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VI JORNADA DE FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA DEL LABORATORIO CLÍNICO 8. DIABETES AUTOINMUNE aADELA RAMOS HERNÁNDEZ aR III. BIOQUÍMICA CLÍNICA DEFINICION Enfermedad metabólica crónica y compleja, caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia crónica) Causada por una deficiencia de insulina o una mala utilización de ella. Afecta al 5-6% de la población, con una prevalencia mayor en la gente de edad avanzada. TIPOS Dos principales tipos: - Diabetes mellitus tipo 1, insulinodependiente: • Aparece en la infancia o juventud antes de los 20 años. • Menos frecuente (10%). • Disminución del 80-90% páncreas (células β) • • • • - Diabetes mellitus tipo 2, no insulinodependiente: Principalmente en adultos, mayores de 40 años. Más del 90% de los casos. No cambios patológicos a nivel del páncreas endocrino. Resistencia periférica a la insulina. MANIFESTACIONES CLINICAS • Los signos y síntomas aparecen bruscamente o de forma paulatina, dependiendo del tipo: 1. Hiperglucemia 2. Poliuria y polidipsia 3. Cetosis 4. Pérdida de peso. • Periodo de “luna de miel”, tras el episodio agudo. disminuye necesidad de insulina, en el caso de DMID. DIAGNOSTICO Según el comité de expertos de la ADA (América Diabetes Association ) 1997, se considera al individuo como diabético: ¾ Si se presenta al menos en dos ocasiones y días distintos alguno de los siguientes valores: 1. Síntomas de diabetes (polifagia, polidipsia, etc), 2. Glucosa al azar ≥ 200 mg/ dl 3. Glucosa en ayunas ≥ 126 mg/dl 4. Glucosa en plasma a las 2h de carga oral (75gr) ≥ 200 mg/dl DIABETES AUTOINMUNES La diabetes autoinmune, se caracteriza, como su propio nombre indica, principalmente por un proceso de autoagresión del Sistema Inmune contra células β del islote pancreático endocrino, debido a factores aún no bien conocidos. Actualmente se pueden encuadrar dos tipos de diabetes: Diabetes mellitus TIPO 1. Diabetes autoinmune latente en adultos. DIABETES AUTOINMUNES Diabetes Mellitus TIPO 1 Aparece en la infancia o juventud antes de los 20 años. Enfermedad autoinmune crónica, la destrucción selectiva de las células β del puede conducir en meses o años a la dependencia total de insulina. El término diabetes tipo 1 es más adecuado, ya que en algunos casos de diabetes tipo 2 puede requerirse el empleo de insulina. DIABETES AUTOINMUNES •LADA ( Diabetes autoinmune latente en adultos) o tipo 1 ½: Aparece en adultos ( 20-40 años). El comienzo es de DMT2, pero progresa a DMT1 insulinodependiente. Presentan una destrucción mayor de células β y un fallo a la terapia oral hipoglucemiante (sulfonilureas), necesitando insulina. EPIDEMIOLOGIA •Prevalencia: 6 de cada 1.000 habitantes. •Incidencia: 11 casos/100.000 habitantes / año ( 3.4 % anual en Europa ) •Edad: pico máximo entre 11-14 años. desciende abruptamente después de 25 •Sexo: no existen diferencias. •Raza y distribución geográfica: más común en países Norte de Europa, y rara en asiáticos CAUSAS ETIOPATOGENIA Individuos con cierta herencia de variedades moleculares presentadora de antígenos, herencia de genes conferidores de riesgo ( HLA-DR3/4 ,DQ8) Exposición a ciertos factores ambientales (infecciones durante la niñez-adolescencia) ETIOPATOGENIA Probabilidad perder tolerancia a antígenos propios. Autoagresión( Fragmentos de moléculas propias miméticas a estructuras virales, presentes en células β) INSULITIS -Proceso de inflamación local -Infiltrado leucocitario rodeando células β ETIOPATOGENIA Liberación de factores citotóxicos, oxidantes. Antígenos antes innacesibles para el SI. Anticuerpos marcadores en la circulación • Inhibición de la secrección de insulina • Muerte celular selectiva DIAGNOSTICO La presencia de autoanticuerpos en la circulación permite su utilización para el diagnóstico, pronóstico y evolución de la enfermedad. Los utilizados en nuestro laboratorio son: 1. Anticuerpos anti-célulasβ del islote (ICAb) 2. Anticuerpos anti-insulina (IAA ) 3. Anticuerpos anti-Ac. Glutámico Decarboxilasa (GADA) Ac. ICA b •Son los más usados para el apoyo diagnóstico y la evolución. •Preceden en años a la aparición de los síntomas clínicos, y luego desaparecen paulatinamente, a los 5-10 años. •Reaccionan contra un grupo heterogéneo de citoplasmáticos de las células β ( GAD, IA-2, GP3) antígenos •Las unidades con que se expresan se designan como “JDF” (Juvenile Diabetes Foundation ) •ICA < 20 UJDF: menor riesgo. >40, 80 UJDF: positivo Ac. ICA b •Sensibilidad diagnóstica en niños: 70-90% En adolescente disminuye. •La especificidad es de 96-98% •Son detectados en el 2-4% de los pacientes sanos •Parientes de primer grado 20-30% - positividad progresan a DMT1 en pocos años. INCIDENCIA Ac. ICAb Grupo edad % positivos Corta duración <1-10 11-20 21-40 63 60 25 Larga duración <1-10 11-20 21-40 41-70 71-80 41 39 24 0 33 Corta duración <1-40 41-80 3 Larga duración <1-10 11-20 21-80 20 1 Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 PRINCIPIOS DEL PROCEDIMIENTO •La determinación se realiza por IFI, sobre sección de páncreas de mono apareciendo una fluorescencia verde sobre el citoplasma de los islotes. Suero 1/5 Control positivo Control negativo No fluorescencia Negativo Fluorescencia positivo IFI PARA ICA SE OBSERVA LA FLUORESCENCIA POSITIVA PRINCIPIOS DEL PROCEDIMIENTO Suero positivo (diluciones 1:5) Control positivo ( diluciones 1:5 y 1:10) Se compara la fluorescencia con la muestra control, Control positivo título es 1:4 160 UJDF La muestra título es 1:10 ICAb = 10/4 X 160 = 400 UJDF Ac. GADA •Enzima ácido glutámico descarboxilasa (molécula de 65KDa) •Se realiza por ELISA, y se informa respecto a una curva patrón. •No varia con la edad del paciente, ni decae demasiado con el tiempo en ausencia de tratamiento. •Es el anticuerpo más sensible en adolescentes con DMT1 y para LADA. •Pueden aparecer en otras enfermedades autoinmunes, no deben tomarse como marcadores de DMT1, asociarlos con otras determinaciones complementarias. ICA/GADA ICA >80UJD F ICA <20UJD F GADA65 LADA 80% 10% 99% DMIDrd 39% 21% 72% DG 10% 60% 10% FPG 32% 29% 39% Ac. IAA •Anticuerpos contra la insulina. •Este marcador se correlaciona inversamente con la edad, muestran mayor prevalencia entre los pacientes que debutan a edades más tempranas. •Administración terapéutica de insulina, importante interferencia. a estos se les denomina IA ( Insulin Antibodies). Deben tenerse en cuenta cuando se empieza la insulinoterapia. •Se determinan mediante ELISA, al igual que los GADA. •Existe una relación con los ICA, La asociación de ambos marcadores predice mejor la insulinopenia y la destrucción pancreática VALOR PREDICTIVO POSITIVO DE LOS MARCADORES (VPP) PARA EL DESARROLLO DE DM TIPO 1 EN GRUPOS DE RIESGO A los 3 años A los 5 años % % GADA ICA IAA GADA + ICA 28 40 33 45 52 81 59 86 3 marcadores 49 100 OTROS ANTICUERPOS ¾ICA2/ICA512 • Corresponde a la enzima fosfatasa IA-2 ( o ICA512). • Forma parte del grupo de antígenos que son reconocidos por los anticuerpos citoplasmático del islote (ICA). •Puede detectarse en pacientes sin GAD y ICA. • Se detectan en un 7% de los parientes de 1er grado de diabéticos • Se eleva al 64% en los que se tornan diabéticos. CONCLUSIONES Los ICA (junto con los IAA) siguen siendo los más utilizados como marcadores de riesgo para el desarrollo de DMID.(desventaja: decaen con la duración de la enfermedad y la edad del paciente, la técnica es muy complicada y laboriosa). Los GADA65 son los más sensibles para el diagnóstico de LADA y la DMA en adolescentes (no disminuyen con la edad). De forma rutinaria siempre se suelen determinar los tres. La presencia de los 3 anticuerpos (ICA, GADA e IAA) antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas 100% desarrollar DMID. CONCLUSIONES EL diagnóstico de anticuerpos: screening en grupos de riesgo: Individuos con alguno de los valores establecidos por ADA DMT2 posible evolución a LADA. Familiares de 1er grado de diabéticos insulinodependientes. Las manifestaciones clínicas aparecen en etapas avanzadas de la enfermedad, cuando ya existe una destrucción de más del 90 % de las células β (DIAGNOSTICO PRECOZ). Alrededor del 10% de pacientes con DMT1 tienen otros trastornos autoinmunitarios órgano específicos, enf. de Graves, tiroiditis ( la más frecuente ) o enf. de Addison, y viceversa.
