arterial pulmonar mayor 44 mmHg
35%
HTP 15
HTP 28
65%
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
33
4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil
Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión arterial
pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. valores pre tratamiento CF
1 y post tratamiento CF 2, tanto en el grupo tratamiento (4 pacientes en clase funcional III
con mejoría subjetiva a clase funcional I, 8 pacientes en clase funcional II con mejoría a
clase funcional I. p ≤ 0,01) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,16. (ver
Cuadro 1)
Ac
HC
EDAD
CF 1
CF 2
Ac
HC
EDAD
CF 1
CF2
ANA
46 A
I
I
I
I
I
I
809742
33 A
SCL70
783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
ACA
930072
1168172
48 A
57 A
III
III
II
II
II
II
SCL70
ACA
383682
609111
653037
968437
25643
140576
46 A
I
II
II
II
I
II
I
II
II
I
I
I
ANA
326431
49 A
III
I
ACA
52802
58 A
I
I
SCL70
875735
56 A
II
I
ANA
578494
66 A
II
II
ANA
124772
58 A
II
I
SCL70
983130
60 A
II
II
ACA
585296
73 A
II
I
ACA
468654
43 A
I
I
ACA
382469
62 A
II
I
ACA
1021892
69 A
II
II
SCL70
580992
41 A
III
I
ACA
479069
53 A
I
I
ACA
ACA
ACA
ANA
73 A
64 A
74 A
73 A
GRUPO CONTROL
GRUPO TRATAMIENTO
Cuadro 1. Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión
arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
34
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 0,3 Clase
Funcional (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea
negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),
con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 4).
CF POST-TRATAMIENTO
Gráfico 4. Respuesta CF-sildenafil
3,3
X0
PUNTO DE
CORTE
X
Y0
2,8
Y
C0
2,3
C
Lineal (X0)
EFECTO TRATAMIENTO
0,3 CF
1,8
Lineal (X)
Lineal (Y0)
1,3
Lineal (Y)
Lineal (C0)
Lineal (C)
0,8
0,8
GRUPO CONTROL
1,3
1,8
2,3
GRUPO TRATAMIENTO
2,8
CF PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
35
Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión
arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. Valores pre
tratamiento TC6M 1 y post tratamiento TC6M 2, tanto en el grupo tratamiento (9 pacientes
con mejoría de la distancia recorrida en metros durante 6 minutos y 3 pacientes con
disminución de su funcionalidad. p = 0,06) como en el grupo control, sin modificaciones, p
= 0,75. (ver Cuadro 2)
Ac
HC
EDAD TC6M 1
TC6M 2
Ac
HC
ANA
383682
46 A
351
88
SCL70
809742
33 A
427
428
ACA
609111
73 A
363
482
SCL70
783772
59 A
384
387
ACA
653037
64 A
326
480
ACA
60893
64 A
391
390
ACA
968437
74 A
185
225,5
ANA
917259
65 A
372
374
ANA
25643
73 A
329
331
ANA
469
469
ACA
140576
57 A
335
352
930072 48 A
1168172 46 A
505
506
ANA
326431
49 A
186
285
SCL70
875735
56 A
425
440,5
ANA
124772
58 A
356
ACA
585296
73 A
ACA
382469
SCL70
580992
GRUPO CONTROL
GRUPO TRATAMIENTO
Cuadro 2. Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
ACA
EDAD TC6M 1
TC6M 2
ACA
52802
58 A
440
438
ANA
578494
66 A
192
198
393
SCL70
983130
60 A
347
345
382,5
372
ACA
468654
43 A
605
603
62 A
408,5
332
ACA
1021892 69 A
369
365
41 A
310,5
358
ACA
479069
53 A
375
376
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
36
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 40 metros en el
Test de caminata de 6 minutos (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 5).
TC6M POST - TRATAMIENTO
Gráfico 5. Respuesta TC6M-sildenafil
X0
580,00
PUNTO DE
CORTE
530,00
Y0
C0
X1
480,00
Y1
430,00
C1
Lineal (X0)
380,00
Lineal (Y0)
EFECTO TRATAMIENTO
40 MTS
330,00
Lineal (C0)
Lineal (X1)
280,00
Lineal (Y1)
230,00
180,00
150,00
Lineal (C1)
TC6M PRE - TRATAMIENTO
250,00
GRUPO CONTROL
350,00
450,00
550,00
GRUPO TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
37
4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil
Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP), en pacientes
con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. Valores
pre tratamiento PSAP 1 y post tratamiento PSAP 2, tanto en el grupo tratamiento (En
todos los pacientes, 12, descenso de las cifras de PSAP en mmHg, p = 0,0001) como en
el grupo control, sin modificaciones, p = 0,67. (ver Cuadro 3)
Ac
HC
EDAD
PSAP 1
PSAP 2
Ac
HC
EDAD
PSAP 1
PSAP 2
ANA
46 A
33 A
SCL70
783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
930072 48 A
1168172 46 A
580992 41 A
77
78
40
43
43
43
43
43
32
33
45
37
809742
SCL70
96
96
68
59
54
53
50
47
47
46
46
45
SCL70
ACA
383682
609111
653037
968437
25643
140576
326431
875735
124772
585296
382469
43
43
43
42
41
39
39
39
38
38
38
38
43
43
43
43
40
40
38
39
39
38
38
38
ACA
ACA
ACA
ANA
ACA
ANA
SCL70
ANA
ACA
73 A
64 A
74 A
73 A
57 A
49 A
56 A
58 A
73 A
62 A
GRUPO CONTROL
GRUPO TRATAMIENTO
Cuadro 3. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP), en
pacientes con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil.
ACA
ACA
52802
58 A
ANA
578494
66 A
SCL70
983130
60 A
ACA
468654
43 A
ACA
1021892 69 A
ACA
479069
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
38
53 A
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja),
sobre la presión sistólica arterial pulmonar, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 6).
PSAP POST-TRATAMIENTO
Gráfico 6. Respuesta PSAP-sildenafil
X0
PUNTO DE
CORTE
80
X
C
C0
70
Y0
Y
60
Lineal
(X0)
Lineal (X)
EFECTO TRATAMIENTO
9mmHg
50
Lineal (C)
40
Lineal
(C0)
Lineal
(Y0)
Lineal (Y)
30
30
40
GRUPO CONTROL
50
60
70
GRUPO TRATAMIENTO
80
90
100
PSAP PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
39
Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en
pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil. Valores pre tratamiento PSVD 1 y post tratamiento PSVD 2, tanto en el grupo
tratamiento (En todos los pacientes, 12, descenso de las cifras de PSVD en 9 mmHg, p =
0,001) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,58. (ver Cuadro 4)
Cuadro 4. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en
pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento
con sildenafil.
383682
ACA 609111
ACA 653037
ACA 968437
25643
ANA
ACA 140576
ANA 326431
SCL70 875735
ANA 124772
ACA 585296
ACA 382469
ANA
GRUPO TRATAMIENTO
HC
SCL70
EDAD
PSVD 1
PSVD 2
Ac
HC
EDAD
PSVD 1
PSVD 2
46 A
86
81
58
45
39
48
35
42
37
31
41
39
67
63
35
38
33
38
33
38
27
28
40
32
SCL70
809742
33 A
SCL70
783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
930072 48 A
1168172 46 A
25
38
38
37
36
34
34
34
33
33
33
28
25
38
38
37
35
34
33
34
33
33
33
29
73 A
64 A
74 A
73 A
57 A
49 A
56 A
58 A
73 A
62 A
580992 41 A
GRUPO CONTROL
Ac
ACA
ACA
52802
58 A
ANA
578494
66 A
SCL70
983130
60 A
ACA
468654
43 A
ACA
1021892 69 A
ACA
479069
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
40
53 A
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja)
sobre la presión sistólica ventricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 7).
PSVD POST-TRATAMIENTO
Gráfico 7. Respuesta PSVD-sildenafil
90
X0
PUNTO DE
CORTE
80
X
Y0
70
Y
C0
60
C
Lineal (X0)
EFECTO TRATAMIENTO
9 mmHg
50
Lineal (X)
40
Lineal (Y0)
Lineal (Y)
30
Lineal (C0)
20
Lineal (C)
20
GRUPO CONTROL
40
60
GRUPO TRATAMIENTO
80
PSVD PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
41
Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD), en
pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil. Valores pre tratamiento DDVD 1 y post tratamiento DDVD 2, tanto en el grupo
tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,67) como en el grupo control, sin
modificaciones, p = 0,67. (ver Cuadro 5)
Ac
HC
ANA
383682
609111
653037
968437
25643
140576
326431
875735
124772
585296
382469
ACA
ACA
ACA
ANA
ACA
ANA
SCL70
ANA
ACA
ACA
EDAD DDVD 1
46 A
73 A
64 A
74 A
73 A
57 A
49 A
56 A
58 A
73 A
62 A
SCL70 580992 41 A
49
42
42
38
31
31
30
32
32
26
29
27
Ac
DDVD 2
50
39
39
35
30
38
30
31
31
26
29
27
GRUPO CONTROL
GRUPO TRATAMIENTO
Cuadro 5. Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD),
en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento
con sildenafil.
HC
SCL70 809742
33 A
SCL70 783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
930072 48 A
1168172 46 A
ACA
ACA
52802
58 A
ANA
578494
66 A
SCL70 983130
60 A
43 A
ACA
468654
ACA
1021892 69 A
ACA
479069
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
42
EDAD DDVD 1
53 A
28
29
25
28
28
27
27
26
28
28
28
27
DDVD 2
28
29
25
28
27
27
27
28
28
28
28
27
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el diámetro
diastólico ventricular derecho, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de
regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte
(línea morada), con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 8).
EFECTO TRATAMIENTO SIN
CAMBIOS
DDVD POST-TRATAMIENTO
Gráfico 8. Respuesta DDVD-sildenafil
55
X0
PUNTO DE
CORTE
50
X
Y0
Y
45
C0
40
C
Lineal (X0)
35
Lineal (X)
Lineal (Y0)
30
Lineal (Y)
Lineal (C0)
25
Lineal (C)
DDVD PRE-TRATAMIENTO
20
20
25
30
35
40
45
50
GRUPO TRATAMIENTO
GRUPO CONTROL
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
43
55
Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular tricúspide, (TAPSE),
en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento
con sildenafil. Valores pre tratamiento TAPSE 1 y post tratamiento TAPSE 2, tanto en el
grupo tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,15) como en el grupo control,
sin modificaciones, p = 0,33. (ver Cuadro 6)
Ac
HC
ANA
383682
609111
653037
968437
25643
140576
326431
875735
124772
585296
382469
ACA
ACA
ACA
ANA
ACA
ANA
SCL70
ANA
ACA
ACA
EDAD TAPSE 1
46 A
73 A
64 A
74 A
73 A
57 A
49 A
56 A
58 A
73 A
62 A
SCL70 580992 41 A
13
20
22
19
18
16
14
20
12
20
18
18
Ac
TAPSE 2
14
21
23
19
19
16
16
21
11
18
22
18
GRUPO CONTROL
GRUPO TRATAMIENTO
Cuadro 6. Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular tricúspide,
(TAPSE), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post
tratamiento con sildenafil.
HC
SCL70 809742
33 A
SCL70 783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
930072 48 A
1168172 46 A
ACA
ACA
52802
58 A
ANA
578494
66 A
SCL70 983130
60 A
43 A
ACA
468654
ACA
1021892 69 A
ACA
479069
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
44
EDAD TAPSE 1
53 A
17
19
18
19
20
20
18
16
18
21
23
20
TAPSE 2
17
19
18
18
20
20
18
16
18
21
23
20
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: efecto del tratamiento, 0,3 mm (llave roja) sobre la
excursión sistólica en el plano anular tricúspide, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión discretamente separadas. (ver
Gráfico 9).
TAPSE POST-TRATAMIENTO
Gráfico 9. Respuesta TAPSE-sildenafil
X0
PUNTO DE
CORTE
24
X
22
Y0
Y
20
C0
18
C
Lineal (X0)
16
EFECTO TRATAMIENTO
0,3 mm
Lineal (X)
14
Lineal (Y0)
Lineal (Y)
12
Lineal (C0)
TAPSE PRE-TRATAMIENTO
10
10 GRUPO CONTROL
15
20
GRUPO TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
45
Lineal (C)
25
Respuesta Ecocardiografica, Área aurícula derecha, (AAD), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
Valores pre tratamiento AAD 1 y post tratamiento AAD 2, tanto en el grupo tratamiento sin
cambios significativos en cm2, p = 0,33) como en el grupo control, sin modificaciones, p =
0,33. (ver Cuadro 7).
Cuadro 7. Respuesta Ecocardiográfica, Área aurícula derecha, (AAD), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
HC
Ac
HC
41
28
24
21
31
19
18
18
25
18
17
17
SCL70
809742
EDAD AAD 1 AAD 2
33 A
15
15
SCL70
783772
59 A
ACA
60893
64 A
ANA
917259
65 A
ANA
48 A
ACA
930072
1168172
46 A
ACA
52802
58 A
ANA
578494
66 A
SCL70
983130
60 A
ACA
468654
43 A
ACA
1021892
69 A
ACA
479069
53 A
383682
ACA 609111
ACA 653037
ACA 968437
ANA 25643
ACA 140576
ANA 326431
SCL70 875735
ANA 124772
ACA 585296
ACA 382469
46 A
SCL70 580992
41 A
ANA
GRUPO TRATAMIENTO
EDAD AAD 1 AAD 2
73 A
64 A
74 A
73 A
57 A
49 A
56 A
58 A
73 A
62 A
41
28
24
21
31
19
18
18
25
18
17
16
GRUPO CONTROL
Ac
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
46
16
16
18
15
16
16
16
15
16
16
16
16
16
18
15
16
16
16
15
16
16
16
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el área
auricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea
negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),
con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 10).
AAD POST-TRATAMIENTO
Gráfico 10. Respuesta AAD-sildenafil
45
X0
X
PUNTO DE
CORTE
40
Y0
Y
35
C
C0
30
Lineal (X0)
EFECTO TRATAMIENTO,
SIN CAMBIOS
25
Lineal (X)
Lineal (Y0)
20
Lineal (Y)
Lineal (C)
15
Lineal (C0)
AAD PRE-TRATAMIENTO
10
10
15
GRUPO CONTROL
20
25
30
35
40
GRUPO TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
47
45
CAPÍTULO V
DISCUSIÓN
48
Discusión
La prevalencia de hipertensión pulmonar medida por ecocardiografía se encuentra dentro
de rangos descritos en la literatura internacional, sin embargo tomando en cuenta
diferentes puntos de corte, existe una variación importante, desde un 63%, considerando a
todos aquellos pacientes con presión sistólica arterial pulmonar mayor de 34 mmHg,
discretamente por encima de las publicaciones a nivel mundial, hasta un 22%, tomando
en cuenta a aquellos con cifras mayores de 44 mmHg de presión sistólica arterial
pulmonar, con una mayor probabilidad diagnóstica de hipertensión pulmonar.
La respuesta subjetiva y objetiva de la capacidad de ejercicio en los pacientes con
hipertensión pulmonar y esclerosis sistémica, demostró una mejoría significativa, mayor en
el plano subjetivo, que traduce la eficacia del tratamiento con sildenafil, influenciada por
las comorbilidades osteoarticulares del paciente.
Los cambios ecocardiográficos fueron contundentes en cuanto a la variación de presión
sistólica arterial pulmonar y del ventrículo derecho, que nos permiten identificar la
adecuada respuesta inicial a los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa, esto podría predecir
una mejor sobrevida a mediano y largo plazo, sin embargo las variables funcionales,
pronósticas, diámetro diastólico del ventrículo derecho, área auricular derecha y tiempo de
excursión sistólica del plano anular, no presentaron cambios a corto plazo, estos
parámetros funcionales podrían tener modificaciones con el mantenimiento de la terapia,
conociendo que el origen de la hipertensión arterial pulmonar está relacionada a su
enfermedad de base, la esclerosis sistémica, por lo tanto, parte del grupo 1 del Dana
Point, con indicación absoluta de tratamiento farmacológico a base de análogos de las
prostaglandinas, antagonistas de la endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.
La ecocardiografía nos brinda una herramienta útil y no invasiva en el diagnóstico y
seguimiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, sin embargo el
diagnóstico definitivo es proporcionado por estudio hemodinámico, cateterismo cardiaco
derecho.
49
La principal limitación del presente estudio consistió en la pequeña muestra de pacientes
que participaron, en relación al tamaño poblacional de la enfermedad de base, Esclerosis
Sistémica, sin embargo muy relevante.
Se debe realizar estudios nacionales, que aumenten el número de pacientes beneficiarios
de tratamiento para establecer diferencias en nuestra población según diferentes dosis,
fármacos, combinaciones de estos y vigilancia a largo plazo, etc.
Adicionalmente debemos facilitar el manejo multidisciplinario (Reumatología, Cardiología,
Neumología, Medicina Interna, entre otras) para el seguimiento de esta enfermedad
autoinmune por su afectación sistémica que garantice un adecuado tratamiento.
50
CAPÍTULO VI
CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y
LIMITACIONES
51
6.1 Conclusiones
La respuesta clínica al tratamiento de pacientes con Esclerosis sistémica e hipertensión
pulmonar tratados con sildenafil, tuvo una respuesta subjetiva estadísticamente
significativa, medida mediante la escala de clase funcional de la OMS. La respuesta
clínica objetiva, medida por el test de caminata de 6 minutos, nos expresó una respuesta
con significación estadística próxima, sujeta a las condiciones físicas osteoarticulares de
cada uno de los pacientes.
La respuesta ecocardiográfica, mostró cambios importantes con gran significación
estadística en las variables, presión sistólica arterial pulmonar y presión sistólica del
ventrículo derecho a las 12 semanas de tratamiento con sildenafil. En las restantes
variables obtenidas por ecocardiografía de naturaleza funcional, pronóstica, diámetro
diastólico ventricular derecho, excursión sistólica en el plano anular tricúspide y área
auricular derecha, no existió cambios estadísticamente significativos.
El tamizaje de hipertensión arterial pulmonar en pacientes con Esclerosis Sistémica, grupo
de alto riesgo en presentar hipertensión pulmonar del Grupo 1, proporcionó resultados
similares a las descripciones internacionales considerando diferentes puntos de corte de
presión sistólica arterial pulmonar.
52
6.2 Recomendaciones
1. Realizar prueba de tamizaje de hipertensión pulmonar a todo paciente con diagnóstico
reciente de Esclerosis Sistémica y seguimiento periódico según cifras obtenidas.
2. Agilizar el trámite administrativo para la realización de las pruebas de tamizaje.
3. Iniciar tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y realizar pruebas de seguimiento
periódico para determinar cambios no únicamente hemodinámicos sino también
pronósticos, a mediano y largo plazo.
4. Realizar estudios hemodinámicos definitorios de hipertensión arterial pulmonar y
considerar las diferentes opciones terapéuticas disponibles mundialmente, para mejorar la
sobrevida de los pacientes que lo necesiten.
5. Facilitar el manejo multidisciplinario (Reumatología, Cardiología, Neumología, Medicina
Interna, entre otras) para el seguimiento de esta enfermedad autoinmune por su
afectación sistémica.
6. Disponer y proveer en las instituciones hospitalarias de los fármacos indicados para el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa tipo 5, antagonistas de los receptores de la endotelina, y análogos de las
prostaglandinas)
7. Realizar estudios nacionales, que aumenten el número de pacientes beneficiarios de
tratamiento para establecer diferencias en nuestra población según diferentes dosis,
fármacos, combinaciones de estos, y vigilancia a largo plazo.
53
6.3 Limitaciones
La principal limitación del presente estudio consistió en la pequeña muestra de pacientes
que participaron, en relación al tamaño poblacional de la enfermedad de base, Esclerosis
Sistémica, sin embargo muy relevante.
Existió la salida del estudio de tres pacientes, una de ellas falleció antes de iniciar el
tratamiento, dos pacientes no terminaron el estudio, uno por voluntad propia, no tomó la
medicación y la otra paciente, tiene 9 años, en la que sus representantes legales
decidieron no continuar, la merma de estos 3 pacientes disminuyó aún más la muestra del
grupo tratamiento, en total 12 de 15 pacientes.
El pequeño tamaño muestral, 24 pacientes, 12 en el grupo tratamiento y 12 en el grupo
control, nos impidió utilizar otros tipos de análisis estadísticos compatibles con el presente
estudio.
54
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131:217-222.
58
ANEXOS
ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar
Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European
Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar,
en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión
pulmonar
59
ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar
Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European
Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar,
en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión
pulmonar
60
ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP
Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European
Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar,
en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión
pulmonar.
61
ANEXO D
Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar
NOMBRE:…...……………………………………………
HC:………………...
EDAD:……………………………………………………
SEXO:……………..
RESIDENCIA:…………………………………………...
CEL:…………….....
PROCEDENCIA…………………………………………
TEL:..........................
NIVEL DE INSTRUCCIÓN…...……..…………………………………………….
EMPLEOS:..………………………………………………………………………..
DIAGNOSTICO:…………...…………………………………EDAD:……………
INMUNOLOGICOS:…………..…………………………………………………...
APP:………………………………………………..……………………………….
APF:…………………………………………...……………………………………
APQX:……………………………..……………………………………………….
ALERGIAS:………………..…………………..…………………………………..
HABITOS:………………………………..………………………………………...
MEDICAMENTOS:………..………………………………………………………
MOLESTIAS:……………..………………………………………………………..
EXAMEN FISICO: ..…………………………………………................................
…………………………………………………………...………………………….
EX GENERALES:…………………………..……………………………………..
ECOCARDIOGRAMA 1:…...…………………………..…………………………
TC6M 1:………………………..…………………………………………………..
SILDENAFIL…………..…………………………………………………………..
ECOCARDIOGRAMA 2:………………………………………………………….
TC6M 2...…………..……………………………………………………………….
OBSERVACIONES…..……………………………………………………………
62
ANEXO E1
Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y
Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil
Información para el paciente y consentimiento informado
Información para el paciente y consentimiento informado
¨Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y
Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de
Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero
2015¨
Tipo de documento: Información para el paciente y consentimiento informado
Basado en: Protocolo de Tesis febrero 2014
Fecha de emisión: Marzo 2014
No puede ser utilizado, divulgado, publicado o de otra forma revelado sin el
consentimiento previo y por escrito de su autor
Consentimiento informado e información para el paciente
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ANEXO E2
NATURALEZA Y PROPOSITO DEL ESTUDIO DE INVESTIGACION
Este formato de consentimiento informado puede tener palabras que usted no
comprenda. Por favor pregunte a su doctor o personal del estudio para que le
expliquen cualquier palabra, término o información que usted no entienda.
Se lo invita a usted a participar por propia decisión en un estudio de investigación
de una propuesta de tamizaje diagnóstico e intervención terapéutica oportuna de
ser necesario con inhibidores selectivos de la 5 fosfosdiesterasa.
El propósito de esta investigación es Evaluar la respuesta clínica y
ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar al tratamiento con sildenafil en
pacientes
con
Esclerosis
Sistémica,
con
la
finalidad
determinar
su
comportamiento y elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a
mejorar el diagnóstico y tratamiento precoz de las/los pacientes.
Este formato de consentimiento informado le explica a usted acerca de este
estudio, por favor lea la información cuidadosamente y discútalo con cualquier
persona que usted desee, estas pueden incluir un amigo, familiar o su médico de
cabecera. Si usted tiene preguntas o necesita que se le explique algo más
claramente, por favor pregúntele a su doctor del estudio o al personal del mismo
para que le respondan y usted quede satisfecho con tales respuestas.
Su participación en este estudio de investigación es voluntaria, usted puede
negarse a participar o puede dejar este estudio de investigación en cualquier
momento sin sufrir ninguna sanción y sin perder los beneficios que de todas
formas le corresponden.
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ANEXO E3
ANTECEDENTES
En Ecuador, al igual que en el resto del mundo se realiza el diagnóstico de varias
enfermedades del colágeno, entre ellas, la Esclerosis Sistémica mediante la
aplicación de los criterios del Colegio Americano de Reumatología y su
compromiso vascular y hemodinámico, la hipertensión pulmonar, a través de
ecocardiografía y cateterismo cardiaco. Esta asociación deteriora el estado de
salud y sobrevida de pacientes que la padecen.
La hipertensión arterial pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico
definido como un aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en
reposo, evaluada por el cateterismo cardiaco derecho, descrito en el 7 a 12% de
pacientes con esclerosis sistémica, es el segundo tipo más frecuente, después de la
hipertensión arterial pulmonar, originada por el remodelado vascular pulmonar.
Las características clínicas que expresan las/los pacientes con hipertensión
pulmonar son muy inespecíficas, su síntoma más frecuente es la disnea, también
pueden aparecer dolor torácico, y falla cardiaca derecha.
En pacientes con esclerosis sistémica, por ser una población de alto riesgo para
desarrollar hipertensión pulmonar, se deben realizar estudios periódicos,
tomándose como examen base el ecocardiograma para clasificar a las/los
pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento farmacológico. Existen distintos
métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con
ecocardiografía y, en general, existe una buena correlación, sin embargo no hay
una relación exacta con las cifras obtenidas mediante cateterismo cardiaco
derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar las presiones.
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ANEXO E4
La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la hipertensión pulmonar en
los casos de enfermedad congénita y enfermedad de corazón izquierdo, aporta una
valiosa información sobre la gravedad y pronóstico de la hipertensión pulmonar y
puede controlar el resultado terapéutico.
Actualmente existen algunas alternativas terapéuticas como los antagonistas de
los receptores de endotelina, análogos de la prostaglandina e inhibidores
selectivos de la 5 fosfodiesterasa como el sildenafil.
Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que tienen diferente distribución
en el organismo, y diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 está
distribuida en el tejido pulmonar y su inhibición, incrementa los efectos
vasodilatadores del óxido nítrico y previene la degradación de monofosfato de
cGMP, lo que promueve la relajación vascular del músculo liso e incrementa el
flujo sanguíneo.
La presencia de hipertensión pulmonar empeora el pronóstico de las/los pacientes
con esclerosis sistémica, aumentando la morbi-mortalidad, por lo cual la detección
precoz y el tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina, análogos
de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5 fosfodiesterasa, mejoran la
calidad de vida y supervivencia de las/los pacientes, desde 68% al año, 48% a los
3 años y 34% a los 5 años, en estudios descritos entre 1981-1985, a la actualidad
con tasas de supervivencia del 81% al año y del 64% a los 3 años.
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ANEXO E5
PROPÓSITO DEL ESTUDIO Y CONDUCTA
Al usted decidir participar de forma voluntaria en este estudio, usted se
compromete a concurrir a la Consulta Externa de Reumatología para la valoración
del estado de su enfermedad y además permitir realizar estudios de diagnósticos e
intervención terapéutica oportuna de ser necesaria, objetivo de este estudio.
Este es un estudio local que permitirá conocer la respuesta clínica y
ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica
tratados con sildenafil, que incluirá a todos los pacientes con este último
diagnostico que acepten su participación voluntaria, atendidos en consulta externa
de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo y septiembre
del 2014
PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
Antes de su inclusión al estudio, si usted desea participar de forma voluntaria en
este estudio, su médico le explicara el contenido de la investigación y le
proporcionará un ¨formulario de consentimiento informado e información para el
paciente¨. Usted tendrá la oportunidad y tiempo para leerlo con detenimiento y
consultarlo con algún familiar o su médico de cabecera.
Luego de su aceptación a participar voluntariamente en este estudio y de la firma
del documento de consentimiento, usted será sometido a una valoración clínica
global y de especialidades, como parte de la evaluación planificada del control de
la Esclerosis sistémica y su afectación orgánica, adicionalmente se le hará
preguntas sobre su historia médica.
Para el tamizaje de hipertensión pulmonar se realizará un ecocardiograma y para
valorar su capacidad funcional se realizará el test de caminata de los 6 minutos, de
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ANEXO E6
existir hipertensión pulmonar, solo en este caso, se indicara la administración de
sildenafil, medicamento de primera línea en su manejo y 12 semanas posteriores a
la instauración del tratamiento se realizarán, un nuevo ecocardiograma y test de
caminata de los 6 minutos para valorar la respuesta a la administración del
sildenafil.
El objetivo de este estudio es evaluar la respuesta clínica y ecocardiográfica de la
hipertensión pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis
Sistémica, con la finalidad determinar su comportamiento y elaborar una serie de
recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y tratamiento precoz
de las/los pacientes que la padecen.
RIESGOS Y MOLESTIAS
Durante la realización del ecocardiograma en general no se reportan
complicaciones, más que las molestias propias de la manipulación a nivel torácica
durante la ejecución del procedimiento.
Durante el test de caminata de los 6 minutos podría sentir cansancio siendo
asistido por personal entrenado en la realización de esta prueba.
En caso de recibir sildenafil usted podría presentar efectos adversos leves y
transitorios tales como cefalea, mareos, rubor facial, trastornos visuales, dispepsia.
Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, tadalafil actúan
al disminuir el metabolismo de la monofosfato cíclico de guanosina, GMP(c), un
segundo mensajero que promueve la vasodilatación. Al igual que con otros
inhibidores de la PDE5, el sildenafil es seguro y efectivo en personas con
trastornos cardiovasculares que no reciben nitritos, como en los que se emplean
regímenes con múltiples drogas para el manejo de la hipertensión, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, otros agentes empleados para los
trastornos cardiovasculares y en los diabéticos.
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ANEXO E7
La efectividad del sildenafil en pacientes que lo reciben por hasta cinco años ha
sido demostrada, con eficacia y seguridad continua, sin indicios de pérdida de
efectividad o de taquifilaxia.
Sildenafil incrementa la probabilidad de hipotensión arterial durante el uso
concomitante con nitratos, esto debido al efecto sobre su acción sobre la vía
NO/cGMP, y su utilización en pacientes con estos medicamentos está
contraindicado. En pacientes con edad > 65 años, insuficiencia hepática, falla
renal (depuración de creatinina < 30 mL/min) o la utilización de medicamentos
inductores del citocromo P450 3A4, los niveles plasmáticos de sildenafil son de 38 veces mayores en comparación con voluntarios sanos. A pesar de que los
niveles a las 24 h de su administración son menores a la concentración máxima
del mismo, este comportamiento se desconoce cuando se utilizan de forma
concomitante con nitratos. Similar a cualquier medicamento, debe observarse la
posibilidad de hipersensibilidad de los componentes del mismo.
En el caso de hipertensión arterial pulmonar, debe evaluarse la función miocárdica
(ventricular izquierda, valvular aórtica y mitral), ante la posibilidad de
desencadenar deterioro en la función cardiaca asociado a la reducción del CO y
resistencias vasculares sistémicas. En pacientes con limitada reserva funcional
cardiovascular, deben tomarse precauciones, como la actividad física, sexual y
aquellos eventos asociados con vasodilatación sistémica (exposición laboral y
recreativa a cambios de temperatura).
Deben monitorearse los niveles séricos de fármacos inductores de citocromo
P450, ya que pueden disminuir sus niveles séricos cuando se utilizan de forma
concomitante con sildenafil, así como el incremento de los niveles de este último.
La utilización de antirretrovirales (ritonavir), concomitante con sildenafil,
incrementa 11 veces los niveles de este último.
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ANEXO E8
La utilización concomitante de sildenafil y bloqueadores alfa incrementa el efecto
vasodilatador de los bloqueadores adrenérgicos en forma aditiva, esto a pesar de
mantenerse en control de la tensión arterial de forma crónica. Efecto similar debe
observarse cuando se utiliza con otro grupo de antihipertensivos, y en tal caso,
deberá emplearse la dosis mínima recomendada. El uso de sildenafil en pacientes
con administración crónica de amlodipino disminuye adicionalmente 8 mmHg la
tensión arterial.
Los efectos sobre la función plaquetaria de los inhibidores de fosfodiesterasa
aparentemente no incrementó el riesgo de sangrado en pacientes con úlcera
péptica activa. Tampoco incrementó el tiempo de sangrado cuando se empleó en
combinación con ácido acetilsalicílico. Sin embargo, estudios in vitro han
demostrado incrementar el efecto antiagregante plaquetario del nitroprusiato de
sodio durante su empleo concomitante. Su combinación con heparina tiene un
efecto aditivo en el incremento del tiempo de sangrado en modelos animales.
BENEFICIOS
Realizar los procedimientos diagnósticos permitirán detectar precozmente la
asociación de su enfermedad, esclerosis sistémica, a la hipertensión pulmonar y a
la vez indicar un tratamiento oportuno de primera elección como el sildenafil, que
mejorará su pronóstico, consiguiendo una mejoría importante de su capacidad
funcional en caso de estar mermada. El beneficio para la sociedad consiste en
elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y
tratamiento precoz de las/los pacientes que la padecen.
Por participar en este estudio usted no recibirá ningún pago ni compensaciones
por la visita a la consulta externa de Reumatología que usted realice como parte
del estudio.
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ANEXO E9
INFORMACION ADICIONAL
Se le comunicará a usted que de surgir nueva información relevante y usted
decidiera continuar en el estudio, se le solicitará que firme un nuevo
consentimiento informado.
Si por otro lado, usted decidiera retirarse del estudio o su médico considerará que
es de su mejor interés retirarlo del estudio, su médico le explicará las razones de
esta decisión y hará los arreglos necesarios para que su atención médica continúe
fuera del contexto de la investigación.
CONFIDENCIALIDAD
A menos que sea requerido por ley, el doctor del estudio, el equipo de
investigación, así como el Comité de Bioética tendrán acceso a los datos
confidenciales, los cuales no lo identificaran con su nombre, debido a la necesidad
de otorgar a esta partes acceso a esta información bajo su requerimiento, la
absoluta confidencialidad de sus datos no puede ser garantizada.
Los datos y resultados pueden ser revisados por las agencias arriba mencionadas,
sin embargo usted será identificado por sus iniciales y solamente por el número de
paciente. Su nombre no será identificado en ningún reporte o publicaciones
resultantes en este estudio.
PARTICIPACION VOLUNTARIA/ EXCLUSION
Su participación en este estudio es estrictamente voluntaria, usted puede decidir
no tomar parte o usted puede retirarse del estudio
en cualquier momento sin
ninguna sanción o pérdida de los beneficios a los cuales usted está en sus derechos
en este centro de investigación.
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ANEXO E10
OBTENCION DE INFORMACION ADICIONAL
Usted tiene todo el derecho de realizar en cualquier momento, cualquier pregunta
concerniente a los riesgos potenciales y/o conocidos de su permanencia en este
estudio.
Si en cualquier momento usted tiene una pregunta concerniente a este estudio o si
usted experimenta alguna lesión relacionada con la realización del estudio
ecocardiográfico y test de caminata de 6 minutos en la investigación su médico
del estudio (por favor véase más adelante la dirección y teléfonos de contacto de
su médico) están disponibles para contestar cualquier pregunta.
Si usted tiene alguna pregunta en relación con sus derechos como paciente de
investigación, sobre sus procedimientos, riesgos y beneficios, por favor
comuníquese con:
Dr. Daniel David González Castillo. Celular: 0981474266.
Correo electrónico: [email protected]
No firme este formato a menos que usted haya tenido la oportunidad de realizar
preguntas y haya recibido respuestas satisfactorias a todos sus cuestionamientos.
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ANEXO E11
PAGINA DE FIRMAS
Título de protocolo: ¨Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con
Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos
en consulta externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre
marzo y septiembre del 2014¨
Yo________________________________ (nombre del paciente) reconozco que:
 He leído atentamente la información contenida en este documento y se me
ha explicado la naturaleza, propósito, duración y posibles efectos del
estudio.
 Se me ha explicado los potenciales riesgos y beneficios del estudio así
como los otros métodos de control y tratamientos disponibles.
 Se me ha brindado el tiempo y la oportunidad de realizar preguntas acerca
del estudio. Todas mis preguntas han sido respondidas de manera
satisfactoria y con lenguaje comprensible para mí.
 Se me entrega una copia firmada del documento ¨Información para el
paciente y consentimiento informado¨.
 Yo doy mi consentimiento libremente para participar en esta investigación
como me ha sido descrito en este documento.
 Confirmo que me han informado acerca de la compensación y/o
tratamiento disponible para mí, en caso de una lesión que se comprobara
esté relacionada con este estudio.
 Declaro que comprendo que yo puedo dejar este estudio de investigación
en cualquier momento sin sufrir ninguna sanción y sin perder los
beneficios que de todas formas me corresponden.
 Yo autorizo al libre acceso a la información sobre mi caso y se me ha
entregado un original completo debidamente firmado de este documento
como constancia de mi participación voluntaria en este estudio.
Consentimiento informado e información para el paciente
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________________________________
Nombre de paciente
______________ _______________
Firma
Fecha
_________________________________
______________ _______________
Representante legal (si corresponde)
Firma
_________________________________
______________ _______________
Investigador o su representante autorizado Firma
_________________________________
Hospital Carlos Andrade Marín
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Fecha
______________ _______________
Testigo imparcial (Relación con el paciente) Firma
Consentimiento informado e información para el paciente
Fecha
Fecha
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
ESCLEROSIS SISTEMICA E HIPERTENSION PULMONAR
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES PARA LA OBTENCION Y PROCESAMIENTO DE
INFORMACION
MarEne Responsable
ACTIVIDADES
Jun Jul Ago Sep Oct. Nov. Dic. 2015
May
Aprobación de
HCAM
Protocolo de Tesis
x
HCAM
Reuniones con Asesor
Dr. Páez
Metodológico y Director x
x
x
x
x
x
x
x x
Dr. Villacis
Dr. González
de Tesis
Trámite de aprobación
UCE
de Protocolo de Tesis
x
x
x
x
x
x
ISP
ISP
Dr. González
Selección de pacientes
x
Revisión de historias
Dr. González
x
clínicas
Ecocardiograma
Test de caminata de 6
minutos
Sildenafil
Control de
ecocardiograma
Control de TC6M
Obtención de
resultados
Análisis de la
información
Presentación de
resultados
x
x
x
x
Dr. González
Dr. Peralta
x
x
x
x
Dr. González
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Dr. González
Dr. González
Dr. Peralta
Dr. González
x
Dr. González
x
Dr. González
x
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Dr. González
CURRICULO VITAE
Nombres y Apellidos: Daniel David González Castillo
Cédula de identidad: 0924270846
Fecha de nacimiento: La Libertad, 14 marzo de 1985
Estudios y Títulos de Educación Superior:
Instrucción Primaria: Escuela Mixta Particular N 3 “Comienzos”. La Libertad - Ecuador
1991-1996
Instrucción Secundaria: Colegio Fiscal “Guillermo Ordóñez Gómez”. Santa Elena Ecuador 1997 - 2002
Instrucción Superior: Universidad de Guayaquil. Facultad de Ciencias Médicas. Escuela
de Medicina. Guayaquil - Ecuador 2003 - 2010
Título: Médico General
Principales cargos académicos:
Premio Contenta 2010
Instructor ATLS 2012-2014
Principales cargos profesionales ejercidos:
Interno Rotativo de Medicina, 2009-2010. Hospitales Junta de Beneficencia de
Guayaquil.
Médico Rural, 2010-2011. Hospital Básico El Triunfo
Médico Postgradista Medicina Interna, Universidad Central del Ecuador 2012-2014.
Hospital Carlos Andrade Marín, Hospital Eugenio Espejo, Hospital Enrique Garcés,
Hospital Quito N1, Hospital Fuerzas Armadas, Hospital Pablo Arturo Suárez, Hospital Un
Canto a la Vida, Hospital de Clínicas Pichincha
Médico Internista, 2015, Hospital Federico Bolaños, IESS Milagro.
Publicaciones:
Castillo A, González D, et al. Mieloma Múltiple no secretor en testigo de Jehová.
Reflexiones HEE; 2013: 14 (2): 52-54
76