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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
EDITORES
Miguel Arrabal Martín
Francisco José Anglada Curado
Jorge Soler Martínez
Juan Moreno Jiménez
AUTORES (por orden de aparición en el texto)
Rafael Robles Casilda, Beatriz Santiago Agredano, Ramiro Aponte
Navas, Fernando Casado Raigón, Miguel Efrén Jiménez Romero, José
Francisco Flores Martín, Ignacio Puche Sanz, Fernando Vázquez Alonso,
José Manuel Cózar Olmo, Galisteo Moya, R., Gutiérrez Tejero, F., Velarde
Muñoz, C., Moreno Jiménez, J., Mª del Mar Moreno-Rodríguez, Roque
Cano Castiñeira, E Gómez Gómez, JH García Rubio, AJ Arenas Bonilla,
Beardo Villar, Pastora, Ibáñez Suárez, Rafael, Pantoja Palomino, Antonio,
Bueno Llarena, Victoria, Juárez Soto, Álvaro, Soto Delgado, Manuel,
Samuel González Torres, Clara Lahoz Garcia, Manuel Pareja Vilchez,
Ovidiu-Spiru Barnoiu, Eugenio Carmona Campos, Pilar Moreno Arcas,
Pablo Gomez Lechuga, Carlos Bautista Vidal, Lydia Flores Sirvent, Nestor
Sanchez Martínez, Jose Blas Serrano Pelegrin, Ignacio Osmán García,
Antonio Jiménez Pacheco, Álvaro García Valverde, Isabel Jiménez
López, Juan Braulio García Ramos, S. Moreno Pérez de la Cruz, J Leal
Lombardo, FJ Rico López, G. Lendinez Cano, F. Rivera Muñoz, M.
Domínguez Villalón, F. Candau Vargas-Zuñiga, E. Camacho Martinez,
Carlos Fuentes Lupiáñez, Carlos Ortega Seda, S. Merino Salas, J.I. Abad
Vivas-Pérez y J. Sánchez Tamayo
ISBN
978-84-697-1375-4
3
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
HOSPITALES PARTICIPANTES
Hospital Infanta Margarita
Hospital de Puerto Real
Hospital Virgen de las Nieves
Complejo Hospitalario de Jaén
Hospital Reina Sofía
Hospital de Jerez
Hospital San Cecilio
Hospital de Antequera
Hospital Carlos Haya
Hospital Virgen del Rocío
Hospital de Motril
Hospital Juan Ramón Jiménez
Hospital de Valme
Hospital de la Axarquía
Hospital de Poniente
4
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ÍNDICE
CAPÍTULO I CARCINOMA VESICAL MUSCULO INVASIVO. Clínica. Historia
natural. Patrones de diseminación ...............................................................06
CAPÍTULO II EPIDEMIOLOGÍA. ETIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO NO
GENÉTICOS EN EL CÁNCER DE VEJIGA MUSCULOINVASOR ......................19
CAPÍTULO III BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL CARCINOMA UROTELIAL
VESICAL ............................................................................................................36
CAPÍTULO IV CÁNCER VESICAL: CLASIFICACIÓN, ESTADIAJE Y
PREVENCIÓN ...................................................................................................53
CAPÍTULO V ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CÁNCER VESICAL INFILTRANTE
...........................................................................................................................69
CAPÍTULO VI EVIDENCIAS EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL
CÁNCER DE VEJIGA INFILTRANTE. Guías clínicas EAU/NCCN. Otras guías:
ESMO, BAUS ...................................................................................................135
CAPÍTULO VII RADIOLOGIA. ESQUEMAS DE SEGUIMIENTO .......................160
CAPÍTULO VIII. FACTORES DE RIESGO DE PROGRESION EN CVNMI.
MANEJO. MARCADORES, HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS .....................170
CAPÍTULO IX CIRUGÍA CÁNCER VESICAL MÚSCULO-INVASIVO.
DERIVACIONES URINARIAS NO ORTOTÓPICAS. COMPLICACIONES
POSTOPERATORIAS ........................................................................................188
CAPÍTULO X CIRUGÍA EN EL CÁNCER VESICAL MUSCULOINFILTRANTE.
TÉCNICAS DE DERIVACIÓN ORTOTÓPICA. CUIDADOS POSTOPERATORIOS
.........................................................................................................................216
CAPÍTULO XI TRATAMIENTO RADICAL EN EL CVNMI ..................................247
CAPÍTULO XII ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN EL CÁNCER VESICAL
MÚSCULO INFILTRANTE .................................................................................265
CAPÍTULO XIII CONSERVACIÓN VESICAL EN EL TUMOR VESICAL
INFILTRANTE ....................................................................................................280
CAPÍTULO XIV CVMI METASTASICO. TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO ...301
CAPÍTULO XV OPCIONES DE TRATAMIENTO PALIATIVO EN CVMI ............332
CAPÍTULO XVI ANÁLISIS ESTADÍSTICO DESCRIPTIVO .................................345
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO I
CARCINOMA VESICAL MUSCULO INVASIVO. Clínica. Historia natural.
Patrones de diseminación.
Autores
Rafael Robles Casilda, Beatriz Santiago Agredano, Ramiro Aponte
Navas, Fernando Casado Raigón. Servicio de Urología, Hospital Infanta
Margarita, Cabra.
CLÍNICA.
Casi el 70% de los pacientes que inicialmente presentan lesiones
neoplásicas en vejiga tienen tumores confinados a la mucosa o
submucosa. El resto de los pacientes con cáncer de vejiga se van a
presentar inicialmente con tumores músculo-invasivos o más allá
(estadio T2 -T4) (1).
El cáncer de vejiga se puede diagnosticar en diferentes escenarios
clínicos. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer de
vejiga debutan clínicamente con hematuria asintomática. Se estima
que aproximadamente el 20 % de los pacientes con edades
comprendidas entre los 50 y 59 años, que están siendo evaluados por
hematuria macroscópica, posteriormente serán diagnosticados de
cáncer vesical, y entre los 40 y los 49 años, será un 16% (2). Del mismo
modo, la incidencia de cáncer vesical es mucho menor en pacientes
con hematuria microscópica, aunque aumenta en pacientes mayores
de 50 años de edad (3). Hasta un 10% de pacientes con hematuria
microscópica, serán diagnosticado de cáncer de vejiga (2).
Una cuarta parte de los pacientes con cáncer de vejiga presentará
síntomas del tracto urinario inferior, fundamentalmente de llenado, tales
como disuria, urgencia o
frecuencia, Esta forma de presentación,
6
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
puede significar la participación o afectación tumoral del trígono, cuello
vesical o uretra prostática. Así mismo, esta forma de presentación es
frecuente ante la presencia de carcinoma “in situ” (4, 5).
El hallazgo en la exploración física de una masa pélvica asociada a
síntomas miccionales obstructivos de larga evolución, se observa
ocasionalmente como forma de presentación del cáncer vesical e
indican mal pronóstico.
El dolor en fosas renales relacionado con obstrucción ureteral, es otra
forma infrecuente de presentación del cáncer vesical. La presencia de
uropatía obstructiva es un factor pronóstico adverso en pacientes con
tumor vesical, y suele indicar enfermedad invasiva del músculo. La
uropatía obstructiva en estos pacientes suele ser causada por un tumor
que afecta al meato ureteral , tumores ureterales secundarios o
sincrónicos/ metacrónicos , infiltración tumoral intramural o extravesical
o compresión extrínseca del uréter. La etiología de ésta, no parece
afectar a la supervivencia cáncer-específica.
La presencia de uropatía obstructiva preoperatoria parece constituir
un marcador pronóstico independiente de supervivencia libre de
recurrencia , además de influir en el estadio pT y el estado de los
ganglios linfáticos (6).
La presencia de edema de miembros inferiores se asocia
con
afectación ganglionar e indica mal pronóstico.
En ocasiones , el diagnóstico se realiza ante un hallazgo incidental o
bien, el cáncer vesical puede presentarse clínicamente mediante signos
y síntomas de enfermedad metastásica, siendo la clínica inicial la
caquexia o el dolor de las metástasis óseas. Alrededor del 10 %‑15 % de
los pacientes ya tiene metástasis en el momento del diagnóstico (1).
El dolor en pacientes con cáncer vesical
El dolor en pacientes con cáncer vesical puede ser causado por la
lesión vesical en sí misma (dolor visceral), por invasión tumoral de la
7
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
pelvis ósea y crecimiento local que afecte a estructuras vecinas, o por
metástasis a distancia.
Dolor neuropático; debido a la invasión tumoral directa, o
compresión de tejido neural . También puede surgir de metástasis a los
ganglios linfáticos regionales o a estructuras óseas que posteriormente
comprimen los nervios adyacentes. Se caracteriza por ser un dolor
urente, opresivo o punzante
y suele aparecer en paroxismos. Suele
asociarse con parestesias o alteraciones sensoriales. La invasión del
plexo lumbosacro puede ocasionar dolor en la espalda baja, glúteos y
piernas con o sin pérdida de la sensibilidad y debilidad.
Dolor de origen somático: ocurre como resultado de metástasis a
distancia, especialmente al hueso, o por invasión directa del tumor en la
pared de la pelvis. La prevalencia de metástasis óseas en los pacientes
con cáncer urotelial avanzado/metastásico es del 30 %‑40 % (7).
Los tumores vesicales son responsables del 4% de todas las metástasis
óseas, suelen presentarse en fases avanzadas de la enfermedad y esta
cifra se eleva al 27% en estudios necrósicos.
Las metástasis óseas generalmente afectan a la columna vertebral,
sin embargo la afectación de huesos distales es bastante rara.
La afección ósea más común es de tipo osteolítico, aunque pueden
presentarse lesiones blásticas y no tienen carácter expansivo. Las
lesiones osteolíticas causan dolor, debilidad ósea, fracturas patológicas
e hipercalcemia , que puede empeorar con la inmovilización. El dolor
de espalda debido a la compresión de la médula espinal es una
emergencia oncológica. Entre las neoplasias urológicas , es mas
frecuente en el cáncer de próstata , pero también se han reportado
casos en el cáncer de vejiga y tumores malignos renales (8).
Dolor de origen visceral: se produce como resultado del estiramiento,
la isquemia, o la invasión de los órganos de la pelvis o en el abdomen.
Normalmente es un dolor profundo y mal localizado y suele ir
acompañada de náuseas y diaforesis. El dolor perineal a menudo se
8
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
percibe como profundo y constante. Puede haber alodinia o espasmos
vesicales. En las mujeres, puede existir dispareunia, lo cual se asocia con
enfermedad avanzada localmente (9).
HISTORIA NATURAL.
La formación de un cáncer vesical urotelial en una combinación de
causas genéticas, epigenéticas y ambientales, siendo, entre estas
últimas, el consumo de tabaco la más importante, tanto, que aparece
como antecedente en la mitad de todos los diagnósticos que
realizamos (10), de ellos el 40-45% serán tumores de alto grado y la
mitad de estos infiltrantes de la capa muscular, estos son los que
tendrán una probabilidad más alta de recurrencia, de invasión y de
originar metástasis.
Entre los nuevos diagnósticos de CVMI el 80% son realizados
primariamente como tales y el 20% habrían progresado a partir de
tumores no infiltrantes (11). Sin embargo entre los pacientes tratados
mediante cistectomía por CVMI el 57% lo tenían en el momento de su
diagnóstico y el 43% procedían de CVNMI (12).
Aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados de CVMI
tienen metástasis no detectadas en el momento del tratamiento del
tumor primario y el 25% de los que son sometidos a cistectomía presenta
afectación ganglionar al tiempo de la cirugía (13), la muerte de estos
invariablemente ocurre como consecuencia de las metástasis a
distancia presentes cuando se realizó el tratamiento locorregional
definitivo, en estos casos la progresión debemos esperarla dentro de los
2 años posteriores a este (12), en cambio las recurrencias más tardías
aparecen con más frecuencia después de tratamientos que incluyen
QTS perioperatoria y suelen ocurrir en lugares inusuales como SNC,
peritoneo, serosa intestinal (14).
En
cuanto
a
la
incidencia
de
cáncer
de
urotelio
superior
diagnosticado sincrónicamente con CVMI es poco común, algo más
9
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
frecuente es el diagnóstico asincrónico aunque no en la medida en que
se puede dar en el CVNMI (entre el 1.7 y el 26%) siendo la probabilidad 6
veces mayor cuando el tumor asienta en el trígono (15).
El CVMI debe considerarse como una enfermedad sistémica y las
estrategias terapéuticas diseñadas integrar el tratamiento de la
enfermedad local, regional y las metástasis viscerales ocultas de
acuerdo con los factores de riesgo.
PATRONES DE DISEMINACIÓN.
Los pasos para la progresión tumoral son la invasión y la aparición de
metástasis. Ambos conceptos se correlacionan con la biología
molecular básica del cáncer vesical.
Así pues, el proceso de la
carcinogénesis y la progresión tumoral por el que las células epiteliales
transicionales malignas se extienden por debajo de la lámina basal en el
tejido de la lámina propia y posteriormente en la muscular propia y la
grasa perivesical, se desencadena tras la secuenciación de múltiples
pasos que pueden estar relacionados con alteraciones citogenéticas o
moleculares. A través de ellos la célula tumoral adquiere nuevas
propiedades que finalmente la harán capaz de metastatizar.
La inmortalización es un paso fundamental en la carcinogénesis, por
el que la célula tumoral no evoluciona hacia la muerte celular
programada como ocurre en las células no tumorales. Se origina como
resultado de una reconstitución de la actividad de la telomerasa en la
célula tumoral, capacidad que se pierde en la evolución de la célula
normal. La positividad de la actividad de la telomerasa ha sido
demostrada en los tumores vesicales, incluso en carcinomas uroteliales
superficiales (16).
Fisiológicamente, la división celular y la muerte celular son procesos
regulados por múltiples mecanismos que responden a un delicado
equilibrio. Este balance se pierde en las células tumorales, resultando en
la proliferación celular tumoral. En el cáncer vesical juega un papel
10
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
primordial el marcador de proliferación celular Ki 67, claramente
incrementado en los tumores vesicales en comparación con la mucosa
urotelial normal, y que se correlaciona con el estadío y el grado tumoral
(17).
La regulación alterada de la muerte celular programada (apoptosis)
es otro mecanismo implicado en la carcinogénesis, encontrándose
tasas alteradas de apoptosis en el tejido tumoral vesical (18).
La formación de neovasos es necesaria para la expansión tumoral
más allá de un diámetro de 2 mm (19). Es por ello que la
neovascularización es un requisito imprescindible tanto para la
progresión del tumor primario como para la aparición de las lesiones
metastásicas. Este proceso es lo que se conoce como angiogénesis, y
puede ser determinado de forma cuantitativa mediante la densidad
microvascular, demostrada como factor pronóstico en el cáncer vesical
(20). Los factores angiogénicos relacionados con el cáncer vesical y
que son excretados en la orina de los pacientes con la enfermedad
incluyen factor de motilidad autocrino (21), factores de crecimiento
ácidos y básicos de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) (22).
La disminución de las moléculas de adhesión y la motilidad de las
células tumorales son así mismo necesarias para la adquisición de
propiedades invasivas. Las principales moléculas de adhesión celular
son
las
selectinas,
integrinas
y
cadherinas,
que
actúan
como
importantes barreras contra la invasión. Estas moléculas no son sólo
necesarias para fijar las células epiteliales entre sí y a la membrana
basal, sino también para la comunicación intercelular. Es por ello, que la
consecuente disminución de las moléculas de adhesión se asocia con
incremento en la capacidad de la célula tumoral para invadir el tejido
subyacente. Se han encontrado expresiones reducidas de E-cadherina
y α, β o γ cateninas en tumores invasores, asociándose este hallazgo con
una disminución de la supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga
(23, 24).
11
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La invasión tumoral requiere la destrucción de la matriz extracelular y
la degradación del tejido conjuntivo de las láminas basales y la lámina
propia subyacente. Para ello, las líneas de células transicionales
malignas elaboran proteasas, fundamentalmente colagenasa de tipo
IV, encontrándose la expresión de esta colagenasa tipo IV asociada
con una histología invasora (25).
Diversos factores se relacionan con el proceso de desarrollo de
enfermedad
mestastásica,
siendo
precisos
un
descenso
de
la
adherencia célula-célula y un incremento de la motilidad celular. La
degradación de la membrana basal permite finalmente a la célula
tumoral su entrada en los vasos linfáticos o sanguíneos con la
consecuente diseminación metastásica a distancia.
Diseminación local o directa.
Los tumores vesicales con patrón invasor tienden progresivamente a
invadir, desde su origen superficial en la mucosa a la lámina propia, y
secuencialmente a la muscular propia, la grasa perivesical y los órganos
pélvicos contiguos. Existe afectación prostática por contigüidad en más
del 40% de los pacientes varones tras cistoprostatectomía por CVIM, en
la mayoría de los casos por afectación de la uretra prostática, aunque
en un porcentaje pequeño (6%) por afectación única del estroma
prostático.
Existen diversos mecanismos de invasión local por los que las células
tumorales invaden los tejidos adyacentes. Hasta en un 60% de los casos,
la diseminación se produce en bloque, de manera que las células
cancerosas invaden de forma directa los planos profundos debajo de la
lesión original primaria en la mucosa. En el 25 % de los tumores esta
invasión local tiene lugar a modo de tentáculos y en un 10% de los casos
la invasión directa se realiza de forma lateral, propagándose las células
tumorales por debajo de la mucosa normal.
12
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Diseminación metastásica
Actualmente el carcinoma vesical se define como carcinoma vesical
no músculo invasivo (CVNIM) y músculo invasivo (CVIM). La probabilidad
de progresión metastásica de la enfermedad se encuentra en estrecha
relación con la invasión local directa que se comentó en el apartado
previo, de manera que existe un mayor porcentaje de invasión
metastásica en estadíos más altos. Esta correlación entre invasión
muscular y metástasis a distancia continúa siendo fundamental para la
clasificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer vesical (26).
Entre un 5-20 % de los pacientes con CVNIM (bajo grado/alto
grado/cis) presentarán diseminación metastásica locorregional o a
distancia mediante extensión vascular o linfática. Ello es debido a que
los tumores T1 (CVNIM) invaden la lámina propia o submucosa, y al
contrario de lo que ocurre en la mucosa urotelial que está desprovista
de vasos sanguíneos y/o linfáticos, la lámina propia es rica en ambos, lo
que proporciona la oportunidad de metastatizar aún siendo estadío T1.
En el caso de los CVIM la afectación ganglionar supera el 40%.
Skinner publica extensión linfática del 6% en tumores de estadío T1, 30%
en T2, 31% en T3a y 65% en tumores T3b (27). Según Smith y Whitmore
esta afectación ganglionar fue del 2% en T1, 8% en T2 y 47% en T3 (28).
Diseminación linfática
La diseminación tumoral y metástasis linfáticas en los pacientes con
CVMI pueden ocurrir de forma independiente y previa a las metástasis
por vía vascular, de ahí que la cistectomía radical asociada a
linfadenectomía pelviana sea curativa en pacientes con afectación
ganglionar limitada. La incidencia global de metástasis ganglionares en
pacientes sometidos a cistectomía radical oscila entre el 13% y el 28%
(29).
El drenaje linfático de la vejiga urinaria se compone de una red de
vasos linfáticos y plexos ganglionares. Los ganglios linfáticos regionales
se dividen en ganglios perivesicales, ganglios hipogástricos (arteria ilíaca
13
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
interna), ganglios obturadores, ganglios ilíacos externos y ganglios
presacros. Estos linfáticos regionales drenan a los ganglios ilíacos
comunes, inguinales, para-aórticos y para-cavos, que son normalmente
áreas secundarias de diseminación tumoral linfática metastásica.
Las cadenas ganglionares más frecuentemente afectadas incluyen
la cadena obturatriz (74%)
y la cadena ilíaca externa (65%). Otros
lugares de localización de metástasis linfáticas, aunque con menor
frecuencia, son los ganglios paravesicales (16%), los ganglios presacros
(25%), los ganglios hipogástricos (17%) y los ganglios ilíacos comunes
yuxtarregionales (19%) (28). Este último dato justifica la tendencia actual
a realizar linfadenectomía extendida con la intención de extirpar el
mayor
número
posible
de
ganglios
linfáticos
potencialmente
metastásicos incluyendo aquéllos de la cadena ilíaca común. En un
44.5% de casos con afectación linfática, ésta incluyó una sola área
ganglionar, mientras que hasta en un 55.5% la extensión linfática abarcó
al menos dos áreas ganglionares (30).
La propagación linfática tiene lugar de forma bilateral hacia sendas
cadenas ganglionares con independencia de la lateralidad en la
localización del tumor primario como demuestran diversos estudios. Es
por ello la necesidad de la linfadenectomía bilateral en todos los casos,
dada la afectación ganglionar contralateral de hasta el 41% en tumores
vesicales unilaterales (30).
Diseminación vascular
La propagación tumoral por extensión vascular es la responsable de
que casi el 50% de los pacientes con CVIM presenten metástasis ocultas
a distancia en el momento del diagnóstico inicial, lo que limita en gran
medida la eficacia del tratamiento de estos tumores, y que se ponen de
manifiesto en las pruebas radiológicas dentro del primer año de
seguimiento clínico.
Los sitios más frecuentes de metástasis vasculares son el hígado (38%),
el pulmón (36%), el hueso (27%), las glándulas suprarrenales (21%) y el
14
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
intestino (13%), aunque puede verse afectado cualquier otro órgano
(31).
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29- Gschwend, J.E., W.R. Fair, and J. Vieweg, Radical cystectomy for
invasive bladder cancer: contemporary results and remaining
controversies. Eur Urol, 2000. 38(2): p. 121-30.
17
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
30- Mills, R.D., et al., Pelvic lymph node metastases from bladder
cancer: outcome in 83 patients after radical cystectomy and
pelvic lymphadenectomy. J Urol, 2001. 166(1): p. 19-23.
31- Babaian, R.J., et al., Metastases from transitional cell carcinoma of
urinary bladder. Urology, 1980. 16(2): p. 142-4
18
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO II
EPIDEMIOLOGÍA. ETIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO NO GENÉTICOS EN EL
CÁNCER DE VEJIGA MUSCULOINVASOR.
Autor
Miguel Efrén Jiménez Romero.
Servicio de Urología. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz).
INCIDENCIA, PREVALENCIA Y MORTALIDAD.
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
(Agency for Research on Cancer), proporciona de manera periódica
datos
estadísticos
y
estimaciones
de
incidencia,
prevalencia
y
mortalidad sobre las diferentes neoplasias. Se estima que hoy en día, se
diagnostican unos 380.000 nuevos casos de cáncer de vejiga al año,
ocasionando más de 150.000 muertes. Todo ello, lo convierte en el sexto
cáncer más común a nivel mundial sin distinción de sexos (cuarta causa
si es incluido el estadio Ta); es casi tres veces más frecuente en hombres
que en mujeres, siendo en el varón el séptimo cáncer en frecuencia y el
decimoséptimo en la mujer.
La prevalencia y la mortalidad del cáncer vesical, vienen
determinadas por el estadio en el momento del diagnóstico y por el
éxito del tratamiento al que se somete el paciente. Los tumores no
músculo invasivos, tienen una alta prevalencia debido a sus tasas bajas
de progresión, lo que permite que los pacientes sobrevivan muchos
años. Por el contrario, los pacientes con enfermedad músculo invasiva,
tienen un riesgo significativamente mayor de morir por su enfermedad.
Con todo ello, se considera que en estos momentos en el mundo, 2.7
millones de personas tienen un historial de cáncer de vejiga. Esta
19
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
frecuencia, junto con la naturaleza recurrente de esta neoplasia, sitúan
al
cáncer vesical como una importante carga para los sistemas de
salud, siendo necesario aplicar medidas de prevención primaria.
La incidencia es mayor en Europa occidental y en Norteamérica,
siendo baja en Europa del Este y en algunos países asiáticos. A su vez,
existen diferencias en cuanto a la incidencia en diferentes razas de un
país. En Estados Unidos es más frecuente en la raza blanca que en la
afroamericana, sudamericana o asiática.
Es raro en personas menores de 50 años, y la edad media en el
momento del diagnóstico es 70 años en ambos sexos. La incidencia y
mortalidad aumentan directamente con la edad. En la figura 1 y 2
están representados los datos actuales de mortalidad.
En el momento del diagnóstico, el 70% de los casos se diagnostica
como cáncer de vejiga sin invasión muscular y, el 30% como
enfermedad con invasión muscular. En pacientes tratados con una
cistectomía radical por enfermedad con invasión muscular, el
57%
tenía invasión muscular en el momento de presentación, mientras que el
43% había sido diagnosticado inicialmente de cáncer vesical sin
invasión
muscular,
que
progresó
a
pesar
del
tratamiento
con
conservación del órgano. Aproximadamente, en un tercio de los
pacientes diagnosticados de cáncer vesical con invasión muscular, no
se detectan metástasis en el momento del tratamiento del tumor
primario, mientras que el 25% de los que se someten a una cistectomía
radical, tiene afectación ganglionar en el momento de la intervención
quirúrgica.
20
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE VEJIGA.
Tabaquismo
El tabaquismo es el factor de riesgo mejor conocido del cáncer de
vejiga, de modo que causa el 50‐65 % y el 20‐30 % de los casos en
varones y mujeres, respectivamente. El consumo de tabaco es un hábito
común en la sociedad actual, siendo su impacto epidemiológico
sumamente importante. Se estima que el 20% de los adultos en EEUU y
Europa, son fumadores activos. Existe una relación fisiopatológica entre
tabaco y el cáncer de vejiga. Su humo contiene aminas aromáticas,
tales como la B-naftilamina, e hidrocarburos aromáticos policíclicos,
conocidos por causar cáncer vesical. Estos se excretan por vía renal y
ejercen un efecto cancerígeno sobre todo el sistema urinario.
La distinta tasa de incidencia entre sexos, se ha atribuido al
consumo de tabaco. Durante la década de los cincuenta, la incidencia
de cáncer vesical en las comunidades occidentales era mayor en
hombres que en mujeres, debido a la mayor prevalencia de
tabaquismo en ellos. Ésta, se redujo drásticamente en la segunda mitad
del siglo pasado, aumentando por el contrario, el consumo de cigarros
en las mujeres. Actualmente, la prevalencia del tabaquismo es más o
menos similar en ambos sexos, mientras que la incidencia de cáncer
vesical está disminuyendo en hombres y aumentando en mujeres
La incidencia del cáncer de vejiga guarda relación directa con la
duración del hábito de fumar y el número de cigarros fumados al día. El
riesgo de cáncer de vejiga también es mayor en quienes empiezan a
fumar a una edad temprana o en quienes están expuestos a humo de
tabaco, como demuestra un reciente metaanálisis que relaciona la
exposición al humo del tabaco durante la infancia y edad adulta, con
una mayor incidencia de cáncer vesical en mujeres 1.
En un metaanálisis, se revisaron 216 estudios observacionales sobre
21
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tabaquismo y cáncer, en los que se presentaron estimaciones de
fumadores activos o ex fumadores. Las estimaciones conjuntas del
riesgo de cáncer de vejiga revelaron una asociación significativa en los
fumadores activos y ex fumadores. En otro análisis de 21 estudios, el
riesgo relativo global calculado para los fumadores activos fue de 2,77;
mientras que otro de 15 estudios, reveló que el riesgo relativo global
calculado era 1.72 para los ex fumadores 2. Se observó una disminución
inmediata del riesgo de cáncer de vejiga en los que dejaron de fumar.
Esta reducción rondó el 40 % en los 1‐4 años siguientes a dejar de fumar
y el 60 % después de 25 años 3. El fomento del abandono del
tabaquismo haría que la incidencia de cáncer de vejiga disminuyera
por igual en ambos sexos.
El tipo de tabaco parece ser también un factor de riesgo. El riesgo
en los fumadores de tabaco negro es mayor que en aquellos que
fuman tabaco rubio, ya que el primero tiene concentraciones más altas
de N-nitrosamina y 2-naftilamina 4. Un reciente estudio, encontró un
riesgo significativamente menor de padecer cáncer vesical a medida
que aumenta el tiempo desde que se dejó de fumar tabaco rubio,
mientras que no se observó esta tendencia cuando se dejaba de fumar
tabaco negro 5.
Exposición laboral a sustancias químicas.
La exposición laboral es el segundo factor de riesgo más
importante de cáncer de vejiga. Los casos relacionados con el trabajo,
supusieron el 20‐25 % de todos los cánceres de vejiga en algunas series.
Los compuestos implicados en la exposición a sustancias químicas son
derivados
del
benceno
y
arilaminas
(2‐naftilamina,
4‐PBA,
4,4’‐
metilenodianilina y o‐toluidina) y, es probable que se produzca en
profesiones en las que se emplean colorantes, gomas, tejidos, pinturas,
cueros y productos químicos (las profesiones de mayor riesgo son
camioneros, peluqueros, trabajadores de tintorerías, imprentas, fábricas
22
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
de papel, fontaneros y protésicos dentales) 6. El riesgo de cáncer de
vejiga debido a la exposición ocupacional a aminas aromáticas
cancerígenas, es significativamente mayor después de 10 años o más
de exposición; el período de latencia media general es superior a 30
años 7.
Estos productos químicos han contribuido mínimamente a la
incidencia actual de cáncer de vejiga en los países occidentales
debido a la aplicación de normativas estrictas. De hecho, en los últimos
años, el grado y el patrón de la exposición laboral han cambiado
drásticamente. Se aplican rigurosas medidas de seguridad a raíz de
estudios que relacionaban la ocupación profesional con el riesgo de
padecer cáncer vesical, que en varones llegó a ser hasta del 7.1% 8.
Un ejemplo conocido de exposición ocupacional son las aminas
aromáticas. Estas se establecen como carcinógenos para el urotelio y
pueden ser inactivadas por una vía de acetilación metabólica. La
presencia de un genotipo NAT2 de lenta-acetilación, se ha asociado
con un mayor riesgo de cáncer de vejiga 9, lo que sugiere que los
pacientes
que
son
acetiladores
lentos
pueden
tener
mayor
susceptibilidad al cáncer de vejiga que aquellos que son acetiladores
rápidos .
Otros factores de riesgo incluyen la fenacetina. En el año 1987, la
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, la incluyó
entre los carcinógenos humanos demostrados. Algunos estudios han
sugerido que el riesgo de cáncer de vejiga debido a la fenacetina es
dependiente de la dosis; sin embargo, los datos relativos a su metabolito
acetaminofeno (paracetamol) siguen siendo controvertidos 10.
Radioterapia.
Se han descrito mayores tasas de neoplasias vesicales malignas en
pacientes con neoplasias ginecológica tratadas con radioterapia
externa (RTE), con un riesgo relativo de entre 2 y 4. En un estudio
reciente de cohortes poblacional, se identificaron 243.082 varones
23
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tratados de cáncer de próstata entre 1988 y 2003 en la base de datos
estadounidense SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results). Las
razones de incidencia normalizadas para el cáncer de vejiga que surge
tras una prostatectomía radical, radioterapia externa, braquiterapia y
radioterapia-braquiterapia,
fueron
de
0,99,
1,42,
1,10
y
1,39,
respectivamente, en comparación con la población general de los
Estados Unidos. El mayor riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes
que se someten a radioterapia externa, braquiterapia o radioterapiabraquiterapia, ha de tenerse en cuenta durante el seguimiento, aunque
la probabilidad de mortalidad es muy bajo, como queda revelado en
otro estudio 11. Recientemente, se ha propuesto que los pacientes que
han recibido radioterapia para su cáncer de próstata con las nuevas
modalidades, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT),
pueden tener aún tasas más bajas de neoplasias vesicales y rectales 12.
Sin embargo, los datos de seguimiento no están disponibles todavía, y
como el cáncer de vejiga requiere un largo período para desarrollarse,
los pacientes tratados con radiación y con una larga esperanza de
vida, son los que presentan un mayor riesgo y deben ser objeto de un
seguimiento estrecho.
Factores alimentarios.
Se cree que varios factores alimentarios están relacionados con el
cáncer de vejiga; sin embargo, este vínculo sigue siendo controvertido.
En la actualidad, hay pocas pruebas de una relación causal entre el
cáncer de vejiga y factores alimentarios. Un metaanálisis de 38 artículos
en los que se presentaron datos sobre la alimentación y el cáncer de
vejiga, respaldó la hipótesis de que el consumo de verduras y frutas
redujo el riesgo de cáncer de vejiga. Para el cáncer de vejiga, no
parece haber ninguna asociación entre el ácidos grasos trans (TFA) en
la dieta y un aumento del riesgo, como se observa para el cáncer de
próstata 13.
24
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Infección urinaria crónica.
El cáncer vesical infiltrante, en especial, el carcinoma de células
escamosas, está directamente relacionado con la presencia de una
infección urinaria crónica, distinta de la esquistosomiasis. Varios estudios
de casos y controles, han encontrado una relación directa entre el
cáncer de vejiga y las infecciones de orina recurrentes, constatando un
aumento del riesgo. Sin embargo, estos resultados pueden atribuirse a
sesgos de selección 14. Por el momento, no hay una relación clara entre
cualquier infección, ya sea bacteriana o viral y cáncer de vejiga 15. Por
el contrario, se ha descrito un aumento del riesgo de cáncer de vejiga
en pacientes portadores de catéteres permanentes a largo plazo 16.
Esquistosomiasis vesical.
La esquistosomiasis (bilharziosis) vesical se considera una causa de
cáncer de vejiga, con un riesgo asociado cinco veces mayor. La
esquistosomiasis es la segunda infección parasitaria más frecuente
después del paludismo, con unos 600 millones de personas expuestas a
esta infección en África, Asia, Sudamérica y el Caribe 17. Aunque existe
una relación perfectamente definida entre el carcinoma epidermoide
de vejiga y la esquistosomiasis, las tendencias están cambiando en
relación con el cáncer de vejiga en zonas endémicas, como Egipto. Los
datos del National Cancer Institute (NCI) de El Cairo 18, el mayor
hospital
oncológico
de
Egipto,
revelaron
que
los
pacientes
diagnosticados en 2005, tuvieron seis veces más posibilidades de
presentar
un
carcinomas
de
células
de
transición
que
los
diagnosticados en 1980. El descenso de la frecuencia de cáncer de
vejiga, guarda relación con una disminución de la detección de huevos
de esquistosoma en muestras de orina, debido probablemente a un
mejor control de la enfermedad en las poblaciones rurales 19.
25
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
2.7 Quimioterapia.
El uso de ciclofosfamida, un alquilante utilizado en el tratamiento
de enfermedades linfoproliferativas y otras afecciones no neoplásicas,
se ha correlacionado con el desarrollo posterior de un cáncer vesical
musculoinvasor, con un período de latencia de 6‐13 años. La acroieina
es un metabolito de la ciclofosfamida y es responsable de la mayor
incidencia de cáncer de vejiga. Este efecto tiene lugar con
independencia de la asociación de la cistitis hemorrágica con el mismo
tratamiento y se contrarresta con la aplicación concomitante de
mercapto-etanosulfonato (MESNA) 20.
En la tabla 1 se resumen los factores ambientales asociados con el
cáncer de vejiga 21.
Tumores sincrónicos y metacrónicos de las vías urinarias superiores.
En ciertos casos, existe una asociación entre tumores de las vías
urinarias superiores y cáncer de vejiga. Se ha comunicado que la
incidencia de tumores de las vías urinarias superiores después de un
diagnóstico de cáncer de vejiga sin invasión muscular, oscila entre el 1,7
% y el 26 %. Aunque los tumores de las vías urinarias superiores y los
cánceres de vejiga sin invasión muscular sincrónicos son infrecuentes, el
46 % son invasores.
En una revisión retrospectiva de 1.529 pacientes con cáncer de
vejiga superficial primario que se sometieron a un estudio de vías
urinarias superiores mediante urografía excretora, aquellos con un tumor
situado en el trígono vesical, tuvieron casi 6 veces más probabilidades
de padecer un tumor sincrónico en las vías urinarias superiores. Tan sólo
esta exploración en pacientes con un tumor localizado en el trígono o
con varios tumores vesicales, podría diagnosticar el 41 % o 69 % de los
tumores de las vías urinarias superiores, respectivamente. En tumores
26
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
múltiples y de alto riesgo, hay un aumento del riesgo de recurrencia del
tumor en el tracto urinario superior. La presencia de carcinoma in situ de
vejiga, es un factor de riesgo importante para la recurrencia del tracto
urinario superior posterior 22. Se ha demostrado en varios estudios, que
la afectación tumoral del uréter distal en cáncer renal, es un factor de
riesgo independiente para la recurrencia del tracto urinario superior
metacrónico 23, con un aumento aproximadamente de 2,6 veces en el
riesgo relativo 24.
Además, en la bibliografía se ha descrito que la incidencia global
de cáncer de vejiga después del tratamiento de los tumores de las vías
urinarias superiores, es del 15 %‐50 %. Sin embargo, no disponemos de
una comprobación científica de grado 1 procedente de ensayos
aleatorizados prospectivos. Se ha propuesto que la siembra tumoral
intraluminal y los efectos de las alteraciones de todo el campo urotelial,
explican las recidivas intravesicales. En la mayoría de los casos, el
cáncer de vejiga aparece en los dos primeros años posteriores al
tratamiento de un carcinoma de células uroteliales de las vías urinarias
superiores. Sin embargo, el riesgo es de por vida y los episodios repetidos
son frecuentes, sin poder contar en la actualidad con ninguna variable
para predecir de manera fiable la recidiva del cáncer de vejiga en el
futuro. Los antecedentes de un cáncer de vejiga antes del tratamiento
y la multifocalidad tumoral en las vías urinarias superiores, son los únicos
factores de riesgo clínico descritos habitualmente en la bibliografía
actual.
Sexo
Un estudio retrospectivo de pacientes que se sometieron a una
cistectomía
probabilidad
radical,
que
los
demostró
varones
que
de
las
ser
mujeres
tenían
diagnosticadas
mayor
de
una
enfermedad con invasión muscular primaria (85 % frente al 51 %) 25. Se
ha sugerido que las mujeres se diagnostican a una edad más tardía, lo
27
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
que tiene un efecto directo sobre su supervivencia 26.
Las diferencias en la prevalencia de cáncer de vejiga según el
sexo, pueden deberse a otros factores distintos del tabaco y la
exposición a sustancias químicas. En un estudio de cohortes prospectivo,
la postmenopausia se asoció a un mayor riesgo de cáncer de vejiga
incluso tras efectuar ajustes respecto al tabaquismo.
Las diferentes concentraciones de estrógenos y andrógenos
existentes en hombres y mujeres, podrían ser responsables de las
diferencias observadas en cuanto a la prevalencia del cáncer de vejiga
entre sexos 27. En un reciente estudio realizado sobre mujeres egipcias,
se estimó que la edad de la menopausia (< 45 años), fue un factor
asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga, mientras que los
embarazos múltiples y el uso de anticonceptivos orales, se asociaron
con una disminución de las probabilidades de tener cáncer de vejiga
28.
Raza y nivel socioeconómico.
Existen datos limitados sobre este tema, pero un estudio basado en
13.234 casos de cáncer de vejiga recogidos de la base de datos SEER
en el período 1979-2003, muestra que el tiempo de supervivencia desde
el diagnóstico fue significativamente menor entre los casos de cáncer
en pacientes con bajo nivel socioeconómico cuando se comparaba
con aquellos con un nivel más alto. Este pronóstico es igual de
desfavorable si se incluye raza, con un pronóstico más desfavorable en
individuos de raza negra.
Las tasas de supervivencia a 5 años son menores en pacientes
afroamericanos de ambos sexos (hombres del 71% y mujeres del 51%).
Uno razón sustancial para ello, es el menor porcentaje de éstos con
diagnóstico de carcinoma de células transicionales en los cuales la
enfermedad está limitada a la vejiga. Como causas se barajan, sobre
todo en mujeres, la falta de diagnóstico o su hallazgo tardío, así como la
aparición frecuente de variantes más agresivas de carcinoma de
28
in managing bladder cancer (BCa) [5–7]. In this work we
are difficult to obtain and inherently delayed, the
will elucidate epidemiologic aspects of UBC and focus on
International Agency for Research on Cancer provides
factors that increase the incidence of urothelial carcinoma
statistics and estimates. Details are depicted in Figures 1
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
of the bladder, since this represents the most common
and 2. The incidence of UBC ranks it as the sixth most
histology [3,4].
common cancer and as the fourth most common if UBC
células transicionales en estos individuos.
Lais included
supervivencia
según
stage Ta
[1]. The variations
notedel
can partly be
attributed to different methodology, mainly the inclusion
estadio en el momento del diagnóstico, también es más favorable en
2.
Evidence acquisition
of UBC stage Ta or carcinoma in situ in different national
los individuos de raza blanca. Esto registries;
puedethus,
reflejar
no countries
sólo with
unacomparable
even among
In preparation for this review, a literature search in English
intensity of care and similar UBC risks, epidemiologic data
enfermedad más avanzada o agresiva en
el momento del diagnóstico,
was performed using PubMed between February and May
vary [8]. Generally, the quality and transferability of
sino
acceso
menosprevalence,
adecuado
a lasand
terapias
óptimas
o una
2012
for también
the keywordsun
bladder
cancer, incidence,
databases
population-based
studies
available vary,
risk, risk factor, and hazard, and one keyword for each risk
and some details cannot be assessed by published reports.
menor aceptación de ellas, en la población de raza negra. Por último
factor described in the literature retrieved. More than
Respective biases warrant careful interpretation of results.
señalar
que,
enretrieved.
los estadounidenses
origen
hispano,
tasas
de registries,
5000
publications
were
Relevant papers were de The
incidence
of UBC haslas
decreased
in some
preselected by two authors (M.B. and Y.L.), and the list of
has been interpreted to reflect the decreased
supervivencia a 5 años en enfermedad which
infiltrante,
sobrepasan a las de
papers to be included was edited by all of the authors.
exposure to causative agents (mainly decreased smoking
los individuos de raza blanca. Tal vez estos datos reflejan la menor
[(Fig._1)TD$IG]
incidencia de tabaquismo en estadounidenses de origen hispano 29.
Figura 1. Tasas de incidencia y mortalidad anual de cáncer urotelial de
vejiga por cada 100 000 habitantes, en hombres (A) y mujeres (B) en
Europa.
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer; 2010
Disponible en: Http://globocan.iarc.fr.
Fig. 1 – Estimated age-standardized (European) incidence and mortality rates from urothelial bladder cancer per 100 000 in (A) men and (B) women
(GLOBOCAN). From Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
29
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 2. Tasas de incidencia y mortalidad anual de cáncer urotelial de
vejiga por cada 100 000 habitantes, en hombres (A) y mujeres (B) a nivel
mundial.
Agencia Internacional para
236
E U R O Pla
E A NInvestigación
U R O L O G Y 6 3 ( 2 0 1 3 ) 2sobre
3 4 – 2 4 1 el Cáncer; 2010
[(Fig._2)TD$IG] Disponible en:. Http://globocan.iarc.fr.
Fig. 2 – Estimated age-standardized (world) incidence and mortality rates from urothelial bladder cancer per 100 000 in (A) men and (B) women
(GLOBOCAN). From Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
30
and better occupational hygiene) [9]. There is no uniform
trend, however, as the age-standardized incidence rates
and by cure rates of muscle-invasive UBC. Current details of
mortality are depicted in Figures 1 and 2. In 2008, UBC was
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla 1. Factores ambientales y su asociación con el cáncer de vejiga
Causante
Indeterminado
No asociación
- Consumo de cigarros
- Fumador pasivo
- Anilina
- Puros/pipa de fumar
- Agua con cloro
- Edulcorantes
- 1-naftilamina, 2-naftilamina, bencidina,
- Hidrocarburos
- Analgésicos
4-aminobifenilo, orto-toluidina y cloroanilina,
- Nitratos y nitritos
(excepto fenacetina)
- Altos niveles de arsénico (agua > 0,2 mg /l)
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- HPV
- Déficit de
vitamina D
- Radiación ionizante
- Schistosoma haematobium
- Pioglitazona
- Inflamación crónica
- Inmunosupresión
- Oxazophosphorines
- Fenacetina
- Fangchi Aristolochia
La capacidad de causar cáncer de vejiga es dependiente del nivel y
la duración de la exposición.
31
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO III
BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL CARCINOMA UROTELIAL VESICAL
Autores
José Francisco Flores Martín, Ignacio Puche Sanz, Fernando Vázquez
Alonso, José Manuel Cózar Olmo.
UGC de Urología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada.
INTRODUCCIÓN
La carcinogénesis es un proceso complejo, en el que intervienen una
gran variedad de factores. Aunque difíciles al estudio, los diversos
factores y mecanismos moleculares subyacentes a los distintos tipos de
neoplasias esconden la llave para explicar el comienzo, desarrollo y
progresión del cáncer en sus distintas formas. Probablemente, sólo un
conocimiento exhaustivo de las distintas vías y conexiones a nivel
molecular y genético proporcionará las verdaderas claves para la
curación de las enfermedades neoplásicas.
Hace un par de décadas que comenzó a extenderse el estudio de estos
factores y vías moleculares debido al gran avance que supuso para la
Biología Molecular el desarrollo de técnicas como la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), que permitió amplificar fragmentos de
ADN de secuencias conocidas; y así poder estudiar las alteraciones
producidas en el ADN.
Hoy se sabe, que las alteraciones genéticas responsables de la
aparición del cáncer afectan a genes celulares implicados en los
procesos de proliferación y diferenciación celular, cuya desregulación
da lugar a la aparición del fenotipo tumoral. Estos genes se denominan
protooncogenes y su alteración por agentes como virus, radiaciones o
agentes químicos da lugar a los oncogenes.
36
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Para identificar los genes que normalmente están alterados en el tumor
de células transicionales se han empleado, fundamentalmente, dos vías
de abordaje a la hora de su estudio:
- Estudio de genes que se sabe, están alterados en otros tipos de tumor.
- Estudios para identificación y caracterización de nuevos genes usando
aproximaciones mediante mapeo del genoma.
A través de estas dos formas de aproximación al conocimiento de la
Biología Molecular del cáncer de vejiga, se ha logrado recolectar
considerable información que finalmente podría llevar al aislamiento de
genes clave en este tipo de neoplasia. En el este capítulo exponemos
un resumen del conocimiento básico actual acerca de los factores
moleculares y genes responsables del desarrollo y progresión del cáncer
de vejiga.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
Los
estudios
citogenéticos
y
moleculares
realizados
en
las
neoformaciones vesicales de origen urotelial indican que el desarrollo y
progresión de estas lesiones depende de múltiples y complejos
reordenamientos genéticos. Los cambios citogenéticos encontrados
con mayor frecuencia son la monosomía 9, isocromosomas de 5p y
trisomía 7. También se han hallado monosomías 8, isocromosomas de 8q
y delecciones de 8p. Los resultados de los estudios moleculares
muestran que los sitios más frecuentes donde se aprecia pérdida alélica
son los cromosomas 9p, 9q, 11p, 13q, 17p, 4p y 8p. (1).
37
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
1) Cromosoma 9
Las delecciones del brazo largo del cromosoma 9, son el cambio
estructural más frecuente en el carcinoma vesical en todos sus grados y
estadios. Se ha detectado esta alteración en casi el 67 % de los tumores
estudiados, así como la relación de la misma con recurrencia tumoral
(2).
Las lesiones de estadio más bajo, parecen tener como hallazgo más
común las alteraciones en 9q, mientras que las lesiones de estadio T1
poseen una variedad de alteraciones del cromosoma 9 (9p-, 9q- y 9p/9q-). Esto sugiere que la pérdida del 9p se asocia con un
comportamiento biológico más agresivo. (3)
2) Cromosoma 8
Se han reconocido dos regiones de delección en el cáncer de vejiga
en 8p. Estas regiones comúnmente deleccionadas también se han
encontrado en otros tumores como los colorrectales y hepatocelulares.
Se supone que en estas regiones se encuentran dos genes supresores.
La delección del 8p está presente en más del 53% de los tumores
vesicales uroteliales infiltrantes por lo que podría ser útil como factor
pronóstico. (4)
3) Cromosoma 13
El gen del retinoblastoma se encuentra en el locus 14 del brazo largo del
cromosoma 13. Fue el primer gen supresor de tumor descrito. La
alteración en el gen del retinoblastoma se ha asociado a alto grado,
estadio y progresión a invasión muscular. Asociado generalmente a p53,
se le atribuye una acción sinérgica . (5)
38
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
4) Cromosoma 17
En el locus 13 del brazo corto del cromosoma 17 se localiza el gen
supresor de tumor p53, que codifica la proteína p53. Su mutación se ha
relacionado con grados y estadios elevados y mal pronóstico.
ONCOGENES:
Todas las células, tanto de los organismos vertebrados como de los
invertebrados, contienen genes comunes que son homólogos de
oncogenes virales (v-onc). Estos genes se denominan proto-oncogenes
(c-onc). Algunos de estos protooncogenes presentan un papel muy
importante durante algunas etapas del ciclo celular y la embriogénesis,
de lo que se infieren funciones cruciales de estos genes en el
crecimiento y el desarrollo celular.
Estos protooncogenes codifican factores de crecimiento, receptores de
factores de crecimiento,
transmisión
intracelulares
receptores hormonales y factores de
(segundos
mensajeros).
Cuando
un
protooncogen se altera puede dar lugar a un oncogen que actúa de
forma dominante. Esto significa que sólo alterándose uno de los alelos
que codifica dicho gen puede darse lugar al desarrollo tumoral.
Expondremos a continuación los oncogenes más estudiados en el
cáncer de vejiga.
1) Oncogen erbB-2/HER/neu
El oncogen c-erbB-2 está relacionado con el gen del factor de
crecimiento epidérmico c-erbB-1. Su protooncogen está localizado en
el cromosoma 17 y codifica una proteína transmembrana con un
dominio intracelular con actividad tirosín-quinasa (Her-2/neu) y un
dominio extracelular (Her-1) que actúa como receptor de superficie
celular para un factor de crecimiento.
39
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Para determinar la sobreexpresión de este oncogen se ha utilizado,
además de la PCR, la determinación de la oncoproteína p185. Sin
embargo, los mecanismos a través de lo cuales se produce la
sobrexpresión de p185 son poco conocidos. El papel de este oncogen
en el pronóstico de otros tipos de neoplasias (mama, ovario, estómago)
ha sido ampliamente demostrado. Sin embargo, los estudios que
describen su sobreexpresión en el cáncer vesical son contradictorios
(6,7).
No existe evidencia clara de la correlación entre la expresión de este
oncogen y el grado y estadio tumorales. Mientras que algunos estudios
lo relacionan con un peor grado histológico (8), otros no encuentran
asociación alguna entre la positividad para c-erb-2 y el grado tumoral
(9).
Respecto a su valor pronóstico y predictivo para la recidiva, también
hay datos contrapuestos. Mientras que algunos autores indican que la
expresión anormal de HER/neu raramente se encuentra en las etapas
iniciales del carcinoma vesical y que por tanto, no es un indicador
válido para predecir recidiva; otros han demostrado que los niveles de
p185 son mayores en pacientes que posteriormente desarrollan recidiva,
indicando que podría ser de utilidad en su predicción. Aunque el valor
pronóstico de este oncogen en el cáncer vesical es todavía limitado,
algunos estudios sugieren que su asociación con otros marcadores,
como el EGFR, podría aportar valor como predictor de la recurrencia
tumoral (10).
En cuanto a la supervivencia, unos estudios muestran una relación
inversa entre la positividad de este oncogen y la supervivencia global y
libre de enfermedad (11); y otros, demuestran una supervivencia cáncer
específica mayor en los pacientes positivos para p185 (12).
Para algunos autores, la explicación a la contradicción de los datos de
40
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
los distintos estudios podría estar en la falta de un criterio homogéneo
entre los examinadores y en que cada grupo establece sus propios
patrones de positividad o negatividad en la tinción. Por tanto, se hace
necesaria la homogeneización de criterios a la hora del estudio de estos
marcadores.
2) Oncogen erbB-1
Este oncogen regula la producción del receptor de factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), que es un receptor transmembrana que
posee una actividad tirosín-quinasa en su porción intracitoplasmática.
Dicho receptor se encuentra en todo el organismo, en condiciones
normales en el urotelio sano y también se aísla en grandes cantidades
en orina, probablemente excretado por secreción tubular. En otros
tumores, ha demostrado estar asociado a un comportamiento más
agresivo y peor pronóstico.
En el cáncer vesical, Neal y cols (13) observaron una asociación
significativa entre la tinción EGFR positiva y el grado de diferenciación y
estadio tumoral. En otro estudio, también Neal y cols evaluaron, en 101
pacientes con cáncer de vejiga, el papel de la expresión de este
receptor en el pronóstico de la enfermedad concluyendo que la
positividad para EGFR era un factor predictivo independiente de
mortalidad cáncer-específica (RR=3.42, p<0.001) (14). En un estudio
posterior ampliando esta misma cohorte de pacientes a 212, Mollen y
cols (15) comunicaron una sensibilidad y especificidad de la tinción
positiva para EGFR del 80% y 93% respectivamente, para la predicción
de progresión de las lesiones T1 GIII. La teoría explicativa para estas
asociaciones es que el EGFR favorecería la motilidad celular, dotando al
tumor de una mayor agresividad.
También se ha determinado la expresión de EGFR mediante RIA,
observándose niveles de EGFR superiores en pacientes con tumores
41
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
superficiales en comparación con
Además
parecía
existir
una
tumores infiltrantes (p<0.001).
correlación
positiva
entre
las
concentraciones de EGFR y el grado de tumor (p<0.05). Sin embargo, se
observó que la determinación de EGFR no fue de utilidad en la
predicción de recidiva (16).
3) Oncogen RAS
La activación de los genes de la familia RAS (H-RAS, K-RAS y N-RAS) lleva
a la producción de la proteína p21, una proteína de membrana que
participa en la transducción de señales externas de diferenciación y
proliferación celular.
Una mutación en p21 provoca una situación de activación permanente
del efecto proliferativo. Dicha mutación suele ser puntual, aunque
también pueden producirse sobreexpresión y amplificación.
La mutación de H-RAS en la línea celular EJ derivada de un cáncer de
vejiga fue la primera alteración del gen RAS documentada en relación
al cáncer.
Aunque en estudios experimentales se ha probado su
relación con la progresión neoplásica, los resultados a nivel clínico han
sido variables. Se ha observado una frecuencia de aparición del gen
mutado de entre un 5% y un 15% (17). Sin embargo, estudios más
recientes empleando la técnica de la PCR, han demostrado una
presencia de mutación de hasta un 45% (18).
Por otro lado, también fueron estudiadas las mutaciones del H-RAS en el
sedimento de orina. Mediante análisis de polimorfismo de conformación
de cadena simple (SSCP) se han descrito mutaciones del H-RAS en la
orina de 44 de 100 pacientes con cáncer vesical (19). Estos resultados se
correlacionaron con la citología en el 33% de los casos y mostraron
mayor sensibilidad que ésta para la detección de tumores de bajo
grado. La combinación de citología y SSCP en orina alcanzó una
sensibilidad del 60%.
42
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
4) Oncogen c-myc
El oncogen c-myc se sitúa en el cromosoma 8. Codifica una
fosfoproteína que se induce durante la proliferación celular y que tiene
afinidad por los ácidos nucleicos del ADN, la proteína myc. Dicha
proteína parece ser una piedra angular en el proceso de la proliferación
celular. Las líneas celulares que expresan c-myc podrían comportarse
como independientes a los factores de crecimiento evitando la entrada
en fase de reposo celular, quedando la célula permanentemente en
fase activa de proliferación. Aunque se ha propuesto que actúa como
un factor de transcripción, el mecanismo de acción del c-myc es aún
desconocido.
Los estudios del c-myc en cáncer vesical son escasos y con resultados
dispares. Se ha observado que la sobreexpresión de c-myc es frecuente
tanto en urotelio tumoral como en urotelio normal y su expresión en un
tumor vesical se asociaría a bajo grado, como ocurre en cáncer de
mama o colon (20). Sin embargo, estos resultados no han sido
confirmados en otros estudios. En un estudio de Lipponen y cols. (21) se
estudiaron 185 pacientes con cáncer vesical, determinando la expresión
de c-myc mediante inmunohistoquímica y sólo un 9% del pacientes
fueron fuertemente positivos para c-myc, un 48% fueron débil o
moderadamente positivos y un 43% fueron negativos. El estudio
concluyó que no existía una correlación entre la expresión de este
marcador y la progresión o la supervivencia de la enfermedad.
5) Oncogen MDM2
Localizado en el cromosoma 12, el oncogen MDM2 codifica para la
proteína nuclear mdm2, la cual se une a la proteína p53 facilitando su
degradación por el proteosoma.
43
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La proteína p53 (supresor tumoral) actúa a nivel de la transcripción y
translación revisando la correcta secuencia del ADN antes de
replicarse. El mecanismo de acción de la p53 es a través de la proteína
p21, la cual inhibe la fosforilación de la proteína del retinoblastoma
(pRb), permitiendo la reparación de ADN anómalo (a través de los
genes reparadores MLH1 y MLH2). De existir anomalías, se provoca la
entrada de la célula en G0 y su muerte por apoptosis. El gen inactivador
MDM2 controlaría al gen de la proteína p53 y, además por su parte, la
proteína mdm2 inactivaría tanto a la proteína p53 como a la proteína
RB favoreciendo la progresión del ciclo celular.
Habuchi y Lianes fueron los primeros autores que comunicaron la
multiplicación del MDM2 en el cáncer vesical. Posteriormente se observó
que la multiplicación del MDM2 parecía significativamente más
frecuente en tumores infiltrantes que en superficiales (4 de 7 tumores
infiltrantes VS 1 de 16 tumores superficiales) (22).
Respecto a la proteína mdm2, Lianes observó que la sobreexpresión de
la misma era más frecuente en los tumores de tipo papilar que en los de
tipo infiltrante; y también más frecuente en las lesiones de bajo grado
que en las de alto grado. Este hallazgo ha sido corroborado en otros
estudios. Schmitz-Dräger y cols estudiaron la expresión de p53 y mdm2
en 200 muestras de cáncer vesical observando una correlación
negativa entre el grado de invasión y la expresión de mdm2. (22)
6) Ciclina D1
Las ciclinas de tipo D regulan el ciclo celular a nivel del paso de G1 a S
actuando a nivel del un complejo proteico codificado por el gen del
retinoblastoma (Rb). El gen Rb codifica la proteína pRb que se fosforila
en el primer punto de restricción (paso de G1 a S) por acción de las
ciclinas, provocando la transcripción e iniciando la siguiente fase del
ciclo celular. La ciclina D1 es una de estas ciclinas que favorece el
44
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
cambio de fase de ciclo celular.
Los primeros en estudiar el papel de la ciclina D1 en el cáncer de vejiga
fueron Lee y cols (23). Observaron la sobreexpresión de la ciclina D1 en
el 47%, 20% y 0% de los tumores GI, GII y GIII respectivamente. También
se ha estudiado la asociación de la sobreexpresión de la ciclina D1 con
la recurrencia tumoral en los tumores superficiales (24).
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que
una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula
cancerígena . Pertenecen a un grupo de genes cuyos productos están
involucrados en la regulación negativa del ciclo celular. La pérdida en
la célula de uno de estos genes supone la proliferación de modo
incontrolada de la misma. A diferencia de los oncogenes ,cuya acción
es dominante, los genes supresores de tumores tienen una actuación
recesiva, lo que significa que para que se produzca la alteración es
necesaria la mutación o pérdida de ambos genes (25)
1) Gen supresor Rb
Fuel el primer gen supresor de tumor identificado y esta considerado
como el prototipo de los genes supresores.
Se encuentra en el cromosoma 13 y codifica para la proteína pRb. Este
gen codifica una fosfoproteína nuclear de 105 Kilodaltons (Kd) cuya
función es la regulación del ciclo de replicación celular, mediante el
secuestro de proteínas que poseen capacidad de unión al ADN y de
transactivación (factor de transcripción E2F). Durante la replicación
celular se fosforila por la actuación de los complejos ciclina-quinasa
45
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ciclina dependientes (cicl-Cdks), liberando los productos secuestrados
que permiten que se realice la transición de G1 a S
En el carcinoma vesical, las alteraciones en el gen se han relacionado
con estadios avanzados de la enfermedad y con una pobre
supervivencia (26). Cordon y cols. (27) encontraron en su serie que la
pérdida de Rb en el tumor vesical infiltrante se asocio a menor tasa de
supervivencia frente a la de aquellos que lo expresan.
2) Gen supresor p53
El gen supresor p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y
codifica la expresión de una fosfoproteína nuclear de 393 aminoácidos
y 53 Kd que regula el paso de G1 a S en el ciclo celular. La proteína
actúa básicamente como un factor de transcripción capaz de activar y
también de reprimir genes específicos .Las mutaciones en el gen p53
producen una proteína anómala que no puede bloquear el ciclo
celular, lo que supondría una ventaja selectiva para el crecimiento
celular descontrolado. (27)
Diferentes estudios, implican al p53 como predictor de progresión y de
peor supervivencia en tumores superficiales (28). Sidransky y cols.
estudiaron mutaciones de p53 mediante PCR en orina de pacientes con
tumores vesicales , identificando los tumores superficiales con tendencia
a progresar, concluyendo que es un marcador de progresión
independiente de Ta a Carcinoma in situ y T1(29). El grupo Cordón
realizó un estudio similar estudiando la expresión nuclear de p53 en 54
pacientes con tumores Ta y 31 con carcinoma in situ, concluyendo que
la proteína p53 mutada era un predictor importante de progresión en
ambos grupos (30)
46
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Se ha estudiado la utilidad de p53 en la capacidad predictiva de
respuesta de tratamiento con BCG en tumores de alto grado, estando
gran parte de los autores de acuerdo en que no parece un buen
predictor de respuesta al tratamiento. La positividad tras el tratamiento
si se ha considerado un factor de mal pronóstico. (31)
En
pacientes
neoadyuvante
cistectomizados
por
enfermedad
y
sometidos
a
musculo-invasiva,
quimioterapia
el
p53
ha
demostrado ser un factor pronóstico independiente de supervivencia.
(32).
La sobreexpresión de p53 y pRb, se ha evaluado en diferentes estudios,
con resultado de peor pronóstico y menor supervivencia cuando se
expresan ambos genes supresores de tumores, frente a la expresión de
únicamente uno de ellos. Por ello, se piensa que ambas proteínas
actuarian de forma independiente aunque sinérgica en el proceso
neoplásico (33).
3)
Gen supresor TP21/WAFI/CIPI
La proteína p21, esta codificada por el gen WAFI/CIFI. Esta proteína,
detiene el ciclo celular en G1, evitando que la célula entre el la fase S a
través de su interacción con el antígeno nuclear de proliferación. La
expresión de p21, se encuentra regulada por p53, proporcionándole el
mecanismo para ejercer los efectos supresores de la proliferación (34).
Malkowicz y cols. encontraron reducción en la expresión de p21 en
tumores musculoinvasores frente a los superficiales, así como en los
tumores con mutación de p53 (35). Clasen y cols.
describieron un
aumento de expresión de p 21 en tumores de bajo grado y estadio
frente a los de alto grado musculoinvasivos (36).
47
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ANTIGENOS DE PROLIFERACIÓN
Los antígenos de proliferación celular, se expresan en fases específicas
del ciclo celular, sobretodo orientados hacia la fase de proliferación
celular. Se han descubierto varios de ellos íntimamente relacionados
con los tumores vesicales como el Ki-67, el antígeno nuclear de
proliferación celular, el T43 y el T138.
1) Antígeno Ki-67
Esta proteína, se expresa en el núcleo de las células que se encuentran
en las fases G1-S-G2-M, pero no se expresa en G0. Es una proteína
nuclear compleja de 354 Kd e involucrada en la duplicación del ADN.
Esta codificada por el gen Ki-67, localizado en cromosoma 10. El
aumento de la expresión normal de este antígeno es característico de
la subpoblaciones de células con gran capacidad de proliferación
dentro de la estirpe tumoral.
La expresión inmunohistoquímica de Ki-67 en el urotelio normal es muy
baja, y algo mayor en los procesos benignos. Los resultados acerca de
la importancia en tumores vesicales no son del todo concluyentes,
aunque parece que puede tener cierta capacidad de predecir la
conducta de los tumores con una morfología similar (25).
2) Antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA)
El PCNA es una proteína celular no histónica que actúa como accesorio
de la DNA-polimerasa. Se expresa durante la fase S del ciclo celular. Se
ha visto que la expresión aumentada de PCNA es un índice predictivo
de recurrencia tumoral, de respuesta a radioterapia y de supervivencia
(25)
48
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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52
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO IV
CÁNCER VESICAL: CLASIFICACIÓN, ESTADIAJE Y PREVENCIÓN
Autores
Dr. Galisteo Moya, R.; Dr. Gutiérrez Tejero, F.; Dra. Velarde Muñoz, C.; Dr.
Moreno Jiménez, J.
U.G.C. de Urología del Complejo Hospitalario de Jaén
INTRODUCCIÓN
El cáncer de vejiga en nuestro país según el registro nacional de la AEU
es una neoplasia más frecuente en el varón (85% de los casos) siendo el
4º tumor más prevalente en los hombres y el 8º entre las mujeres. Su
incidencia aumenta notablemente en los mayores de 60 años y la
mayoría (90%) se diagnostican por la aparición de hematuria. Aragón,
Extremadura, Castilla y León y Asturias son las comunidades con mayor
incidencia superando el indicador nacional de 24,4 nuevos casos
/100.000 habitantes al año mientras que Andalucía presenta una
incidencia bruta inferior a la media nacional con una tasa de incidencia
bruta de 22,6 nuevos casos/100.000 habitantes y año. El perfil tipo del
paciente de cáncer de vejiga es un varón de aproximadamente 70
años, fumador o ex fumador, y con sobrepeso. En el momento del
diagnóstico, el 20% de los casos presentan enfermedad músculo
invasiva con un riesgo muy elevado de compromiso vital. En los últimos
30 años su diagnóstico y tratamiento no ha experimentado grandes
cambios siendo el tumor que más recursos sanitarios consume, por
delante incluso de los de mama, colon y próstata. (1)
Dentro de la patología tumoral vesical vamos a desarrollar a
continuación aspectos relevantes como la clasificación, el esdadiaje y
estrategias de prevención.
53
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
1.) CLASIFICACIÓN
a.) Carcinoma de células transicionales (Uroteliales)
En la gran mayoría de casos, cuando nos referimos al cáncer vesical, lo
hacemos sobre el carcinoma de células transicionales uroteliales ya que
algo más del 90% de los tumores de vejiga tienen origen en las
alteraciones celulares de polaridad, aumento de mitosis, nucleolos
prominentes, aumento de células anormales desde capas basales a
superficiales, agrupamiento de cromatina e incremento del cociente
nucleocitoplasmático de las células del urotelio.
Estos tumores pueden presentar distintos patrones de crecimiento:
papilar (70%), nodular (10%) y mixto (20%). Además existe un patrón de
crecimiento
plano
intraepitelial
indiferenciado
(Alto
grado)
directamente relacionado con el cáncer vesical músculoinfiltrante que
es el carcinoma in situ (Cis). (2)
Según el nivel de diferenciación tumoral se realiza una clasificación
anatomopatológica para determinar la agresividad de la neoplasia
teniendo esta clasificación de GRADO citológico importante relevancia
pronóstica en el devenir de la patología. Se han propuesto muchas
clasificaciones basadas en el grado de anaplasia de las células
tumorales (Broders, Bergkvist, Mostofi…) La clasificación más utilizada en
los diferentes estudios publicados se basan el consenso de la OMS de
1973:
Grado
I
(Tumor
bien
diferenciado).
Grado
II
(Tumor
moderadamente diferenciado) y Grado III (Tumor poco diferenciado).
Los problemas que generaba la dispar evolución de los tumores del
grado II lleva a un consenso de la OMS/ISUP en 1998 actualizado por la
OMS en 2004 para separar los casos que tiene mayor riesgo de
progresión y que es la actual clasificación de Grado donde los tumores
de Grado I se denominan Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial
maligno (PUNLMP) cuando sólo afectan a mucosa y cuando la rebasan
54
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
se denominan Bajo Grado. Los tumores de Grado II se denominan de
Bajo Grado y los de Grado III pasan a denominarse de Alto Grado (3)
OMS 1973
Bajo
OMS 1973
OMS 2004
OMS 2004
GI
Bajo
PUNLMP/Bajo
riesgo
grado
Bajo
Bajo grado
riesgo
¿?
GII
riesgo
Alto
GIII
riesgo
Alto
Alto grado
riesgo
Tabla 1. Correlaciones entre clasificaciones del grado tumoral de la
OMS 73-04
b.) Carcinoma de células escamosas
Se trata de un tumor vesical con importante variabilidad geográfica
siendo el 1% de los tumores vesicales en Reino Unido, el 3-7% en EEUU
pero del 75% de los tumores vesicales en Egipto en relación con la alta
incidencia en dicho país de infección crónica por Schistosoma
Haematobium. En nuestro medio se relaciona más con irritación crónica
vesical (cálculos urinarios, infecciones crónicas, catéteres permanentes.
En general el pronóstico es malo porque en el momento del
diagnóstico, la enfermedad está en estadios avanzados. (2)
c.) Adenocarcinomas
Son menos del 2% de los tumores vesicales primarios pueden ser
primarios de uraco (muy infrecuentes) y metastásicos. Su diagnóstico en
estadios avanzados o en enfermedad metastásica de otro origen lo
relaciona con un mal pronóstico. (2)
55
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Estos 3 tipos de tumores tienen origen en el urotelio pero además existen
otros tumores epiteliales no uroteliales de la vejiga que son muy
infrecuentes y con comportamiento agresivo y de mal pronóstico como
son
el
Carcinoma
de
células
pequeñas
(tumor
de
origen
neuroendocrino) o el Carcinosarcoma (Tumor que contiene elementos
mesenquimáticos y epiteliales malignos. (2)
d.) Tumores vesicales no epiteliales
Son entre el 1-5% de los tumores vesicales y pueden ser de todo tipo:
Neurofibroma,
Feocromocitoma,
Linfoma
primario,
Sarcoma,
Hemangioma, Angiosarcoma, Rabdomiosarcoma, Leiomiosarcoma,
Melanoma…
2.) ESTADIAJE
Conocer el estadio tumoral cuando se diagnostica el cáncer vesical es
fundamental para conocer el pronóstico de la enfermedad y para
desarrollar las estrategias terapéuticas frente al mismo. Para llevarlo a
cabo debe acometerse con el máximo rigor haciendo uso de medios
histopatológicos en el que destaca la profundidad de la invasión
tumoral en la pared vesical. (Con análisis de muestra de RTU, pieza de
cistectomía y tejido ganglionar de linfadenectomía) y de pruebas de
radiodiagnóstico por imagen (TAC/RNM). A pesar de todo, a menudo se
subestima el grado tumoral, particularmente en el caso de cánceres
menos diferenciados y de mayor profundidad invasiva. Las imágenes
con TAC son la modalidad estándar de estadificación. No se ha
demostrado un beneficio clínico de las exploraciones con RNM o con
tomografía por emisión de positrones en comparación con las imágenes
con TC. (4,5)
La Estadificación en cáncer de vejiga se clasifica en función de la
clasificación TNM (Tumor, Nódulo linfático, Metástasis) de la Unión
Internacional Contra el Cáncer (UICC) y de la American Joint
56
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Committee on Cancer (AJCC) en su versión actualizada de 2009 (Tabla
2) (6). Así de la combinación de los diferentes T,N y M aparecen los
estadios 0, I, II, III y IV (7)
Estadio
0a
TNM
Ta, N0,
M0
Descripción
Ta = Carcinoma papilar no invasivo.
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
0is
Tis, N0,
M0
Tis = Carcinoma in situ: "tumor plano".
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Descripción
I
T1, N0,
M0
T1 = El tumor invade el tejido conjuntivo
subepitelial.
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Descripción
II
T2a = El tumor invade la muscularis propria
superficial (mitad de la capa más profunda).
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2b, N0,
M0
T2b = El tumor invade la muscularis propria
profunda (mitad de la capa más externa).
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Estadio
III
TNM
T3a, N0,
M0
Descripción
T3a = El tumor invade el tejido perivesical
microscópicamente.
N0 = No hay metástasis en ganglio linfático.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T3b, N0,
T3b = El tumor invade el tejido perivesical
57
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Estadio
TNM
M0
Descripción
macroscópicamente (masa extravesical).
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T4a, N0,
M0
T4a = El tumor invade el estroma prostático, el
útero y la vagina.
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Estadio
IV
TNM
T4b, N0,
M0
Descripción
T4b = El tumor invade la pared pélvica y la pared
abdominal.
N0 = No hay metástasis en los ganglios linfáticos.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Cualquier TX = No se puede evaluar el tumor primario.
T, N1–N3,
T0 = No hay pruebas de tumor primario.
M0
Ta = Carcinoma papilar no invasivo.
Tis = Carcinoma in situ: "tumor plano".
T1 = El tumor invade el tejido conjuntivo subepitelial.
T2 = El tumor invade la muscularis propria.
pT2a = El tumor invade la muscularis propria superficial
(mitad de la capa más profunda).
pT2b = El tumor invade la muscularis propria profunda
(mitad de la capa más externa).
T3 = El tumor invade el tejido perivesical.
pT3a = El tumor invade el tejido perivesical
microscópicamente.
pT3b = El tumor invade el tejido perivesical
macroscópicamente (masa extravesical).
T4 = El tumor invade cualquiera de lo siguiente: estroma
prostático, vesícula seminal, útero, vagina, pared pélvica,
pared abdominal.
T4a = El tumor invade el estroma prostático, el útero y la
58
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Estadio
TNM
Descripción
vagina.
T4b = El tumor invade la pared pélvica y la pared
abdominal.
N1 = Metástasis única en los ganglios linfáticos regionales
en la pelvis verdadera (ganglios linfáticos hipogástricos,
obturadores, ilíacos externos o presacros).
N2 = Metástasis múltiple en los ganglios linfáticos
regionales en la pelvis verdadera (ganglios linfáticos
hipogástricos, obturadores, ilíacos externos o presacros).
N3 = Metástasis en los ganglios linfáticos a los ganglios
linfáticos ilíacos comunes.
M0 = No hay metástasis a distancia.
Cualquier M1 = Metástasis a distancia
T,
cualquier
N, M1
Tabla 2.- Clasificación TNM 2009 del cáncer vesical
Estadio 0 (0a y 0is) ( Imagen 1)
Estadio 0a
TaN0M0
Estadio 0is
TisN0M0
Estadio I (Imagen 2)
Estadio I
T1N0M0
Estadio II (Imagen 3)
Estadio II
T2aN0M0
T2bN0M0
59
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Estadio III (Imagen 4)
Estadio III
T3aN0M0
T3bN0M0
T4a N0M0
Estadio IV (Imagen 5)
Estadio IV
T4bN0M0
Cualquier T; N1-N3; M0
Cualquier T; cualquier N; M1
Imagen 1. Estadio 0
60
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Imagen 2.- Estadio I
Imagen 3.- Estadio II
61
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Imagen 4.- Estadio III
Imagen 5.- Estadio IV
62
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Todas las imágenes están extraídas de la web del Instituto Nacional del
Cáncer de EEUU
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/vejiga/HealthProfessi
onal
3.) ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN
Los datos clínicos, moleculares y epidemiológicos sugieren que existen
pasos comunes en el desarrollo de los tumores uroteliales agresivos y no
agresivos por lo que una medida preventiva para unos lo es también
para los otros. En este sentido se han estudiado Vitaminas, Inhibidores de
la síntesis de poliaminas, Factores dietéticos y Agentes antiinflamatorios.
a.) Vitaminas
Se han realizado estudios experimentales en animales que mostraron
prevención de cáncer vesical con uso de Vitamina A o derivados
sintéticos de la misma como el etretinato han llegado a mostrar mejora
en el tiempo de la segunda recidiva de los tumores vesicales pero la
toxicidad y los efectos colaterales han frustrado esta línea de
investigación. (2)
También se han realizado estudios con preparados multivitamínicos con
Vitamina A, Vitamina B6, Vitamina E, Vitamina C y zinc pero sus
resultados
esperanzadores
pacientes. (8)
se
criticaron
por
escaso
numero
de
Además posteriormente se inició un estudio más
ambicioso que se cerró por problemas económico.
Ningún estudio ha demostrado claramente que alguna de las sustancias
vitamínicas o derivados de las mismas sean elementos preventivos del
cáncer vesical.
b.) Inhibidores de de síntesis de poliaminas
La actividad de la enzima ornitina descarboxilasa está muy relacionada
con la promoción tumoral en la carcinogénesis del cáncer vesical como
se ha demostrado en estudios experimentales donde en urotelio
63
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
maligno se encuentra incrementada. También a nivel experimental, se
ha
comprobado
cómo
un
inhibidor
irreversible
de
la
ornitina
decarboxilasa, la difluorometilornitina (DFMO) que se excreta en orina y
es muy bien tolerado pero al pasar al ensayo clínico no mostró
efectividad. (9)
c.) Factores dietéticos
Grasa
Numerosos estudios han establecido una relación entre la ingesta de
grasas y un aumento del riesgo de padecer cáncer vesical. Para
establecer una asociación de este tipo es necesario un sólido estudio
epidemiológico que reúna una serie de requisitos como por ejemplo
controlar la gran cantidad de factores de confusión presentes.
Adicionalmente, hay que tener en cuenta que en la mayoría de estos
estudios, la exposición se evalúa de forma retrospectiva y la elevación
del riesgo atribuido es generalmente baja.
En un metaanálisis realizado por Steinmaus en 2000 se identificó un
riesgo relativo de padecer Carcinoma vesical en sujetos con dietas ricas
en grasas de 1,37 comparados con la población general. (10)
Isoflavonoides (Soja)
Los fitoestrógenos, sobre todo flavonas / isoflavonas, ejercerían su
acción preventiva tumoral por medio de su actividad estrogénica /
antiestrogénica, antiproliferativa, inducción de la apoptosis, prevención
del estrés oxidativo, inducción de enzimas de detoxificación, regulación
del sistema inmune e interacción con las señales intracelulares (11). Pese
a ello Sun y cols. en un estudio de cohortes en Singapur realizado sobre
329.848 personas-año observaron que los sujetos que ingerían altas dosis
de soja presentaban un aumento del riesgo, de hasta 2,3 veces mayor
de presentar Neoplasia vesical. (12) Otros flavonoides como el te verde
no ha demostrado incremento o reducción de riesgo de padecer el
cáncer vesical.
64
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Frutas, vegetales y ajo
Existen numerosos estudios que demuestran un efecto protector de la
fruta fresca y los vegetales crudos frente a numerosos cánceres,
incluyendo el de vejiga.
Varios trabajos han demostrado que los sujetos que incorporan a su
dieta habitual frutas presentan un menor riesgo de sufrir Cáncer vesical.
Este papel protector parece que pierde su eficacia en los sujetos
fumadores. (13)
Lau y colaboradores compararon el efecto de extracto de ajo
intratumoral con otros tratamientos establecidos para el Cáncer vesical,
como el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). El efecto del ajo fue superior
a este último cuando se administraba de forma intratumoral (14). Los
mecanismos más probables por los que el ajo ejercen su acción antitumoral serían su potenciación del sistema inmune y la detoxificación de
sustancias carcinógenas, gracias a su estimulación del citocromo P450
(15). También parece estimular la proliferación de los macrófagos y
linfocitos, aumenta la producción de IL-2, factor de necrosis tumoral
(FNT) e interferón gamma y protege contra la depresión inmunitaria
producida por la quimioterapia. (16).
A pesar de todos estos datos prometedores se necesitan más estudios
clínicos controlados en humanos para establecer su verdadera eficacia
en el Cáncer vesical (13).
Sintetizando, una dieta que presente un alto contenido de frutas y
vegetales, y un consumo no excesivo de grasa, parece la dieta mas
recomendable para intentar prevenir la aparición de un tumor vesical.
d.) Agentes antiinflamatorios
Se ha demostrado a nivel experimental la participación de la conversión
del ácido araquidónico a prostaglandinas por la vía COX en la
interferencia
de
procesos
celulares
a
nivel
de
proliferación,
angiogénesis, adhesión de la matriz extracelular y apoptosis en
diferentes sistemas tumorales. En el 80% de los tumores vesicales se
65
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
encuentra hiperexpresada la COX 2. Los estudios con inhibidores de la
COX (Piroxicam o celecoxib) se han mostrado eficaces para prevenir
cáncer vesical en perros y tumores de vejiga inducidos químicamente
en ratas. Aunque se ha desarrollado un ensayo clínico, los resultados no
han sido concluyentes (17).
Además de todo lo expuesto anteriormente, otra estrategia de
prevención es la evitación del contacto continuo con los agentes
carcinógenos que se han descrito en la literatura y que sean evitables
(Sustancias químicas industriales y sobre todo Tabaco).
Como ejemplos: las recidivas agresivas tardías de tumores no
musculoinvasivos son particularmente comunes en los pacientes que no
dejan el tabaco.(18)
La eliminación de niveles de arsénico en el agua potable de Taiwan ha
disminuido la incidencia de tumor vesical en las regiones endémicas de
la enfermedad de los pies negros. (2).
66
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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68
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO V
ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CÁNCER VESICAL INFILTRANTE
Autores
1Mª
del Mar Moreno-Rodríguez,
2Roque
Cano Castiñeira,
2E
Gómez
Gómez, 2JH García Rubio, 2AJ Arenas Bonilla.
Hospital Universitario Reina Sofía.
1UGC
Anatomía Patológica,
2UGC
Urología
INTRODUCCIÓN
El cáncer infiltrante de vejiga es un tumor que incluye numerosas
variantes histológicas reconocidas en la clasificación de la OMS (tabla
I)1. Aunque el tipo más frecuente es el carcinoma urotelial, es
importante reconocer las variantes histológicas por las implicaciones
pronósticas y terapéuticas que ello supone2. El diagnóstico se realiza
básicamente con el material recibido en anatomía patológica
procedente de una biopsia o resección transuretral (RTU); por ello, el
diagnóstico de las variantes histológicas del cáncer vesical depende de
la cantidad de tejido tomado, la pericia del patólogo y los marcadores
auxiliares en el reconocimiento de esas variantes2. De otra parte, hay
que tener en cuenta que, por la heterogeneidad de estos tumores, la
variante puede sólo reconocerse en la pieza de cistectomía debido a la
presencia de más tejido tumoral. Además, en formas morfológicas puras
puede plantearse diagnóstico diferencial con tumores secundarios o
metastásicos que afecten a la vejiga2.
69
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla I. Clasificación histológica de los tumores del tracto urinario, OMS
2004
Tumores uroteliales
Carcinoma urotelial infiltrante
Con diferenciación escamosa
Con diferenciación glandular
Con diferenciación trofoblástica
Nidal
Microquístico
Micropapilar
Linfoepitelioma-like
Linfoma-like
Plasmacitoide
Sarcomatoide
Células gigantes
Indiferenciado
Neoplasias uroteliales no invasivas
Carcinoma urotelial in situ
Carcinoma urotelial papilar no invasivo de alto grado
Carcinoma urotelial papilar no invasivo de bajo grado
Neoplasia urotelial papilar no invasiva de bajo potencial maligno
Papiloma urotelial
Papiloma urotelial invertido
Neoplasias escamosas
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma verrucoso
Papiloma de células escamosas
Neoplasias glandulares
70
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Adenocarcinoma
Entérico
Mucinoso
De células en anillo de sello
De células claras
Adenoma velloso
Tumores neuroendocrinos
Carcinoma de células pequeñas
Carcinoide
Paraganglioma
Tumores melanocíticos
Melanoma maligno
Nevus
Tumores mesenquimales
Rabdomiosarcoma
Leiomiosarcoma
Angiosarcoma
Osteosarcoma
Histiocitoma fibroso maligno
Leiomioma
Hemangioma
Otros
Tumores linfoides hematopoyéticos
Linfoma
Plasmocitoma
Tumores misceláneos
71
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Carcinoma de glándulas de Skene, Cowper y Littre
Tumores metastásicos y tumores extendidos de otros órganos
EXTENSIÓN TUMORAL Y ESTADIAJE
La cistoscopia proporciona un papel limitado en el estadiaje. La RTU de
todas las lesiones visibles hasta su base es necesaria para medir el nivel
de invasión del tumor3. La calidad de la primera muestra es básica
también para el estadio TNM del tumor (tabla II)4. Estas muestras
deberían ser fijadas en formol, enviarse en envases separados el tumor y
la base tumoral e incluirse en su totalidad, para establecer de forma
precisa el estadio5. Otras recomendaciones internacionales se refieren a
la subestadificación pT1 en pT1a y pT1b (basado en la presencia de la
muscular de la mucosa), que se considera una opción en el diagnóstico
final, aunque hay autores que la recomiendan de forma sistemática, a
pesar de reconocer la dificultad de reconocer la muscular de la
mucosa en las muestras6; la especificación de si está presente o no la
muscular propia; y que no es adecuado el diagnóstico de pT3a en estas
muestras, debido a que puede existir tejido adiposo dentro de la pared
vesical, incluso en la lámina propia, esto debe quedar relegado a las
piezas de cistectomía5.
El valor de las biopsias aleatorias adicionales no está claro. En el caso de
una citología positiva sin evidencia de lesión visible o evidencia de
tumores de vía superior, se toman biopsias aleatorias para descartar
carcinoma “in situ”. La rebiopsia a las 1-6 semanas después de una
primera resección es adecuada para tumores grandes pTa y para todos
los pT1. El papel de la pielografía intravenosa para la detección de
tumores sincrónicos de vía superior y/o obstrucción ureteral es
controvertido.
El
rendimiento
de
técnicas
como
la
tomografía
computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) es limitado para
clasificar localmente el estadio T, al igual que
para el estadiaje N,
aunque el aumento del tamaño ganglionar es altamente predictivo de
72
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
enfermedad metastásica. Se ha publicado la realización de biopsia
guiada por TC de los ganglios3.
La disección de ganglios pélvicos hasta la bifurcación aórtica es el
procedimiento para estadiar la categoría N y además, se le ha
asignado un papel terapéutico. Algunas modificaciones, como el
ganglio centinela o la resección laparoscópica para la estadificación N,
son consideradas experimentales3.
Cuando los tumores son músculo-infiltrantes, es necesario realizar una
radiografía de tórax para descartar metástasis pulmonares, y una
ecografía, TC o RM, para descartar metástasis hepáticas. En pacientes
sintomáticos se debe realizar gammagrafía ósea. En enfermedad T1, la
estadificación M se recomienda previa a la cistectomía3.
Tabla II. Estadios TNM del cáncer vesical (Séptima edición)
T-Tumor primario
Tx Tumor primario no conocido
T0 No evidencia de tumor primario
Ta Carcinoma papilar no invasivo
Tis Carcinoma “in situ” (tumor plano)
T1 Tumor que invade tejido conectivo subepitelial
T2 Tumor que invade muscular
T2a Tumor que invade muscular superficial (capa interna)
T2b Tumor que invade muscular profunda (capa externa)
T3 Tumor que invade tejido perivesical
T3a Microscópicamente
T3b Macroscópicamente (masa extravesical)
T4 Tumor que invade alguno de los siguientes: estroma prostático,
vesículas seminales,
útero, vagina, pared pélvica, pared
abdominal.
73
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
T4a Tumor que invade estroma prostático, vesículas seminales,
útero, o vagina
T4b Tumor que invade pared pélvica o abdominal
Nódulos linfáticos regionales
Nx Ganglios linfáticos regionales no conocidos
N0 Ganglios linfáticos regionales no metastáticos
N1
Metástasis en un solo ganglio pélvico (hipogástrico, obturador,
ilíaco externo o presacro)
N2 Metástasis en múltiples ganglios pélvicos (hipogástrico, obturador,
ilíaco externo, o presacro)
N3 Metástasis en ganglios linfáticos ilíacos comunes
Metástasis a distancia
M0 Sin metástasis a distancia
M1 Con metástasis a distancia
CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE
Macroscopía:
La imagen macroscópica de los carcinomas infiltrantes puede ser
papilar, polipoide, nodular, sólido, ulcerado o con crecimiento difuso
transmural. Pueden ser solitarios o múltiples. La mucosa restante puede
ser normal o eritematosa, lo que a veces representa carcinoma “in
situ”3.
Histología:
La histología del tumor urotelial infiltrante es variable. La mayoría de los
pT1 son papilares, de bajo o alto grado, mientras que los pT2-T4 son no
papilares y de alto grado. Estos carcinomas son clasificados como bajo
74
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
o alto grado dependiendo de la anaplasia nuclear y las anormalidades
arquitecturales. Algunos casos tienen citología relativamente anodina3.
En el estudio anatomopatológico lo
más importante es valorar la presencia
y
extensión
de
la
invasión.
En
carcinomas invasivos tempranos (pT1),
el foco de invasión está caracterizado
por nidos, grupos o células individuales
en los ejes de las papilas y/o lámina
propia
(figura
1).
Se
recomienda
establecer la extensión de la lámina
propia
de
los
pT1,
ya
que
la
profundidad de invasión de la lámina
propia
se
considera
un
marcador
pronóstico en el cáncer pT1.
Figura 1. Carcinoma urotelial con
invasión de la lámina propia, pT1 (HE100x).
Los criterios morfológicos útiles en la determinación de la invasión de
lámina
propia
incluyen
la
presencia
de
respuesta
estromal
desmoplásica, células tumorales en los espacios de retracción, y
diferenciación paradójica (nidos celulares de invasión con abundante
citoplasma eosinofílico en el borde de infiltración). El reconocimiento de
la invasión puede ser problemático por la sección tangencial, lesión
térmica o mecánica, marcado infiltrado inflamatorio oscureciendo las
células neoplásicas y el crecimiento invertido o frontal amplio. El
artefacto térmico también puede dificultar la interpretación de la
invasión de la muscular propia3.
La histología del carcinoma urotelial infiltrante no tiene características
especificas y muestra nidos cohesivos infiltrantes de células con
moderado-abundante
citoplasma
anfofílico
y
núcleo
grande
hipercromático. En nidos grandes pueden objetivarse núcleos en
75
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
empalizada en sus bordes. El núcleo es típicamente pleomórfico y tiene
contornos irregulares con perfiles angulosos. El nucléolo es muy variable
en número y apariencia con algunas células que contienen uno o
múltiples pequeños nucléolos y otras con grandes nucléolos eosinofílicos.
Pueden existir focos de marcado pleomorfismo, con células bizarras y
multinucleadas. Las mitosis son frecuentes, con numerosas formas
anormales. Los nidos de invasión usualmente inducen una reacción
estromal desmoplásica que ocasionalmente es pronunciada y puede
imitar un componente maligno de células fusiformes, una característica
conocida como reacción estromal pseudosarcomatosa. En la mayoría
de los casos, el estroma contiene un infiltrado linfocítico con un número
variable de células plasmáticas. La inflamación es generalmente de
leve a moderada y focal, aunque puede ser severa, densa y amplia;
raramente existen neutrófilos y eosinófilos. Imágenes de retracción están
presentes alrededor de nidos de células de carcinoma, simulando
invasión vascular. Focos de diferenciación escamosa y glandular son
comunes y deben ser citados. La neoplasia intraepitelial incluyendo el
carcinoma in situ es común en el urotelio adyacente. Ocasionalmente
se ven inclusiones de citoplasma mucoide3.
Variantes histológicas de carcinoma urotelial:
El carcinoma urotelial constituye la mayoría de los carcinomas del tracto
urinario; sin embargo, el urotelio neoplásico tiene una gran plasticidad
que lleva a la diferenciación de distintos patrones arquitecturales
(diferenciación divergente), lo que puede ocurrir en todo el tumor o sólo
en parte del mismo7. Según varios autores, entre el 7 y el 81% de los
carcinomas uroteliales de vejiga muestran diferenciación divergente,
incluyendo
tipos
escamoso,
glandular,
nidal,
micropapilar,
sarcomatoide, de células pequeñas, de células claras, linfoepitelial y
plasmocitoide8. Esta diferenciación divergente suele acompañar a
tumores de alto grado y estadio avanzado3. Su especificación en el
76
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
informe anatomo-patológico es importante por las implicaciones
pronósticas y terapéuticas8.
Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación escamosa
La diferenciación escamosa, definida como la presencia de puentes
intercelulares o queratinización, ocurre en el 21% de los carcinomas
uroteliales. Su frecuencia aumenta con el grado y el estadio. La
proporción
del
componente
escamoso
puede
variar
considerablemente, con algunos casos teniendo carcinoma urotelial in
situ como único componente urotelial. Tumores con cualquier elemento
urotelial identificable son clasificados como tumores uroteliales con
diferenciación escamosa y el porcentaje estimado de diferenciación
escamosa se debe informar. La diferenciación escamosa puede ser
basaloide o de células claras3. Citoqueratina 14, Mac 387 y el antígeno
L1 son marcadores inmunohistoquímicos que expresan diferenciación
escamosa. Uroplakinas y CK20 se expresan en el carcinoma urotelial y
no en la diferenciación escamosa3,7.
Las implicaciones clínicas de esta diferenciación son controvertidas,
pero se ha descrito mayor tasa de recurrencia y peor respuesta a la
radioterapia o quimioterapia cuando hay diferenciación escamosa;
algunos de estos casos posiblemente por su asociación a tumores de
alto grado3,7.
Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación glandular
La diferenciación glandular es menos común, y solo está presente en
torno a un 6% de los casos de carcinoma urotelial. Se define como la
presencia de verdaderos espacios glandulares en el tumor (figura 2),
que pueden ser glándulas tubulares o entéricas con secreción
mucinosa, y puede existir un patrón coloide-mucinoso caracterizado por
nidos de células flotando en mucina extracelular ocasionalmente con
células en anillo de sello. Espacios pseudoglandulares causados por
necrosis o artefacto no deben considerarse diferenciación glandular, así
77
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
como tampoco la presencia de células con citoplasma mucinoso que
existen en torno al 14-63% de los carcinomas uroteliales. El diagnostico
de adenocarcinoma está reservado para tumores puros. Un tumor con
componente
mixto
es
considerado
urotelial
con
diferenciación
glandular y se debe estimar el porcentaje del componente glandular.
La expresión de MUC5AC apomucina puede ser útil como marcador
inmunohistoquimico3.
Figura 2. Carcinoma urotelial con
diferenciación
glandular
(HE200x).
La implicación clínica de la diferenciación glandular no está clara3,
aunque se ha descrito, en casos irresecables, mayor resistencia a
quimioterapia que en los carcinomas uroteliales puros y los que tienen
diferenciación escamosa7.
Variante nidal
Es una neoplasia agresiva con muy pocos casos publicados. Predomina
en varones, y el 70% de los pacientes mueren en 4-40 meses del
diagnóstico a pesar del tratamiento3,9. Fue descrito por primera vez
como un tumor de apariencia engañosa benigna que se parece
mucho a los nidos de von Brunn infiltrando la lámina propia3, lo que
puede dificultar el diagnóstico9(figura 3). Algunos nidos tienen pequeñas
luces
tubulares
y
pueden
parecer
cistitis
quística10.
El
núcleo
generalmente muestra poca o ninguna atipia, pero invariablemente el
78
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tumor contiene focos de células anaplásicas, que exhiben un nucléolo
grande y una cromatina nuclear tosca, lo que es más evidente en el
componente profundo del tumor.
Características
para
útiles
reconocer
esta
lesión como maligna es la
tendencia a aumentar la
anaplasia celular en las
zonas
profundas
tumor,
su
del
naturaleza
infiltrante, y la frecuente
presencia
de
invasión
Recientemente
también
muscular3,9.
se ha descrito la variante
de nidos grandes, que
comparte características
del patrón nidal y del
carcinoma
Figura 3. Carcinoma urotelial variante nidal (HE-100x).
Detalle: tinción con CK7, marcador típicamente positivo
en el carcinoma urotelial, que resalta el patrón nidal.
urotelial
de
patrón invertido11.
El diagnóstico diferencial de la variante nidal incluye los nidos de von
Brunn, cistitis quística y glandular, papiloma invertido, metaplasia
nefrogénica,
tumor
carcinoide,
tejido
paragangliónico
o
el
paraganglioma. La presencia de invasión profunda es la más útil para
distinguir el carcinoma de proliferaciones benignas, y la atipia nuclear
que ocasionalmente está presente tiene un elevado valor. Pequeñas
células tumorales estrechamente empaquetadas e irregularmente
distribuidas van a favor de carcinoma. El papiloma invertido carece de
79
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
la arquitectura del nidal. La metaplasia nefrogénica tiene típicamente
un patrón mixto, incluyendo tubular, papilar, y otros componentes y solo
raramente invade la muscular. La variante nidal puede imitar al
paraganglioma, pero el gran componente vascular del paraganglioma
que rodea los nidos individuales, no está presente en el carcinoma10.
La mayoría de los carcinomas uroteliales variante nidal se presentan en
estadio avanzado y tienen un curso clínico rápidamente progresivo, a
pesar de una terapia agresiva. La cistectomía radical es el tratamiento
de elección para los casos músculo-invasivos sin metástasis10.
Variante microquistica
Ocasionalmente los carcinomas uroteliales muestran un patrón quístico
llamativo con quistes que van desde microscópicos hasta de 1-2 mm de
diámetro. Los quistes son redondeados u ovales, a veces alargados y
pueden contener material necrótico o secreción rosa pálida. El
revestimiento del quiste puede estar ausente, aplanado o urotelial y
puede mostrar diferenciación hacia células mucinosas. El diagnóstico
diferencial incluye carcinoma urotelial con luces pseudoglandulares, así
como también procesos benignos como cistitis quística, glandular o
adenoma nefrogénico. El patrón debe ser distinguido de la variante
nidal con diferenciación tubular. El carcinoma urotelial con patrón
microquistico no está relacionado con el adenocarcinoma primario de
la vejiga3.
Variante micropapilar
El carcinoma micropapilar de vejiga es una variedad de carcinoma
urotelial de curso clínico agresivo, que constituyen el 1-6% de los
carcinomas de vejiga y es más frecuente en varones entre los 45 y 82
años.
El
síntoma
más
frecuente
es
la
hematuria10,12.
Macroscópicamente, el tumor puede ser sesil, papilar, polipoideo,
ulcerado o infiltrante, sin rasgos distintivos del carcinoma urotelial
convencional u otras variantes12.
80
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Histológicamente, el tumor casi siempre está asociado con carcinoma
urotelial convencional10 o raramente con adenocarcinoma3. Exhibe dos
patrones morfológicos característicos: en superficie un patrón papilar
delgado delicado y filiforme, con un eje vascular central, que presenta
una apariencia glomeruloide en secciones transversales (figura 4); y en
profundidad existen nidos pequeños, a menudo dentro de espacios de
retracción que simulan linfáticos. En la mayoría de los casos existe
invasión linfovascular3,13. Las células muestran un núcleo con nucléolo
prominente y cromatina de distribución irregular. También, el citoplasma
es abundante, eosinofílico o claro, y la actividad mitótica muy variable.
Aunque el grado nuclear es frecuentemente alto, unas pocas
micropapilas pueden parecer de bajo grado3,10,12.
Figura 4. Carcinoma urotelial
variante micropapilar (HE100x).
Estudios inmunohistoquímicos en una gran serie mostró reactividad a
EMA, CK 7, CK20 y Leu M1. CEA fue positivo en 13 de los 20 casos.
Otros marcadores incluyendo CA-125, B72.3, BerEp4, fostatasa alcalina
placentaria eran positivos en menos de 1/3 de los casos3,10.
Los tumores son invariablemente músculo-invasivos y su histología es
similar en las metástasis. El carcinoma micropapilar es una variante de
alto grado y estadio avanzado, con alta incidencia de metástasis y
81
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
morbilidad.
La presencia de superficie micropapilar o en la lámina
propia sin muscular propia en la muestra precisa de rebiopsia debido a
la alta asociación con la invasión de la misma. Es importante pensar en
el micropapilar cuando se están estudiando metástasis de un primario
desconocido3.
Un carcinoma urotelial con componente micropapilar debe ser
considerado primario especialmente en varones y mujeres con
exploración ginecológica normal3. El reconocimiento de esta variante
es
crucial
para,
a
través
de
marcadores
inmunohistoquímicos
adecuados, distinguirlo de otros carcinomas como el de ovario, mama
o pulmón13.
Carcinoma linfoepitelioma-like
Este tumor se denomina así por su parecido al carcinoma indiferenciado
de nasofaringe o linfoepitelioma. Existen menos de 40 casos publicados.
Más frecuente en varones y en adultos. La mayoría de los pacientes se
presentan con hematuria y con estadio T2-3 al diagnóstico.
La
etiopatogenésis de este tumor es desconocida, aunque se sospecha
que deriva de células uroteliales modificadas, procedentes de células
basales (stem cells). Se ha comunicado la hibridación con el virus de
Epstein-Barr. El tumor suele ser solitario en la cúpula, cara posterior o
trígono y con un patrón de crecimiento sésil3,14.
Suele ser puro y a veces se asocia a urotelial, escamoso o
adenocarcinoma, en cuyo caso debe reflejarse la proporción de
linfoepitelioma. Histológicamente, el tumor está compuesto de nidos,
sábanas y cordones de células indiferenciadas con gran núcleo
pleomórfico y nucléolo prominente. El borde citoplasmático está poco
definido, dando la apariencia de sincitio. El fondo consiste en un
estroma linfoide prominente que incluye linfocitos T y B, células
plasmáticas, histiocitos, y ocasionalmente neutrófilos y eosinófilos (figura
5). CIS es raro3.
82
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Las células epiteliales de este
tumor tiñen con citoqueratinas
AE1/AE3,
CK7,
34betaE12,
CK8,
son excepcionalmente
positivas para CK 20, y son
positivas
con
p-633,14.
En
algunos casos es posible pasar
por alto células malignas en el
fondo de una pared vesical
inflamada
Figura 5. Carcinoma urotelial linfoepitelioma-like
(HE-100x).
El
principal
diagnóstico
diferencial
y
diagnosticar
incorrectamente cistitis crónica.
es
con
carcinoma
urotelial
pobremente diferenciado con estroma linfoide, carcinoma escamoso
pobremente diferenciado y linfoma. La presencia de un urotelial o
escamoso no excluye el carcinoma linfoepitelioma-like; además, el
diagnostico está basado en encontrar áreas típicas de linfoepitelioma
reminiscente del de nasofaringe. La diferenciación con el linfoma
puede ser difícil, pero la presencia de patrón sincitial de grandes células
malignas con un fondo linfoide polimorfo es clave3.
La mayoría de los casos tienen un pronóstico relativamente favorable
cuando es puro o predominante, y entonces responde bien a la
resección transuretral seguida de quimioterapia14.
Variantes linfoma-like y plasmacitoide
Son aquellas en las que las células malignas se asemejan a linfoma
maligno o plasmocitoma (figura 6). Las características histológicas son la
presencia de células malignas solas en un estroma mixoide o laxo.
Tienen citoplasma claro o eosinofílico y un núcleo excéntrico grande
hipercromático con pequeño nucléolo. Casi todos los casos descritos
tienen componente urotelial de alto grado3,15. En algunos casos, el
83
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
componente de células sueltas es predominante y hay que hacer
diagnóstico
diferencial
con
linfoma/plasmocitoma,
para
ello
es
importante la inmunohistoquímica; esas células tiñen con citoqueratinas,
antígeno de membrana epitelial y CD138 (marcador de células
plasmáticas), pero son negativas con antígeno leucocitario común y
otros marcadores linfoides15.
Figura 6. Carcinoma urotelial
variante plasmacitoide (HE100x). Detalle celular (HE400x).
Debido a los pocos casos publicados en la literatura, no está claro el
pronóstico y el tratamiento de estos casos, pero la mayoría se
reconocen como agresivos, frecuentemente con metástasis en ganglios
regionales y, a diferencia de otras variantes, presenta mayor tendencia
a la extensión intraperitoneal10,15,16. El tratamiento de elección es la
cistectomía, aconsejándose la quimioterapia adyuvante, con evidencia
de buena respuesta15.
Variante sarcomatoide (con o sin elementos heterólogos)
Son neoplasias malignas bifásicas con evidencia morfológica e
inmunohistoquímica de diferenciación epitelial y mesenquimal (figura 7).
84
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Hay una considerable confusión
y desacuerdo en la literatura con
la nomenclatura e histogénesis
de este
series,
tumor. En algunas
tanto
carcinosarcoma
como carcinoma sarcomatoide
se incluyen en el mismo tipo. En
otras lo tratan como entidades
diferentes3.
Figura 7. Carcinoma urotelial sarcomatoide (HE100x).
La edad media es 66 años y la
mayoría presentan hematuria. Una historia previa de tumor tratado con
radiación o exposición a ciclofosfamida es común.
La apariencia
macroscópica es característicamente “sarcoma like”, de coloración
grisácea y con márgenes infiltrativos. Suelen ser polipoides, con grandes
masas intraluminales. Microscópicamente, tienen componente urotelial,
glandular
o
de
células
pequeñas
con
variables
grados
de
diferenciación (figura 8). Algunos carcinomas sarcomatoides pueden
tener un prominente estroma mixoide. El componente mesenquimal más
frecuentemente observado es una neoplasia fusocelular de alto grado.
El componente heterólogo más común es el osteosarcoma seguido del
condrosarcoma,
rabdomiosarcoma,
leiomiosarcoma,
liposarcoma,
angiosarcoma o multiples tipos de diferenciación heteróloga. En
inmunohistoquimica,
los
elementos
epiteliales
reaccionan
con
citoqueratinas, mientras los estromales con vimentina o marcadores
específicos de diferenciación mesenquimal. El fenotipo sarcomatoide
retiene la naturaleza epitelial de las células inmunohistoquímicamente o
en el microscopio electrónico3,17.
85
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 8. Carcinoma sarcomatoide
con componente de células
pequeñas (HE-100x).
La atipia citológica del carcinoma sarcomatoide excluye lesiones
benignas, como el pseudotumor inflamatorio. Y es importante distinguirlo
del carcinoma con metaplasia ósea o cartilaginosa de apariencia
benigna y de los que muestran reacción estromal pseudosarcomatosa3.
El pronóstico del carcinoma sarcomatoide es muy pobre; las metástasis
ganglionares y a distancia en el momento del diagnóstico son comunes
y el 70% mueren entre 1 y 48 meses3,17.
Carcinoma urotelial con células gigantes (Carcinoma pleomórfico de
células gigantes)
Esta variante rara y agresiva se caracteriza por la presencia de células
tumorales gigantes, bizarras y muy pleomórficas, similar al carcinoma de
células gigantes pulmonar (figura 9). Muestra extensas zonas de necrosis
y mitosis frecuentes.
Debe
ser
distinguido
de
carcinomas
indiferenciados
ricos
de
osteoclastos y los uroteliales con diferenciación trofoblástica10, así como
descartarse metástasis de un carcinoma pleomórfico extravesical o de
un melanoma18. En algunos casos la reacción de células gigantes es tan
extensa que parece un tumor óseo de células gigantes, pero las células
gigantes son positivas con marcadores epiteliales, mientras que en los
otros casos tiñen con CD68 y beta-HCG, respectivamente10.
86
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 9. Carcinoma indiferenciado
con células gigantes (HE-400x).
Carcinoma urotelial con diferenciación trofoblástica
Forma muy rara de carcinoma urotelial de alto grado con escasas
células gigantes sincitiotrofoblásticas y, cuando hay coriocarcinoma
asociado, hay una mezcla de sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto y
trofoblasto intermedio, dentro de un fondo hemorrágico. Este tumor está
muy
vascularizado
y
con
frecuente
necrosis.
Los
pacientes
generalmente presentan hematuria macroscópica y elevación de hCG
en suero y orina, así como tinción inmunohistoquímica con beta-HCG
(figura 10). Debe ser diferenciado de la extensión a vejiga de un
coriocarcinoma ginecológico. Su pronóstico es mucho peor que el del
urotelial de alto grado convencional10.
Figura 10. Carcinoma urotelial
con diferenciación trofoblástica
(HE-100x). Detalle: tinción
inmunohistoquímica con betaHCG (HE-200x).
Variante de células claras
87
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Es un tumor extremadamente raro19 con un patrón de células claras con
citoplasma rico en glucógeno20 (figura 11). Puede ser focal o extenso,
en
cuyo
caso
es
importante
el
diagnóstico
diferencial
con
adenocarcinoma de células claras de vejiga y metástasis de carcinoma
de riñón o de próstata.
El patrón puede ser típicamente papilar o
lesiones in situ, pero es relativamente más común en carcinomas
uroteliales pobremente diferenciados3. Su comportamiento parece ser
muy agresivo, con un crecimiento muy rápido19.
Figura 11. Carcinoma urotelial
variante de células claras (HE100x).
Variante de células lipídicas
Se caracteriza por la presencia de numerosas vacuolas lipoblastos-like
en las células tumorales, con indentación del núcleo, que dan
apariencia de células lipoblásticas o “en anillo de sello”(figura 12).
Puede existir pleomorfismo nuclear severo y nucléolo evidente. Siempre
se acompaña de carcinoma urotelial de
alto grado convencional.
88
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El diagnóstico diferencial debe hacerse
con el liposarcoma, aunque éste es muy
raro
en
la
vejiga,
y
con
el
adenocarcinoma de células “en anillo de
sello”; la tinción negativa para S-100
(positiva en liposarcoma), la ausencia de
mucina en el citoplasma (evidente en el
adenocarcinoma)
Figura 12. Carcinoma urotelial
variante de células lipídicas (HE100x).
y
la
presencia
de
componente urotelial obvio ayudan en el
diagnóstico10.
Carcinoma indiferenciado de células grandes
Son extremadamente raros y se caracterizan por “sábanas” de células
grandes
redondas
o
poligonales,
con
moderado-abundante
citoplasma, bordes celulares marcados y núcleos vesiculosos con
nucléolo prominente. Muestran marcada actividad mitótica. Esta
entidad antes incluía otras variantes ya consideradas independientes,
como el pleomórfico de células gigantes, el indiferenciado rico en
osteoclastos o el linfoepitelioma-like. El diagnóstico diferencial incluye
metástasis de otros carcinomas indiferenciados o el linfoma anaplásico;
la inmunohistoquímica y/o la presencia de carcinoma urotelial
convencional distingue estas entidades. Su pronóstico es sombrío10.
Carcinoma indiferenciado rico en osteoclastos
De esta variante apenas hay 30 casos publicados. Ocurre más
frecuentemente en hombres mayores y se caracteriza por nódulos o
“sábanas” de células mononucleadas de atipia variable y, salpicadas
entre ellas, células gigantes osteoclasto-like. Las figuras de mitosis son
frecuentes. En la mayoría de los casos hay asociado un componente de
89
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
carcinoma urotelial “in situ” o papilar de alto grado, así como áreas de
hemorragia, necrosis y trombos tumorales en grandes venas, lo que
corrobora su mal pronóstico. Las células multinucleadas tienen
inmunohistoquímica propia de osteoclastos, siendo positivas con
marcadores monocíticos/macrofágicos (CD68, LCA, CD51 y CD54) y
negativas con citoqueratinas y EMA; las células mononucleadas tienen
variable expresividad con los primeros y son positivas con marcadores
epiteliales. El diagnóstico diferencial es con otros tumores vesicales con
células gigantes (pleomórfico, trofoblástico o linfoepitelioma-like). La
mayoría se presentan en estadio avanzado y el pronóstico es muy
malo10.
Carcinoma urotelial con abundante reacción estromal
Hay tumores que muestran un componente estromal mixoide (figura 13),
que oscila entre el 5 y el 95%, en relación con carcinoma invasivo, con
células tumorales dispuestas en cordones, nidos pequeños o medianos,
microquistes o patrón en filigrana y, ocasionalmente, células sueltas o
“en sábana”. Los núcleos muestran atipismo moderado y la actividad
mitótica es baja.
Figura 13. Carcinoma
urotelial con abundante
reacción
estromal
mixoide (HE-100x).
90
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Pueden estar asociados a un carcinoma papilar de bajo o alto grado y
no presentan diferenciación glandular, mucina intracitoplasmática o
diferenciación sarcomatoide. El diagnóstico diferencial debe hacerse
principalmente con el adenocarcinoma y el adenoma nefrogénico. Su
pronóstico no está claramente definido10. Aunque muy raro, también
existe el carcinoma urotelial con metaplasia ósea (figura 14) o
condroide
que,
mesenquimales
por
y
la
mitosis
ausencia
en
de
células
proliferación
estromales,
y
de
la
células
falta
de
componente sarcomatoide, se confirma la naturaleza reactiva e
histológicamente benigna del cambio.
Su diagnóstico diferencial incluye osteo
sarcoma,
condro
sarcoma,
carcino
sarcoma o carcinoma sarcomatoide21,22.
Figura
14.
Carcinoma
urotelial
con
metaplasia ósea (puntas de flecha),
infiltrando la capa muscular (puntas de
flecha)(HE-100x ).
Carcinoma urotelial de patrón invertido
Es un tumor que crece con un patrón invertido de las papilas, con
trabéculas desiguales sin empalizada periférica y con pleomorfismo
nuclear (figura 15). Este tumor puede ser no invasivo o invasivo, y
determinar el nivel de invasión puede ser difícil. El principal diagnóstico
diferencial es con el papiloma invertido, del que se puede diferenciar
por la histología y por la mayor reactividad inmunohistoquímica con Ki67, CK20 y P53 que existe en el carcinoma6.
91
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 15. Carcinoma urotelial de patrón invertido (HE-40x).
Factores pronósticos y predictivos:
Factores clínicos
En general, el pronóstico del cáncer de vejiga infiltrante no puede
determinarse con sólo las características clínicas. La multifocalidad, el
tamaño tumoral >3cm, y CIS concurrente han sido identificados como
factores de riesgo de recidiva y progresión. La extensión tumoral más
allá de la vejiga en el tacto bimanual, la infiltración del meato ureteral,
la presencia de adenopatías o afectación a distancia se asocian a mal
pronóstico3.
Factores morfológicos
Los factores morfológicos pronósticos incluyen grado, estadio y otras
características morfológicas. El grado histológico tiene su importancia
en los pT1, no estando tan claro su papel en los pT2 y superiores. La
92
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
profundidad de la invasión, que es la base para la clasificación pT, es el
factor pronóstico más importante. En un esfuerzo por intentar estratificar
la categoría pT1 mejor, se han propuesto diversas subclasificaciones.
Tumores que infiltran más allá de la muscular de la mucosa tienen una
tasa de progresión superior3,23. Una alternativa es estratificar los
pacientes de acuerdo con la profundidad de la invasión en la lámina
propia medida con un micrómetro, de manera que una profundidad
mayor de 3mm está asociada con progresión de la enfermedad; y
también se considera la valoración del diámetro del carcinoma
invasivo, de forma que más de 6mm se correlaciona con progresión23,24.
El estadio T1 es frecuentemente encontrado en tumores de alto grado, y
los tumores T1 que son de alto grado tienen una tasa de recurrencia del
80%, 60% de progresión y un 35% de supervivencia a los 10 años3.
El carcinoma in situ se asocia más frecuentemente a tumores de alto
grado, además si existe microinvasión parece incrementarse la
posibilidad de comportamiento agresivo. La invasión linfovascular se
asocia con disminución de la supervivencia en tumores pT1 (44% de
supervivencia a 5 años)3; y se ha descrito como factor independiente
para predecir la recurrencia local o a distancia en pacientes con
ganglios linfáticos negativos, no en los pacientes con ganglios
positivos25. Variaciones histológicas o ciertos subtipos de carcinomas
uroteliales tales como carcinoma de células pequeñas, carcinoma
sarcomatoide, variante nidal, carcinoma micropapilar y carcinoma
linfoepitelial pueden tener relevancia clínica en el pronóstico de los
pacientes. Los márgenes positivos tras la cistectomía es también un
importante factor pronóstico. El patrón de crecimiento puede también
tener cierta importancia, un crecimiento expansivo parece tener mejor
pronóstico que un crecimiento infiltrativo3.
Factores genéticos
En los últimos años, se ha hecho un gran esfuerzo por entender los
mecanismos moleculares de la carcinogénesis en la vejiga urinaria26.
93
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Distintos estudios han valorado el papel de numerosos genes en la
progresión o recurrencia del cáncer vesical, siendo uno de los más
estudiados el p53, pero tanto éste como otros muchos (pRb, p21, p27,
ciclinas,
CD95,
bcl-2,
survivina,
marcadores
de
angiogénesis,
uroplaquinas, receptores hormonales, etc) requieren de nuevos estudios
para evaluar su significancia pronóstica o terapéutica, debido a la
heterogeneidad
del
cáncer
vesical,
que
refleja
alteraciones
moleculares múltiples y complejas durante la carcinogénesis y su
progresión27-32.
Las alteraciones del gen supresor de tumores TP53 ha sido con
diferencia el más intensamente estudiado como marcador pronóstico
potencial. Estudios iniciales han sugerido una importancia pronóstica
importante en aquellos cánceres T1 y T2-4. Sin embargo, posteriores
estudios no pudieron confirmar estos datos. Es posible que parte de
estas discrepancias sean debidas a diferentes respuestas a tratamiento
específicos en tumores con y sin alteraciones del TP53. Un meta-análisis
de más de 3700 tumores encontraron una débil pero significativa
asociación
entre
TP53
y
peor
pronóstico.
El
papel
pronóstico
independiente de las alteraciones del TP53 solo fue encontrado en 2 de
7 ensayos que investigaban pT2-4. Las alteraciones del TP53 pueden ser
clínicamente más importantes en cánceres pT1, puesto que más del 50%
de estos estudios encontraron una significación como marcador
pronóstico independiente. Sin embargo, no puede excluirse que una
fracción de los tumores pTa de buen pronóstico presente un TP53
negativo y haya contribuido a estos resultados. Numerosos estudios han
indicado que las mutaciones del TP53 están fuertemente asociadas con
tumores de alto grado, pronóstico invasivo, riesgo de recurrencia y curso
clínico adverso, aunque no pueden discriminar suficientemente bien
entre tumores de buen o mal pronóstico como para tener utilidad
clínica3,26.
Las ciclinas dependientes de kinasas, inhibidoras o estimuladoras del
ciclo celular, p21 y p27 mostraron en una serie de 242 cánceres invasivos
94
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tratados con cistectomía y tenían TP53+/p21- presentaban peor
pronóstico que aquellos con TP53+/p21+. Un resultado similar fue
obtenido por Qureshi et al. En una serie de 68 tumores músculo-invasivos
no metastásicos tratados con cistectomía, la expresión del p27 fue un
predictor de pronóstico en un grupo de pacientes tratados con
cistectomía y quimioterapia adyuvante. Un 60% de los pacientes con
supervivencia larga se observó en 25 pacientes con p27+ comparado
con un 0% con p27-. No se encontró diferencias entre 27+ y – en el
mismo
estudio
en
pacientes
que
no
recibieron
quimioterapia
adyuvante3.
La inactivación del gen del retinoblastoma ocurre en el 30-80% de
cánceres de vejiga, más frecuentemente encontrado como resultado
de una delección heterocigótica del 13q. Múltiples estudios han
demostrado una asociación entre la expresión de un Rb alterado y una
reducción de la supervivencia en cánceres de vejiga músculo-invasivos,
y con la progresión de carcinomas pT1. Tumores uroteliales con
alteraciones de P53 y Rb tienen mayor tasa de recurrencia y progresión
y peor supervivencia que tumores que carecen de estos defectos3,26.
La sobreexpresión del HER2 ocurre en un 30-70% de cánceres de vejiga
invasivos. Algunos estudios han sugerido que el HER2 puede predecir la
supervivencia del paciente o el crecimiento metastásico, sin embargo
estas asociaciones no han sido confirmadas. Gaandour-Edwards et al.
han descrito una relación entre la expresión de HER2 y una mejora de
supervivencia tras tratamiento quimioterápico basado en paclitaxel. La
coamplificación y co-expresión de la topoisomerasa 2 alfa adyacente
(TOP2A) puede jugar un papel en la quimiosensibilidad en tumores con
HER2 amplificados3. Hay
resultados contradictorios y son necesarios
datos adicionales de estudios prospectivos con técnicas analíticas
estandarizadas para la expresión de HER227.
EGFR se encuentra sobreexpresado en el 30-50% de los canceres con
crecimiento invasivo. Informes iniciales asociaron la expresión de EGFR
con un riesgo aumentado de recurrencia y progresión tumoral así como
95
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
una reducción en la supervivencia. En un estudio con 212 pacientes, la
expresión del EGFR resultó ser un factor independiente de progresión y
supervivencia, sin embargo estudios posteriores no pudieron confirmar
estos resultados3.
En cuanto a la angiogénesis, su extensión puede ser cuantificada
usando anticuerpos contra el factor VIII o el CD34. Al menos un estudio
ha sugerido que la densidad de microvasos es un factor pronóstico
independiente en cáncer de vejiga músculo-invasivo. Sin embargo estos
hallazgos no han podido ser confirmados en otros estudios. La
Trombospondina (TSP-1) es un inhibidor de la angiogénesis que es
realzado por interacción con el TP53. En un estudio, una expresión
reducida de TSP-1 fue asociada significativamente con recurrencia de
la enfermedad y mortalidad cáncer-específica27.
La ciclooxigenasa (COX) es una enzima que convierte el ácido
araquidónico en la prostanglandina H2. La COX-2 es un subtipo que es
inducido por varios estímulos, incluyendo la inflamación, y aumenta sus
niveles en varios tipos de tumores.
En una serie de 172 pacientes
tratados con cistectomía radical una expresión elevada de COX-2 se
relacionó con buen pronóstico. En otro estudio, sin embargo, la
expresión de bajos niveles de COX-2 se relacionó con buen pronóstico
en cánceres pT13.
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
Neoplasia epitelial maligna derivada del urotelio que muestra un
fenotipo puro de células escamosas. El carcinoma de células
escamosas (CCE) es mucho menos frecuente que el urotelial. En su
etiopatogenia interviene el tabaco (aumenta el riesgo 5 veces respecto
a los no fumadores), procesos inflamatorios crónicos con metaplasma
escamosa
(cálculos,
sonda
permanente,
vejiga
neurógena
o
tratamiento prolongado con ciclofosfamida) y raramente el VPH. Tiene
96
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
una fuerte relación con la esquistosomiasis, sobre todo, con la infección
por schistosoma haematobium y mansoni, siendo la incidencia más alta
en regiones endémicas de esta infección33.
Macroscopía:
La mayoría de los CCE son masas polipoideas, sólidas, con áreas de
necrosis que habitualmente llenan la luz vesical, aunque algunos son
predominantemente son planos, con bordes irregulares o ulcerados e
infiltrantes. La presencia de material necrótico y restos de queratina en
la superficie son constantes35.
Histopatología:
El diagnóstico de CCE está restringido a formas puras. Si existe algún
elemento urotelial, incluyendo carcinoma in situ, el tumor debe ser
clasificado como tumor urotelial con diferenciación escamosa. La
presencia de queratinización escamosa metaplásica en el epitelio
adyacente, especialmente si se asocia a displasia, apoya el diagnóstico
de CCE. Metaplasia escamosa es identificable en el 17-60% de los casos
en Europa y Norte América. Los tumores invasivos pueden ser bien
diferenciados con islas bien definidas de células escamosas con
queratinización,
puentes
intercelulares
prominentes
y
mínimo
pleomorfismo celular (figura 16). Pueden ser también pobremente
diferenciados, con marcado pleomorfismo nuclear y tan solo evidencia
focal de diferenciación escamosa. Patrones basaliodes también se han
descrito (figura 17).
97
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 16. Carcinoma de células escamosas
(HE-100x).
Figura 17. Carcinoma de células
escamosas basalioide (HE-100x).
Pronóstico y factores predictivos:
Factores relacionados con el paciente como el sexo y la edad no son
factor pronóstico en el CCE de vejiga. Por el contrario, el estadio T, la
invasión linfática y el grado tumoral han mostrado un valor pronóstico
independiente, siendo el estadio patológico el factor pronóstico más
importante en estos tumores. Pacientes sometidos a cirugía radical
parecen tener una mejor supervivencia que aquellos tratados mediante
radioterapia y/o quimioterapia, mientras que la radiación neoadyuvante mejora los resultados de tumores localmente avanzados.
Carcinoma escamoso tipo verrucoso
El carcinoma verrucoso es una variante infrecuente del CCE que ocurre
casi exclusivamente en pacientes con esquistosomiasis, sumando del 3
al 4,6% de dichos tumores. Casos aislados de carcinoma verrucoso de la
vejiga han sido descritos en la literatura en áreas no endémicas. Este
98
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
cáncer aparece como un masa exofítica y papilar con acantosis
epitelial y papilomatosis, presenta núcleos muy pequeños con atipia
arquitectural y bordes profundos y redondeados. Casos de carcinoma
verrucoso clásico se asocia con un riesgo mínimo de progresión, tanto
asociado a esquistosomiasis como sin ella. Los tumores desarrollados en
pacientes con historia de condilomas acuminados tanto de zona anogenital como vesical sugieren una posible conexión con la infección por
VPH35.
NEOPLASIAS GLANDULARES
Adenocarcinoma
Es
una
neoplasia
maligna
derivada
del
urotelio,
mostrando
histológicamente un fenotipo glandular puro (figura 18). Es un tumor
maligno poco común, representando del 0,5 al 2,5% de todos los
tumores malignos vesicales. Se incluye el adenocarcinoma vesical
primario y el carcinoma de uraco. Ocurre de forma más frecuente en
hombres que en mujeres sobre 2,6:1, con una media de edad de 63
años. La hematuria es el síntoma más común seguido de la disuria, pero
la mucosuria rara vez se ve36,37.
Figura 18. Adenocarcinoma (HE40x).
99
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Macroscopía e histopatología:
Este tumor puede ser exofítico, papilar, sésil, ulcerado o infiltrante, y
puede mostrar una apariencia gelatinosa. Histopatológicamente, el
adenocarcinoma puro de vejiga puede mostrar diferentes patrones de
crecimiento. Se incluyen: tipo entérico (colónico), adenocarcinoma sin
otra especificación (NOS), de células “en anillo de sello”, mucinoso
(coloide), células claras, hepatoide, y mixto. El tipo NOS consiste en un
adenocarcinoma sin un crecimiento glandular específico. El tipo
entérico se parece mucho al adenocarcinoma de colon (figura 18). Los
tumores que muestran abundante mucina con células tumorales que
flotan dentro de la mucina, se clasifican como tipo mucinoso o coloide.
La variante de células en anillo de sello puede ser difusa o mixta, puede
tener un fenotipo monocítico o plasmocítico, y puede presentar un
componente in situ con numerosas células en anillo. Una variante
extremadamente rara de adenocarcinoma es el tipo células claras
(mesonéfrico), el que consiste en estructuras papilares con células con
membranas citoplasmáticas que característicamente presenta forma
de clavo. El tipo hepatoide es también raro y consiste en células
grandes con citoplasma eosinófilo. Por último, no es difícil encontrar una
mezcla de ambos patrones. El adenocarcinoma in situ puede
encontrarse en vejiga urinaria solo o en combinación con un
adenocarcinoma invasivo. La mucosa es reemplazada por estructuras
glandulares con atipia celular clara. Se han descrito 3 patrones: papilar,
cribiforme y plano. Encontrar un patrón puro es raro, pero lo normal es la
combinación de varios de ellos. No hay aceptado un sistema de
gradación del adenocarcinoma de vejiga36,37.
Perfil inmunohistoquímico:
El perfil inmunohistoquímico de estos tumores ha sido descrito en la
literatura con un parecido cercano al adenocarcinoma colónico. La
CK-7 es positiva en un rango variable entre 0-82%, mientras que la CK-20
es positiva en la mayoría de los adenocarcinomas de vejiga. La villina
100
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ha sido recientemente reconocida en el adenocarcinoma de vejiga
tipo entérico. Otro marcador intestinal es beta-catenina, que puede
ayudar a distinguir entre el adenocarcinoma primario de vejiga y el
adenocarcinoma de colon metastásico37.
Diagnóstico diferencial:
El diagnóstico diferencial incluye la enfermedad metastásica o invasión
por continuidad, sobre todo por el cáncer colorrectal y el prostático,
siendo la afectación secundaria más común que el adenocarcinoma
primario de vejiga. También pueden metastatizar adenocarcinomas de
pulmón, mama y útero, y en su diferenciación puede ayudar la
inmunohistoquímica, además de los datos clínicos. Otras lesiones que
pueden plantear diagnóstico diferencial son benignas, como la cistitis
glandular y quística, la metaplasia intestinal, el adenoma nefrogénico o
la endometriosis36.
Lesiones precursoras:
La mayoría de los casos de adenocarcinoma de vejiga urinaria están
asociados con metaplasia intestinal del urotelio de larga evolución,
frecuentemente encontradas en vejigas no funcionantes, obstrucciones,
irritación crónica y cistoceles. El adenocarcinoma derivado de la
extrofia suele proceder de la metaplasia intestinal de largo tiempo. El
riesgo de desarrollar adenocarcinoma secundario a extrofia es de 4,17,1%. Aunque tradicionalmente los investigadores pensaban que la
metaplasia intestinal por extrofia era un factor de alto riesgo de
adenocarcinoma, un reciente estudio ha cambiado esta teoría. 53
pacientes con extrofia vesical fueron seguidos durante 10 años y
ninguna desarrolló carcinoma. La cistitis glandular está presente entre el
14-67% de los casos de adenocarcinoma invasivo, sin embargo su papel
en la patogénesis del mismo no está claro. Sin embargo, en pacientes
con lipomatosis pélvica con cistitis glandular puede producirse
adenocarcinoma. El adenocarcinoma puede también encontrarse
101
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
junto con adenomas vellosos, infecciones por amebas y endometriosis
vesical37.
Factores pronósticos:
Factores clínicos: el manejo del adenocarcinoma invasivo de vejiga
incluye, cistectomías radicales o parciales seguidas de quimio o
radioterapia en función de la extensión de la lesión. La cistectomía
parcial se asocia frecuentemente con una alta recurrencia. El estadiaje
avanzado al diagnostico está asociado con un mal pronóstico. El
adenocarcinoma primario de vejiga representa el tipo de cáncer más
común en pacientes con extrofia vesical. El adenocarcinoma de células
en anillo de sello es una variante rara de adenocarcinoma productor de
moco, que frecuentemente produce linitis plástica vesical.
Factores morfológicos: el estadiaje es el factor pronóstico más
importante. Sin embargo el pronóstico es malo desde que presentan
estadiaje avanzado con enfermedad invasiva (afectación muscular) o
más allá (T2-T3). La supervivencia a 5 años es del 31-35%. Es importante
distinguir entre el adenocarcinoma uracal y no uracal, especialmente
para el tipo de tratamiento; algunos estudios siguieren que el
adenocarcinoma uracal conlleva un peor pronóstico pero esto no ha
sido confirmado. Entre los tipo histológicos de adenocarcinoma, el de
células en anillo de sello presenta el peor pronóstico.
Marcadores inmunohistoquímicos: se conoce poco sobre los factores
genéticos relacionados con el pronóstico del adenocarcinoma de
vejiga. Marcadores de proliferación tales como AgNOR, Ki-67 y PCNA
están asociados con el estadiaje del adenocarcinoma de vejiga no
uraco. Hay un incremento en la recidiva local y metástasis a distancia
en pacientes que tiene estos índices elevados37.
Carcinoma de Uraco
Es el carcinoma primario derivado de los restos del uraco, en la cúpula o
pared posterior de la vejiga. En su mayoría son adenocarcinomas,
102
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
aunque también pueden darse carcinomas uroteliales, escamosos u
otros. El carcinoma de uraco es poco común, la mayoría de los casos
ocurren en la década de los 50-60 años, 10 años menos que la media
en el adenocarcinoma de vejiga. La enfermedad acurre más en
hombre que en mujeres. La hematuria es el síntoma más común,
seguido del dolor, síntomas irritativos, dolor umbilical. Los pacientes
pueden presentar masa suprapúbica. La mucosuria ocurre en el 25 % de
los casos3,34.
Macroscopía:
El carcinoma de uraco normalmente envuelve la capa muscular de la
cúpula vesical y puede traspasar o no la mucosa. La masa puede ser
discreta pero puede envolver la ruta de
los remanentes del uraco
formando una gran masa que podría invadir el espacio suprapúbico de
Retzius y alcanzar la pared abdominal anterior. La lesiones mucinosas
tienden a calcificarse y estas podrían ser detectadas con placa simple
de abdomen. La mucosa no suele ser destruida en estadios tempranos,
pero frecuentemente sufre ulceraciones. En la superficie de corte este
tumor aparece brillante y de apariencia clara, reflejo de su contenido
mucinoso. Aunque ha sido estadiado como un carcinoma de vejiga
usando el sistema TNM, es difícil su aplicación porque la mayoría invade
la muscular. Por ello se ha propuesto un estadiaje específico para este
tipo de neoplasia3,34.
Histopatología:
Está subdividido en: mucinoso, entérico, no especifico, de células de
anillo de sello y mixto, estos subtipos son parecidos a los del
adenocarcinoma vesical convencional. Los carcinomas mucinosos se
caracterizan por agregados extracelulares de mucina con células
aisladas o nidos columnares o células en anillo de sello flotando. El tipo
entérico se parece mucho al tipo colónico del adenocarcinoma y
podría ser difícil de diferenciar. El carcinoma puro de células de anillo
103
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
de sello es raro, es más común ver estas células acompañando al
carcinoma mucinoso. Las células del adenocarcinoma de uraco se
tiñen para CEA y Leu-M1. Los criterios de clasificación de un tumor de
uraco fueron inicialmente establecidos por: Wheeler y Hill en 1954 y
consiste: 1 tumor en la cúpula vesical; 2 ausencia de cistitis glandular o
quística; 3 invasión muscular o de estructuras profundas, o epitelio
ulcerado; 4 presencia de remanentes de uraco; 5 presencia de masa
suprapúbica; 6 delimitación nítida entre tumor y superficie normal de
epitelio; 7 crecimiento de tumor en pared vesical que invade espacio
de Retzius. Estos criterios se consideraron muy restrictivos,
fueron
modificados por Johnson y et., quienes propusieron los siguientes: 1
tumor en la cúpula vesical; 2 delimitación nítida entre tumor y superficie
normal de epitelio; 3 exclusión de adenocarcinoma primario localizado
en otro lugar, que se extiende a vejiga. El adenocarcinoma de vejiga
sería difícil de diferenciar porque presenta la misma histología e
inmunohistoquímica que el adenocarcinoma de uraco. Éste puede
estar asociado con cistitis quística y glandular, ambas muestran cambios
no displásicos, sin embargo la presencia de cambios displásicos en la
mucosa, o presencia de metaplasia intestinal podrían excluir un origen
de uraco3,34.
Pronóstico:
El manejo consiste en erradicación completa de la enfermedad. La
cistectomía parcial o radical incluyendo la resección del ombligo es el
tratamiento de elección. Las recurrencias son comunes sobre todo en
cistectomías parciales. La supervivencia a los 5 años se encuentra entre
el 25-61%3.
Adenocarcinoma de células claras
O carcinoma mesonéfrico, es una variante del carcinoma de vejiga
urinaria que es similar a su contrapartida en el tracto genital femenino.
Este tipo de tumor es raro, suele darse en mujeres entre 22-83 años, que
104
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
generalmente presentan hematuria o disuria. Puede infiltrar la pared
vesical y metastatizar a nódulos linfáticos y órganos a distancia, como el
carcinoma urotelial. Se debe clasificar usando el sistema TNM para
cáncer vesical3,34.
Macroscopía e histopatología:
Aunque la apariencia no parece específica, a veces crecen masas
papilares
o
polipoideas.
Tiene
unas
características
morfológicas
mostrando uno o más de sus tres patrones típicos, que son: túbuloquístico, papilar y difuso. Los tubulares varían en tamaño y pueden
contener secreciones basófilas o eosinófilas. Los papilares son pequeños
y sus ejes fibrovasculares pueden estar extensamente hialinizados. En un
menor número de casos presentan láminas difusas de células tumorales.
Las células tumorales pueden ser planas, cuboidales o columnares, y
tienen citoplasma claro o eosinófilo. Son frecuentes las células en clavo.
La atipia citológica suele ser de moderada a severa, frecuentemente
asociada con una actividad mitótica elevada. En algunos casos puede
también estar asociado con carcinoma urotelial y raramente con
adenocarcinoma poco diferenciado. El diagnostico diferencial incluye
el adenoma nefrogénico (benigno), que es el más frecuente, pero
también tumores malignos como el carcinoma urotelial con células
claras,
o
carcinoma
renal
de
células
claras
metastásico,
el
adenocarcinoma de células claras vaginal o de cérvix y raramente el
adenocarcinoma prostático que invade vejiga34.
Estudios inmunohistoquímicos han demostrado positividad para
CK-7, CK-20, CEA, Ca-125, LeuM-1 y negatividad para PSA, FA especifica
de próstata, y los receptores de estrógenos y progesterona. Estos
tumores demuestran una gran actividad MIB-1 y frecuente positividad
para P533.
105
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Factores predictivos y pronósticos:
Un seguimiento a largo plazo no ha sido posible en estos tumores.
Mucho de estos tumores tienen un crecimiento exofítico y se
diagnostican en estadios tempranos, por lo que pueden tener un
pronóstico relativamente mejor. Los tumores de estadio más alto tienen
muy mal pronóstico3.
CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Es una neoplasia neuroendocrina maligna derivada del urotelio que
histológicamente es similar a su homólogo pulmonar. La hematuria
macroscópica es el síntoma más común. Otros síntomas incluyen disuria
o dolor pélvico/abdominal localizado; los síndromes paraneoplásicos,
que incluyen hipercalcemia, síndrome de Cushing y neuropatía
sensorial, son raros. Aproximadamente el 56% de los pacientes presentan
metástasis en el momento del diagnóstico. Las localizaciones más
frecuentes por propagación de la enfermedad incluyen: nódulos
linfáticos, hueso, hígado, cerebro y pulmón38,39.
Localización y macroscopía:
Casi todos los carcinomas de células pequeñas del tracto urinario
surgen en la vejiga urinaria. El tumor suele aparecer como una masa
sólida, solitaria, polipoidea, nodular con o sin ulceración y puede infiltrar
extensamente la pared de la vejiga urinaria. Las caras laterales y la
cúpula son la topografía más frecuente, un 4.7% surgen de un
divertículo38,39.
Histopatología:
Todos los tumores son invasivos en la presentación. Las células son
pequeñas y bastante uniformes con citoplasma escaso, por lo que
existe moldeamiento nuclear, y núcleos con cromatina granular y poco
visible. Las mitosis están presentes y son frecuentes (figura 19). La necrosis
106
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
es común y existen incrustaciones de DNA en las paredes de los vasos
sanguíneos (fenómeno de Azzopardi). Aproximadamente el 50% de los
casos
tiene
áreas
de
carcinoma
urotelial
y
excepcionalmente
carcinoma de células escamosas y/o adenocarcinoma; la presencia de
estas diferentes áreas no contradice el diagnostico de carcinoma de
células pequeñas38,39.
Figura 19. Carcinoma de células pequeñas (HE-400x).
La expresión neuroendocrina de este tumor se identifica por diferentes
métodos, en algunos artículos los gránulos neuroendocrinos se han
encontrado con microscopio electrónico o métodos histoquímicos, pero
en la mayoría de ellos se usó el método inmunohistoquímico. La enolasa
neuronal específica se expresa en el 87% de los casos, y la
cromogranina A sólo en un tercio de los casos, el diagnostico de CCP
puede
realizarse
diferenciación
sólo
con
patrones
neuroendocrina
no
morfológicos,
puede
ser
incluso
si
la
demostrada.
El
107
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
diagnóstico diferencial es con metástasis de carcinoma de células
pequeñas
linfoepitelial,
de
otra
localización,
carcinoma
linfoma
plasmocitoide,
y
maligno,
carcinoma
carcinoma
urotelial
pobremente diferenciado3.
Genética somática:
Los datos obtenidos por la hibridación genómica comparativa sugieren
que el CCP de vejiga urinaria es un tumor genéticamente inestable ya
que exhibe un gran número de cambios citogenéticos. Los cambios más
frecuentes incluyen delecciones de 10q, 4q, 5q y 13q así como aumento
de 8q, 5p, 6p y 20q. Un alto nivel de amplificaciones, determinó con
precisión la activación de los oncogenes activados en 1p22-32, 3q26.3,
8q24 (incluido CMYC) y 12q14-21 (incluido MDM2). Solo un tumor fue
analizado por citogenética, encontrándose alteraciones citogenéticas
complejas, incluidos reordenamientos de los cromosomas 6, 9, 11, 13 y
18. El mismo tumor también mostró acumulación nuclear de p533.
Factores predictivos y pronósticos:
Factores clínicos: este tipo de tumor se caracteriza con un curso clínico
agresivo con invasión vascular y muscular precoz. La supervivencia a los
5 años de los pacientes con CCP de vejiga con enfermedad local es de
un escaso 8%. El pronóstico global está relacionado con la etapa de la
enfermedad en su presentación, sin embargo, el estadio clínico no está
asociado con la supervivencia. Las últimas observaciones se basan en la
teoría de que las micrometástasis ya están presentes al momento del
diagnóstico en pacientes con enfermedad local. La administración de
quimioterapia sistémica y cistectomía o radioterapia tiene un éxito
variable.
Factores morfológicos: no hay diferencia entre los tumores puros o
mixtos. El tumor confinado en pared vesical podría tener mejor
pronóstico.
108
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Factores
genéticos:
el
pronóstico
o
predicción
por
cambios
citogéneticos o moleculares en CCP de vejiga es incierto. La detección
inmunohistiquímica de p53 falló al marcar los casos con más pobre
diagnóstico3.
PARAGANGLIOMA
Es una neoplasia derivada de células paraganglionares de la pared
vesical. Son histológicamente idénticos a los paragangliomas de otros
lugares. Son tumores raros y ocurren en un amplio rango de edad, entre
los 10 y los 88 años, en una media de 40 años. Son más comunes en
mujeres (relación 3:1). La triada clínica es HTA, hematuria macroscópica
intermitente y ataques con la micción. Estos ataques consisten en dolor
de cabeza explosivo, ansiedad, temblores, visión borrosa, sudoración,
incluso
síncope,
relacionado
con
aumento
de
los
niveles
de
catecolaminas o de sus metabolitos que pueden ser encontrados en
sangre u orina. Algunos casos son familiares3,34.
Macroscopía e histopatología:
En
cistoscopia,
estos
tumores
son
seminodulares,
pequeños,
generalmente menores de 3 cm, en trígono, cúpula o paredes.
Microscópicamente
las
células
se
organizan
en
nidos
de
células cromafínicas poligonales uniformes separadas por una trama
vascular con patrón en cesta prominente (figura 20). Las células son
redondeadas, con citoplasma claro acidófilo o anfofílico y núcleos
ovoides. Son frecuentes los núcleos grandes o bizarros presentes de
forma aislada. Las mitosis son raras, y normalmente ausentes. En algunos
casos puede parecer un carcinoma urotelial.
109
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 20.
(HE-200x).
Paraganglioma
En un 10% de los casos existen células neuroblasto-like, justo debajo del
urotelio. Por inmunohistoquímica el paraganglioma vesical reacciona
como lo hace en otros sitios, negativo para marcadores epiteliales y
positivos
para
marcadores
neuroendocrinos
(cromogranina,
sinaptofisina). Las células aplanadas sustentaculares pueden a veces
evidenciarse claramente en la periferia de los nidos celulares con
proteína S-100. Las características ultraestructurales incluyen gránulos
neurosecretores de núcleo denso, normalmente tienen una morfología
típica de tumores secretores de catecolaminas con núcleos densos
excéntricos3,34.
Factores pronósticos y predictivos:
El criterio para diagnosticar el paraganglioma maligno son las metástasis
y/o enfermedad local extensa. El seguimiento a largo plazo está siempre
indicado ya que las metástasis pueden ocurrir años después. Un
reciente estudio encontró que estos tumores estadiados como T1-T2 no
mostraban recurrencias o metástasis, mientras que los T3 o superior
tenían riesgo de ambos. Aparecieron 4 características para indicar el
aumento del potencial maligno: 1 ser joven; 2 la hipertensión (el 50%
110
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
eran malignos); 3 ataques miccionales (50% malignos); y 4 invasión
dispersa a través de la pared de la vejiga, a veces, con fragmentación
de los haces musculares por nidos tumorales. Esto fue raramente visto en
los benignos3. En contraste a los paragangliomas de otras localizaciones
que son malignos en un 10%, los vesicales se comportan de forma
maligna en el 20% de los casos34.
CARCINOIDE
El tumor carcinoide es una neoplasia neuroendocrina potencialmente
maligna derivada del urotelio y que histológicamente es similar a los
tumores carcinoides de otras localizaciones. Se han descrito menos de
20 casos de tumor carcinoide en vejiga urinaria. Normalmente aparece
en pacientes ancianos, siendo algo mayor la incidencia en varones
(ratio: 1,8:1). La hematuria es el síntoma de presentación más frecuente,
seguido de sintomatología miccional irritativa. No se han descrito casos
con asociación a síndrome carcinoide3.
Macroscopía e histopatología:
Son tumores submucosos con predilección por el trígono vesical. El
tamaño oscila entre 3mm y 3 cm. Con frecuencia se visualiza en la
cistoscopia una lesión polipoidea. Un caso surgió en una neovejiga ileal.
Se han descrito también casos de coexistencia de tumor carcinoide con
otras
neoplasias
uroteliales,
como
papiloma
invertido
y
adenocarcinoma. Histológicamente, el tumor carcinoide vesical es
similar al situado en otras localizaciones. Las células poseen un
citoplasma muy anfofílico y se organizan en patrón insular, acinar,
trabecular o pseudoglandular en un estroma vascular. Se puede
apreciar un patrón de crecimiento organoide que se asemeja al
observado en el paraganglioma. El núcleo tiene cromatina finamente
granular y un discreto nucléolo. Las mitosis son infrecuentes y la necrosis
tumoral suele estar ausente. El tumor presenta inmunorreactividad para
111
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
marcadores
neuroendocrinos
(enolasa
neuronal
específica,
cromogranina, serotonina y sinaptofisina) y citoqueratina AE1/AE33.
Diagnóstico diferencial:
Incluye paraganglioma, carcinoma urotelial con patrón en nidal,
carcinoma y metástasis de origen prostático3.
Pronóstico:
Más del 25% de los pacientes tienen nódulos linfáticos regionales o
metástasis a distancia, pero la mayoría cura con la resección3.
RABDOMIOSARCOMA
Es un sarcoma que se produce en la vejiga urinaria y reproduce
características morfológicas y moleculares de músculo esquelético. Es el
tumor vesical más común en la infancia y adolescencia. Casi todos los
rabdomiosarcomas vesicales son del subtipo embrionario, mientras que
el subtipo alveolar es extremadamente raro en esta localización. En los
adultos
el
rabdomiosarcoma
es
raro
y
normalmente
de
tipo
pleomórfico3,40.
Macroscopía e histopatología:
El patrón de crecimiento del rabdomiosarcoma embrionario en la vejiga
urinaria tiene dos formas básicas con impacto pronóstico: polipoide,
principalmente
tumores
intraluminales
asociados
con
pronóstico
favorable (subtipo botrioide) y los tumores con crecimiento invasor en
profundidad afectando toda la pared de la vejiga y usualmente
órganos adyacentes, con peor pronóstico40.
Las
células
tumorales
del
rabdomiosarcoma
embrionario
son
usualmente pequeñas, redondeadas y con frecuencia situadas en un
estroma mixoide. Algunas células pueden tener una apariencia de
rabdomiosarcoma clásico con citoplasma eosinofílico y estrías cruzadas.
112
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El subtipo botrioide tiene una condensación de células tumorales por
debajo de la superficie del epitelio de recubrimiento llamada capa de
cambium; el estroma en los ejes de las papilas es hipocelular o mixoide.
El subtipo botrioide del rabdomiosarcoma embrionario es el final de un
espectro de rabdomiosarcomas embrionarios de crecimiento polipoide
mostrando un pronóstico favorable similar. Los tumores que invaden
principalmente las capas profundas de la pared de la vejiga urinaria
tienen usualmente un bajo grado de diferenciación y están asociados a
peor pronóstico, similar al visto en el rabdomiosarcoma embrionario de
próstata40.
Inmunohistoquímicamente, las células tumorales expresan miogenina
(myf4), lo que se ha relacionado con peor pronóstico en casos
pediátricos, y MyoD1 en el núcleo. Se supone que es específico de una
diferenciación de músculo esquelético. Las células tumorales altamente
diferenciadas pueden carecer de expresión de miogenina. Desmina y
pan-actina (HNF35) pueden también ser detectadas en la mayoría de
los rabdomiosarcomas pero no específicamente. La tinción de miosina y
mioglobina puede ser negativa porque se encuentra usualmente sólo
en tumores bien diferenciados. Las recurrencias del rabdomiosarcoma
embrionario pueden mostrar un alto grado de difererenciación
formando mioblastos redondos3,40.
El diagnóstico diferencial fundamental es con el carcinoma urotelial
sarcomatoide con extensa diferenciación rabdomiosarcomatosa, para
lo que es importante un muestreo tumoral extenso buscando el
componente carcinomatoso. También es importante la diferenciación
de tumores con células redondas: carcinoma de células pequeñas
redondas, carcinoma urotelial plasmocitoide, tumor neuroectodérmico
primitivo y linfoma41.
113
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
LEIOMIOSARCOMA
El leiomiosarcoma es un tumor maligno mesenquimal raro, que surge del
musculo liso de la vejiga urinaria. Aunque el leiomiosarcoma es el
sarcoma más común de la vejiga urinaria, representa menos del 1% de
los tumores malignos vesicales. Es más frecuente en hombres que en
mujeres en una proporción de 2:1; la mayoría de los casos aparecen en
la sexta década de la vida. Algunos casos de leiomiosarcoma vesical
aparecen años después del tratamiento con ciclofosfamida y también
se han relacionado con radioterapia de la región pélvica. Puede
aparecer en cualquier localización de la vejiga. La gran mayoría de los
pacientes presentan hematuria y en algunas ocasiones, se pueden
presentar como masa pélvica palpable, dolor abdominal u obstrucción
del tracto urinario40.
Macroscopía e histopatología:
El leiomiosarcoma vesical es típicamente una masa grande infiltrante
con un tamaño medio de 5cm. Los leiomiosarcomas de alto grado
frecuentemente presentan necrosis macro y microscópica. El examen
histopatológico revela un tumor compuesto de fascículos entrelazados
de células fusiformes. La clasificación del leiomiosarcoma se basa en el
grado de atipia celular. El leiomiosarcoma de bajo grado presenta
atipia leve-moderada y tiene una actividad mitótica menor a 5 mitosis
por
10
c.g.a
(campo
de
gran
aumento).
En
contraste,
el
leiomiosarcoma de alto grado presenta una marcada atipia celular y
en
muchos
casos
tiene
más
de
5
mitosis
por
10
c.g.a.
Inmunohistoquímicamente, el leiomiosarcoma es positivo con actina,
desmina y vimentina, y negativo con marcadores epiteliales40.
El
leiomioma
leiomiosarcoma
se
por
puede
su
diferenciar
pequeño
morfológicamente
tamaño,
baja
del
celularidad,
circunscripción y falta de atipia citológica. La proliferación reactiva de
células fusiformes como un pseudotumor inflamatorio o un nódulo/tumor
114
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
postoperatorio de células fusiformes puede ser difícil de distinguir del
leiomiosarcoma. El leiomiosarcoma presenta mayor atipia celular, mitosis
anormales y una disposición en fascículos celulares compactos en
contraste con una proliferación reactiva de células fusiformes, la cual
tiene un fondo vascular linfoide. Sin embargo, en el leiomiosarcoma
puede ocurrir una transformación mixoide. El carcinoma sarcomatoide
puede parecerse al leiomiosarcoma, pero habitualmente se asocia con
un
componente
maligno
epitelial
o
se
muestra
positivo
con
citoqueratinas3,40.
Pronóstico:
Su historia natural no está bien determinada, debido a la escasez de
casos; no obstante, se estima que más del 70% de los pacientes mueren
dentro de los dos años desde el diagnóstico. Algunos pacientes parece
que viven más de cinco años, hasta desarrollar metástasis pulmonares40.
ANGIOSARCOMA
El angiosarcoma vesical es un sarcoma infrecuente que se origina en el
endotelio de los vasos sanguíneos. Hay menos de 30 casos publicados40.
Se trata de un tumor más frecuente en varones, en edad adulta, con
una edad media en el momento de presentación de 55 años. Los
pacientes debutan con hematuria y en un tercio de los casos existían
antecedentes de radiación pélvica por tumores ginecológicos o bien
por cáncer de próstata3.
Macroscopía e histopatología:
El angiosarcoma vesical es típicamente un tumor grande, aunque
ocasionalmente es menor de 1 cm. La mayoría de los tumores presentan
diseminación local o a distancia en el momento del diagnóstico. Las
características histopatológicas consisten en una unión de canales
llenos de sangre, cubiertos por células endoteliales atípicas. Algunos
115
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
angiosarcomas presentan áreas sólidas y características epitelioides. El
angiosarcoma
vesical
muestra
positividad
a
los
marcadores
inmunohistoquímicos endoteliales, incluyendo CD31 y CD3440. El único
angiosarcoma epitelioide vesical descrito hasta la fecha fue negativo
para citoqueratina, si bien algunos angiosarcomas epitelioides en otras
localizaciones
pueden
ser
citoqueratina-positivos.
El
diagnóstico
diferencial con otros tumores vasculares o con carcinoma urotelial de
alto
grado
no
es
difícil
con
la
histología
y
los
marcadores
inmunohistoquímicos3.
Pronóstico:
El angiosarcoma vesical es un tumor muy agresivo con una mortalidad
cercana al 70% en los primeros 24 meses tras el diagnóstico3,40.
OSTEOSARCOMA
Tumor mesenquimal maligno que se caracteriza por la producción de
osteoide. La mayoría de los osteosarcomas vesicales aparecen en
varones (ratio 4:1), con una edad media al diagnóstico de 60-65 años.
Se ha descrito un caso de osteosarcoma vesical 27 años después de
radioterapia por carcinoma urotelial. En algunos casos existían
antecedentes de schistosomiasis. La mayoría de los osteosarcomas se
localizan en el trígono y se presentan con hematuria, disuria, aumento
de la frecuencia urinaria e infecciones urinarias de repetición; la
aparición de dolor pélvico y/o masa abdominal palpable es poco
frecuente3.
Macroscopía e histopatología:
El osteosarcoma vesical se suele presentar como una masa polipoidea
solitaria de gran tamaño, de consistencia calcificada. Frecuentemente
existe invasión en profundidad y un componente hemorrágico variable.
El tamaño tumoral suele oscilar entre 2 y 15 cm (media de 6.5 cm)3.
116
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Histológicamente, se trata de un tumor sarcomatoide de alto grado con
producción
ósea.
Se
pueden
observar
a
menudo
focos
con
diferenciación condrosarcomatoide o células fusiformes. Aparecen
laminillas óseas con diferentes grados de calcificación rodeadas por
células malignas que muestran, lógicamente, diferenciación atípica (a
diferencia de la metaplasia estromal ósea que aparece en algunos
carcinomas uroteliales). El componente epitelial maligno puede estar
ausente, permitiendo diferenciarlo del carcinoma sarcomatoide, que
constituye el principal diagnóstico diferencial3.
Pronóstico:
El osteosarcoma de tracto urinario es un tumor agresivo con mal
pronóstico. La mayoría de los pacientes debutan en un estadio
avanzado (pT2 o mayor) y mueren en los 6 primeros meses tras el
diagnóstico, la mayoría como consecuencia de la invasión local
(obstrucción urinaria, uremia, infección secundaria, etc.). Las metástasis
a
distancia
aparecen
con
frecuencia
de
forma
más
tardía,
principalmente en pulmones. El estadio al diagnóstico es el mejor
predictor de supervivencia3.
HISTIOCITOMA FIBROSO MALIGNO
El
histiocitoma
fibroso
maligno
(HFM)
o
sarcoma
pleomórfico
indiferenciado, es una neoplasia mesenquimal maligna que aparece en
la vejiga compuesta de fibroblastos y células pleomórficas. El
histiocitoma fibroso maligno es uno de los sarcomas de tejidos blandos
más frecuentes y, en algunas series, el segundo sarcoma urinario más
frecuente en el adulto. Afecta más frecuentemente a hombres, con
mayor incidencia entre la quinta y la octava décadas de la vida, y se
presentan clínicamente con hematuria3.
117
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Macroscopía e histopatología:
La macrocopía es similar a la de otros sarcomas vesicales. La mayoría
son de gran tamaño, aunque se han descrito casos menores de un
centímetro. Todos los subtipos de HFM se han descrito en vejiga,
incluyendo mixoide, inflamatorio, estoriforme-fascicular y pleomórfico. El
HFM se debe diferenciar del carcinoma urotelial sarcomatoide por la
proliferación de células fusiformes reactivas en la vejiga. La mayoría de
los carcinomas uroteliales presentan un componente epitelial maligno y
positividad para marcadores inmunohistoquímicos de diferenciación
epitelial, como la citoqueratina. Por el contrario el HFM es citoqueratina
negativo y tiñe positivamente para α-1 antiquimotripsina y CD 68. La
proliferación de células fusiformes reactiva, carecen de atipia en el
HFM3.
Pronóstico:
La
escasa
prevalencia
del
HFM
dificulta
el
conocimiento
del
comportamiento biológico de este tumor. No obstante, por los pocos
casos documentados parece tratarse de un tumor agresivo, con altas
tasas de recurrencia local y diseminación metastásica similar a los de
otras localizaciones. EL tratamiento consiste en resección, quimioterapia
sistémica y radioterapia externa3.
OTROS TUMORES NO EPITELIALES
Otras neoplasias mesenquimales malignas como el tumor maligno de las
vainas nerviosas periféricas, liposarcoma, condrosarcoma y sarcoma de
Kaposi, pueden afectar muy raramente a la vejiga. Para realizar el
diagnóstico del liposarcoma primario y el tumor maligno de la vaina
nerviosa a nivel vesical debemos descartar que se trate de invasión por
contigüidad
de
tumores
que
tengan
su
origen
en
estructuras
adyacentes. En el caso del osteosarcoma vesical primario y el
condrosarcoma debemos descartar que se trate de un carcinoma
118
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
sarcomatoide.
El
tumor
fibroso
solitario
vesical
se
ha
descrito
recientemente y aparece en pacientes ancianos con dolor o
hematuria.
submucosa.
Es
un
tumor
típicamente
Histopatológicamente
polipoide
presenta
con
afectación
células
fusiformes
dispuestas al azar en un estroma colágeno variable. El comportamiento
suele ser agresivo en otras localizaciones, pero en la vejiga tiene un
curso más benigno aunque los casos publicados son pocos con un
seguimiento corto3.
TUMOR DE CÉLULAS GRANULARES
Tumor circunscrito constituido por nidos de células grandes con
citoplasma eosinófilo granular debido a la presencia de lisosomas
citoplasmáticos. Es un tumor raro en la vejiga urinaria, en pacientes de
entre 23 y 70 años, sin preferencia por ningún sexo. Normalmente es
solitario,
circunscrito
y
de
un
tamaño
variable,
hasta
12
cm.
Microscópicamente, las células tienen un componente granular
eosinófilo abundante en el citoplasma y un núcleo vesicular. Se puede
identificar la proteína S-100 en las células tumorales. Sólo se ha descrito
hasta la fecha un caso de tumor de células granulares maligno en
vejiga3.
NEUROFIBROMA
Tumor
mesenquimal benigno que afecta a la pared de la vejiga
urinaria y consiste en una mezcla de tipos celulares, incluyendo células
de Schwann, fibroblastos y células perineural- like. Es infrecuente y
aparece típicamente en pacientes jóvenes con neurofibromatosis tipo
1. La media de edad al diagnóstico es 17 años y la relación
hombre:mujer es 2,3:1. Los pacientes presentan típicamente estigmas de
neurofibromatosis tipo I. La vejiga es la localización genitourinaria más
común en la neurofibromatosis. Es necesaria una cistectomía en
119
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
aproximadamente un tercio de los pacientes por afectación vesical. Los
síntomas más frecuentes son hematuria, sintomatología miccional
irritativa, y masa pélvica3.
Macroscopía e histopatología:
Son tumores con afectación transmural frecuente, mostrando un patrón
de crecimiento difuso o plexiforme. Histológicamente son tumores de
tipo plexiforme y difuso. El neurofibroma vesical se caracteriza por una
proliferación en células fusiformes con núcleo ovoide o elongado, en
una matriz colágena variable azul-alcian positiva. En el diagnóstico
diferencial, se incluyen tumores de la vaina nerviosa de bajo grado de
malignidad, leiomioma, nódulo fusiforme postoperatorio, pseudotumor
inflamatorio,
leiomiosarcoma
y
rabdomiosarcoma.
Es
importante
diferenciar el neurofibroma atípico o celular del tumor maligno de la
vaina nerviosa periférica: en el neurofibroma atípico faltan las figuras de
mitosis y en el celular faltan una atipia celular importante y las mitosis3.
Pronóstico:
Las complicaciones a largo plazo incluyen atonía vesical, vejiga
neurógena e infecciones urinarias de repetición con hematuria. Sólo 4
tumores (7%) presentaron transformación maligna, ninguno de ellos en
niños3.
MELANOMA MALIGNO
El melanoma maligno es una neoplasia melanocítica maligna, que en la
vejiga urinaria puede aparecer como tumor primario (descrito en menos
de 20 pacientes) o, más frecuentemente, por afectación metastásica.
Todos los casos han sido adultos y sin diferencias entre sexos. La
hematuria macroscópica es la forma más frecuente de presentación,
pero en algunos casos se presentó como sintomatología secundaria a
las metástasis. Los criterios aceptados para determinar si un melanoma
120
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
vesical es primario son: ausencia de lesión cutánea primaria, fallo en la
búsqueda de melanoma cutáneo tras examen con luz ultravioleta
(lámpara de Wood), ausencia de visceral primario, patrón de difusión
compatible con primario vesical. El pronóstico es malo, con una
supervivencia menor de 2 años3.
Macroscopía e histopatología:
La mayoría de los tumores tienen pigmentación oscura en la cistoscopia
y en el examen patológico macroscópico. Su tamaño oscila entre 1 y 8
centímetros. Microscópicamente, la mayoría de los tumores muestran
características de melanoma clásico: núcleo pleomórfico, citoplasma
de contorno poligonal y fusiforme y melanina. La producción de
pigmento es variable y puede estar ausente. Algunos de los tumores se
asocian a melanosis del epitelio vesical. Uno surgió en un divertículo
vesical3.
Inmunohistoquímicamente
han
mostrado
reacción
positiva
con
anticuerpos contra la proteína S-100 y HMB-453.
LINFOMAS
El linfoma maligno es una neoplasia linfoide que aparece en la vejiga
como tumor primario o bien como parte de una enfermedad sistémica.
Los linfomas constituyen alrededor del 5% de los tumores no uroteliales
del tracto urinario. Más del 90% afectan a la vejiga constituyendo menos
del 1% de los tumores vesicales. El linfoma secundario de la vejiga en
común (12-20%) en estadios avanzados de linfomas sistémicos,
mostrando una incidencia ligeramente superior en varones y pudiendo
aparecer también en niños. El linfoma primario vesical y uretral es raro y
afecta principalmente a mujeres (65-85%) con una mediana de edad
de 60 años (12-85). En algunas series solo el 20% de los linfomas fueron
primarios. La etiología del linfoma del tracto urinario no está clara. La
cistitis crónica es un hallazgo frecuente en el linfoma MALT vesical pero
121
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
menos frecuente en otros linfomas (20%). Las infecciones por VEB y VIH
han sido descritas en linfomas raros de alto grado. La schistosomiasis se
asocia a linfomas de células T vesical3.
Características Clínicas:
El síntoma más frecuente del linfoma del tracto urinario es la hematuria
macroscópica, seguida de disuria, frecuencia urinaria, nocturia y dolor
abdominal. Fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso u obstrucción
ureteral con hidronefrosis y fallo renal aparecen casi exclusivamente
con linfoma secundario por afectación retroperitoneal3.
Macroscopía e histopatología:
El linfoma vesical puede aparecer de forma solitaria (70%) o múltiple
(20%). Masas o engrosamiento difuso de la pared vesical aparecen en
el 10% de los casos. La ulceración es rara (menos del 20%) en primarios
pero común en el linfoma secundario del tracto urinario. Se han
observado cambios hemorrágicos francos. EL linfoma MALT vesical de
bajo grado es el más frecuente de los linfomas primarios del tracto
urinario; aparecen centros reactivos germinales de forma constante,
mientras que las lesiones linfoepiteliales aparecen sólo en el 20% de los
casos asociados a cistitis quística o glandular. Otros linfomas vesicales
como Burkitt, linfomas de células T, linfoma Hodgkin y plasmocitoma son
muy raros. Entre los linfomas secundarios del tracto urinario, el linfoma B
difuso de células grandes es el subtipo histológico más frecuente
seguido de folicular, células pequeñas, MALT de bajo grado, células del
manto, Burkitt y linfoma Hodgkin3.
Pronóstico y factores predictores:
EL linfoma MALT del tracto urinario tiene un pronóstico excelente
después de tratamiento local sin muertes relacionadas con el tumor. En
linfomas no localizados y secundarios vesicales el pronóstico es peor con
una mediana de supervivencia de 9 años y 0,6 años respectivamente,
122
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
comparable a los pacientes con linfomas avanzados del mismo tipo
histológico en otras localizaciones3.
TUMORES METASTÁSICOS Y EXTENSIÓN SECUNDARIA EN LA VEJIGA
URINARIA
Son tumores vesicales con origen extravesical, neoplasias que no
proceden del tracto urinario. Las localizaciones más frecuentes de las
metástasis en vejiga son el cuello vesical y el trígono. Las metástasis, o
en muchos casos la extensión directa de carcinoma de colon a la
vejiga es la causa más frecuente (21%), seguida de cáncer de próstata
(19%), recto (12%) y cuello uterino
(11%)(figura 21). Mucho menos
frecuentes son las metástasis en vejiga procedentes de tumores de
estómago, piel –melanoma- (figura 22), mama y pulmón (2,5- 4%)3.
Figura 21. Infiltración por adenocarcinoma
de cérvix (HE-100x).
Figura 22. Metástasis de melanoma (HE400x).
123
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Macroscopía e histopatología:
Las lesiones pueden simular un carcinoma urotelial o manifestarse como
múltiples nódulos. Algunos tumores metastásicos o secundarios se
pueden diagnosticar con examen microscópico rutinario como linfomas
malignos, melanomas malignos o carcinoma prostático. Sin embargo,
otros
tumores
con
características
microscópicas
menos
típicas,
pobremente o muy indiferenciados de alto grado precisan análisis
inmunohistoquímico. El carácter multifocal y con una cubierta vascular
en tumores morfológicamente inusuales, es sospechoso de tumor
metastásico3.
INFORME ANATOMOPATOLÓGICO
Para la correcta interpretación de las biopsias vesicales es importante la
historia clínica, así como los hallazgos en la cistoscopia, aportando
datos sobre la naturaleza y extensión de la lesión vesical. Debe
especificarse, en la hoja de petición de estudio anatomopatológico, si
ha habido diagnóstico previo de tumor vesical, su tipo histológico,
origen y grado histológico; también si ha habido algún tratamiento
previo42.
El estudio macroscópico adecuado es imprescindible para llegar a un
diagnóstico correcto, sobre todo es importante a la hora de valorar
distintos componentes o variantes histológicas, localización del tumor y
nivel de invasión. Generalmente, la vejiga debe abrirse por la cara
anterior (la mayoría de los tumores se encuentran en las paredes
posterior y/o laterales) y se deben tomar muestras representativas, que
incluyan extremos de resección, relaciones del tumor con distintas
estructuras -meatos ureterales, transición con próstata, tejido perivesical, muestras del tumor y de tejido sano, así como del parénquima
prostático en su caso43 (figura23).
124
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El informe anatomo-patológico de las piezas de cistectomías debe ser lo
más completo posible, incluyendo todos los puntos que se especifican
en el protocolo que el Colegio Americano de Patólogos ha realizado
para el examen patológico de estas muestras (tabla III)42.
Figura 23. Imagen
macroscópica
de
vejiga
con
las
secciones para la
toma de muestras.
Tabla III. Protocolo de Cáncer vesical
Tipo de muestra
Cistectomía radical
Cistectomía parcial
Cistoprostatectomía radical
Exanteración anterior
Otros (especificar)
Características generales
Localización tumoral
Trígono
Pared lateral derecha
Pared lateral izquierda
Pared anterior
125
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Pared posterior
Cúpula
Otros (especificar)
Tamaño tumoral
Dimensión mayor:…cm
Dimensiones adicionales:…x….cm
No puede determinarse
Características del tumor
Tipo histológico:
- Carcinoma urotelial
- Carcinoma urotelial con diferenciación escamosa
- Carcinoma urotelial con diferenciación glandular
- Carcinoma urotelial, variante……. (especificar)
- Carcinoma de células escamosas, típico
- Carcinoma de células escamosas, variante……..(especificar)
- Adenocarcinoma, típico
- Adenocarcinoma, variante……….(especificar)
- Carcinoma de células pequeñas
- Carcinoma indiferenciado:………..(especificar)
- Carcinoma mixto (especificar)
- Otros (especificar)
- Carcinoma, no determinado
Lesiones epiteliales asociadas:
- No identificadas
- Papiloma urotelial
- Papiloma urotelial invertido
- Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno
- No determinada
Grado histológico:
No aplicable
No puede ser determinado
Carcinoma urotelial:
Bajo grado
Alto grado
- Carcinoma de célular escamosas/adenocarcinoma:
GX: no puede determinarse
G1: bien diferenciado
G2: moderadamente diferenciado
G3: pobremente diferenciado
- Otros carcinomas
Bajo grado
Alto grado
Otros (especificar)
-
126
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
-
Configuración tumoral:
Papilar
Sólido/nódulo
Plano
Ulcerado
Indeterminado
Otros (especificar)
Extensión tumoral microscópica:
- No puede determinarse
- Sin evidencia de tumor primario
- Carcinoma papilar no invasivo
- Carcinoma “in situ”
- Tumor que invade lámina propia
- Tumor que invade muscular propia:
Tumor que invade muscular superficial
Tumor que invade muscular profunda
- Tumor que invade tejido perivesical:
Microscópicamente
Macroscópicamente
- Tumor que invade estructuras adyacentes:
Estroma prostático
Vesículas seminales
Utero
Vagina
Anejos
Pared pélvica
Pared abdominal
Recto
Otros (especificar)
Márgenes:
No pueden determinarse
Márgenes afectos por carcinoma invasivo:
Margen ureteral
Margen uretral distal
Margen de tejidos blandos profundos
Otros márgenes (especificar)
- Márgenes afectos por carcinoma in situ/carcinoma de alto
grado no invasivo:
Margen ureteral
Margen uretral distal
Otros márgenes (especificar)
- Márgenes no afectos por carcinoma:
Distancia del carcinoma al margen más próximo:…mm.
Especificar margen:
Otros cambios significativos en márgenes (especificar margen)
-
127
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Invasión linfo-vascular:
- No identificada
- Presente
- Indeterminada
Descriptores TNM (especificar sólo si son aplicables)
- m (múltiple)
- r (recurrente)
- y (post-tratamiento)
TNM (AJCC, 2009):
pTx: Desconocido.
pT0: Ausencia de tumor primario
pTa: Carcinoma papilar no invasivo
pTis: Carcinoma in situ:” tumor plano”
pT1: Tumor que invade lámina propia
pT2: Tumor que invade muscular propia
pT2a: Tumor que invade muscular superficial
pT2b: Tumor que invade muscular profunda
pT3: Tumor que invade tejido perivesical
pT3a: Microscópicamente
pT3b: Macroscópicamente (masa extravesical)
pT4: Tumor que invade cualquiera de los siguientes: estroma
prostático, vesículas seminales, útero, vagina, pared pélvica, pared
abdominal
pT4a: Tumor que invade estroma prostático o útero o
vagina
pT4b: Tumor que invade pared pélvica o pared
abdominal
pNx: Ganglios linfáticos no conocidos
pN0: no afectación ganglionar.
pN1: metástasis ganglionar regional única en la pelvis verdadera
(hipogastrio, obturador, ilíaca externa o presacro)
pN2: metástasis ganglionar regional múltiple en la pelvis
verdadera (hipogastrio, obturador, ilíaca externa o presacro)
pN3: metástasis en ganglios ilíacos comunes
Nº examinados:…
Nº afectos:…..
M no aplicable.
pM1: metástasis a distancia (especificar sitio)
Hallazgos patológicos adicionales:
Adenocarcinoma de próstata
Carcinoma urotelial en uretra, ductos prostáticos y acinis,
con/sin invasión del estroma
Displasia urotelial
128
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Cambios inflamatorios/regenerativos
Cambios por tratamiento
Cistitis quística y glandular
Metaplasia escamosa queratinizante
Metaplasia intestinal
Otros (especificar)
Estudio inmunohistoquímico: (especificar marcadores e Interpretación
de los mismos, si procede)
129
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO VI
EVIDENCIAS EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA
INFILTRANTE.
Guías clínicas EAU/NCCN. Otras guías: ESMO, BAUS.
Autores
Beardo Villar, Pastora; Ibáñez Suárez, Rafael; Pantoja Palomino, Antonio;
Bueno Llarena, Victoria; Juárez Soto, Álvaro; Soto Delgado, Manuel.
UGC Urología. Hospital de Jerez de la Frontera.
El diagnostico y tratamiento del cáncer de vejiga músculo infiltrante
(MIBC) ha experimentado pocas o ningunas variaciones en los últimos
10 años. Debido a esto, las recomendaciones referentes a esta
patología resultan relativamente homogéneas entre las distintas Guías
de Práctica Clínica (GPC).
En este capítulo repasamos las principales recomendaciones de las
GPC más actualizadas acerca del diagnóstico y tratamiento del cáncer
de vejiga músculo-infiltrante (MIBC).
DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE
La hematuria es la clínica de presentación más frecuente en el
cáncer de vejiga, asociada o no a otros síntomas del Tracto Urinario
Inferior (TUI) como urgencia, disuria o polaquiuria. En estadios
avanzados, la clínica puede estar relacionada directamente con
síntomas obstructivos del tracto superior, como dolor lumbar o
insuficiencia renal obstructiva.
La exploración física debe incluir una palpación bimanual, bien a
con tacto rectal o vaginal, tanto en el momento del diagnóstico en la
consulta, como bajo anestesia después de la Resección Transuretral
(RTU), para evaluar la existencia de una “pelvis congelada”.
135
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El primer paso diagnóstico ante la sospecha clínica de un tumor
vesical es la cistoscopia y posteriormente la RTU del tumor. Para el
correcto estadio histológico, y fundamentalmente en tumores > de 1 cm
que no pueden ser resecados en bloque, es deseable para una
correcta interpretación diagnóstica la resección independiente del
fondo tumoral, que incluya fibras musculares del lecho tumoral (mejor
evidencia disponible).1,2 Actualmente no se recomiendan las biopsias
vesicales múltiples de la pared vesical macroscópicamente sana o de
la uretra, salvo diagnóstico de CIS previo2, afectación de trígono2, cuello
vesical o afectación prostática (cT4a)1,2
Se recomienda realizar niveles séricos de PSA, dado que se ha
objetivado una incidencia de entre un 25-46% de adenocarcinoma de
próstata en las piezas de cistectomía radical por cáncer de vejiga1,3.
El estadiaje del tumor vesical generalmente se realiza mediante
tomografía axial computarizada (TC), aunque esta técnica no tiene
capacidad para discriminar entre estadios Ta-T3a, tiene la ventaja de
que es más rápida que la Resonancia Nuclear Magnética (RNM), y
menos susceptible a variaciones derivadas de factores relacionados
con el paciente. Sin embargo, la RNM tiene un 19% más de sensibilidad
para el estadiaje local del tumor. La sensibilidad y especificidad de TC y
RNM
para
el
diagnóstico
de
adenopatías
loco-regionales
es
relativamente baja (48-87%), pero similar con ambas técnicas1. En la
práctica habitual, el estadiaje se realiza mediante un TC tóracoabdomino-pélvico, con la intención de evaluar:
-
El estadio local, fundamentalmente T3b o superior.
-
Evaluación del tracto urinario superior, el TC proporciona una
sensibilidad del 67-100% y una especificidad entre el 93-99% en
función de la técnica utilizada.
-
La afectación de ganglios linfáticos locorregionales.
-
Metástasis en otros órganos.
Sin embargo, quizá deberíamos plantear el realizar el estudio local
con RNM abdominopélvica en casos de conservación vesical3.
136
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El TC con contraste y la RNM con gadolinio se desaconseja en
pacientes con deterioro de la función renal, sin embargo la RNM con
meglumina gadoterato (Gd-DOTA) ha resultado segura incluso en casos
de insuficiencia renal prediálisis4.
Actualmente no existen evidencias para recomendar el uso de la
tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa
(PET-
FDG) en el estadiaje del cáncer de vejiga5.
En recientes estudios la RNM dinámica o de difusión muestran
prometedores resultados, con un mayor especificidad en el diagnóstico
del tumor residual tanto después de la RTU como después del
tratamiento con quimioterapia6,7. Si estos datos se confirmas en futuros
estudios, esta técnica podría resultar de gran utilidad para seleccionar a
los pacientes candidatos a tratamiento conservador.
La evaluación de metástasis cerebrales mediante TC o RNM, o de
metástasis óseas a través de gammagrafía ósea o RNM (preferible esta
última) se reserva para casos de sospecha clínica1,2 y/o elevación de
fosfatasa alcalina sérica3,8 y no deben ser realizados de rutina.
RECOMENDACIONES DE LAS PRINCIPALES GPC EN EL
DIAGNÓSTICO/ESTADIAJE DEL MIBC
NCCN
(2014)8
RTU
EAU (2013)1
BAUS (2013)3
ME
-
ESMO
(2011)2
con
muestra
independien
-
ME
te del fondo
tumoral
Biopsias
vesicales/ure
tra
Afectación
-
de cuello
vesical o
próstata..
Cis previo
-
Afectación
trígono,
cuello
137
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Evaluación
torácica
Rx simple
tórax
Tumores
vesical,
múltiples.
próstata
TC tórax
Rx simple
tórax
TC tórax
(Estadiaje)
Evaluación
TC
TC
TC
TC
loco-regional
abdomino-
abdomino-
abdomino-
abdomino-
(Estadiaje)
pélvico con
pélvico con
pélvico con
pélvico con
fase
fase
fase
fase
excretora/R
excretora/R
excretora/R
excretora/R
NM
NM
NM
NM
Otras
FG
pruebas
diagnósticas
Serie blanca
Bioquímica
completa
FA
Serie blanca
PSA
Perfil
hepático
-
FA
PSA
ME: mejor evidencia disponible. TC: tomografía. FG: filtrado glomerular.
FA: fosfatasa alcalina. PSA: antígeno prostático específico.
138
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
TRATAMIENTO _____________________________________________________
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA/LOCALMENTE AVANZADA
(cT2-4/N0-2)
CIRUGÍA
El gold estándar en el tratamiento del MIBC es la cistectomía radical,
que sin embargo solo proporciona tasas de supervivencia media a 5
años del 50%9. Con objeto de mejorar estos datos, desde hace más de
20 años se han ensayado diferentes regímenes de tratamiento
perioperatorios con radioterapia y quimioterapia, aunque con un
resultados limitados. El tratamiento quirúrgico radical debe realizarse en
centros con experiencia y dentro de los 3 meses de la RTU diagnóstica1
(estos datos se refieren a pacientes que no reciben quimioterapia
neoadyuvante). Pero además del tiempo desde el diagnóstico al
tratamiento, hay una serie de consideraciones relativas a la técnica
quirúrgica
que
tienen
un
impacto
en
la
supervivencia,
fundamentalmente en lo que a la linfadenectomía y a los márgenes de
resección se refiere.
La linfadenectomía extendida solo parece tener beneficio en
términos de supervivencia para
pacientes con cN1, con una
supervivencia libre de progresión (PFS) a los 5 años del 48% vs 28.2%, con
la linfadenectomía extendida hasta la raíz de la aorta frente a la
linfadenectomía hasta la bifurcación de la iliaca común10, aunque las
guía de la EAU la recomienda incluso en pacientes N01.
Otro punto importante en el momento de la cirugía es la reducción
de los márgenes positivos, a través del análisis intraoperatorio de los
segmentos distales ureterales. Este análisis intraoperatorio revela una
sensibilidad del 74% y una especificidad del 99,8% , que se traduce en
un aumento de la supervivencia11 y en una reducción del riesgo de
recidiva tumoral en el tracto urinario superior12 que tiene una
139
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
prevalencia de entre el 0,75-6,4% tras la cistectomía13. También el
análisis intraoperatorio del margen uretral reporta el beneficio potencial
de
aumento
de
supervivencia13
y
la
preservación
uretral,
fundamentalmente en casos de sustitución vesical ortotópica1. Esta
preservación uretral no está indicada en casos de afectación de la
uretra por el tumor primario o del cuello vesical (en mujeres), en tumores
con extensa afectación prostática1,3. Además de la uretrectomía en
caso de afectación uretral, la nefroureterectomía está indicada en
casos de afectación del tracto urinario superior (TUS) y en atrofias
renales. En cuanto a la quimioterapia neoadyuvante, se desconoce su
valor en estos casos de afectación del TUS, en un ensayo clínico (EC)
fase II que incluye pacientes con cáncer del tracto urinario superior
tratados con 4 ciclos de DD-MVAC y bevacizumab, las tasas de
respuesta completa fueron similares a las observadas en el grupo con
cáncer de vejiga infiltrante14. En otro EC fase II, publicado por el mismo
autor, los pacientes reciben un total de 7 ciclos (3 ciclos de ifosfamida,
doxorrubicina y gemcitabina y 4 ciclos de cisplatino, ifosfamida y
gemcitabina) también se objetivan tasas de respuesta al tratamiento
similares en la enfermedad vesical y del tracto urinario superior15. En otro
estudio (con controles históricos) realizado en pacientes con tumor de
TUS de alto grado, la tasa de respuesta global resulta mejor en el grupo
que recibe QT neoadyuvante, con un 14% de respuestas completas16.
Algunos autores recomiendan la QT neoadyuvante en base a la
posibilidad de una disminución del porcentaje de pacientes que
podrían beneficiarse de la QT adyuvante debido al deterioro del
aclaramiento de creatinina secundario a la nefroureterectomia17. Por
tanto, aunque no existen evidencias para recomendar la administración
de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con MIBC y cáncer de
urotelio superior, a la vista de estos pocos estudios, parece la mejor
estrategia actual de tratamiento.
Sin embargo, a causa de la co-morbilidad no todos los pacientes son
candidatos a cirugía radical. De todas las escalas utilizadas para
140
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
evaluar el riesgo perioperatorio en estos pacientes, la escala validada
en un mayor número de pacientes sometidos a cistectomía radical y
que ha demostrado una relación con la mortalidad perioperatoria, la
supervivencia global y la mortalidad no relacionada con cáncer es el
Charlson Comorbidity Index ajustado por edad (CCI)1,18-19.
PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GPC RELATIVAS A LA CIRUGÍA RADICAL EN
EL MIBC
Linfadenectomía
Extendida
Uretrectomía
NCCN (2014)8
EAU (2013)1
BAUS (2013)3
ESMO (2011)2
GRADO C
GRADO B
NO
GRADO C
-
-
§ Cis
uretra
prostática
Márgen uretral
§ Márgen
intraoperatorio
uretral
positivo
intraoperator
io positivo
Tumor
QT
irresecable
(cT4bN0-2M0))
QT vs QT+RT
RT vs QT+RT
±
Cistectomía+
Cistectomía**
QT
+
±
Cistectomíaw
Cistectomía**
Vs
Vs
Radioterapiaw
Radioterapia**
+
QT
Evaluación
morbilidad
ECOG/KPS
quirúrgica
Contraindicación
derivacion
-
CCI ajustado
por edad
§
>80 años
§
cN2-3
ECOG/KPS
-
-
NO
141
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Ortotópica
§
Afectación
uretral
§
Comorbilidad
§
Deterioro
función
cognitiva
ME: mejor evidencia disponible * Excluye pacientes de edad avanzada o alto índice
de comorbilidad. ** Si ≤ cT4aN0-1 en re-evaluación tras tratamiento. + Cistectomía
paliativa para control de síntomas. CCI: Charlson Comorbidity Index. w Si cT4bN1.
RADIOTERAPIA NEOADYUVANTE
El valor de la radioterapia neoadyuvante antes de la cistectomía radical
ha sido evaluado en un meta-análisis de 5 EC que concluye que no
aporta ningún valor respecto a la cistetomía radical sola (OR 0.94 95%CI,
0.57-1.55)1-3,8.
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
La quimioterapia neoadyuvante o de inducción es la que se realiza
antes de cualquier tratamiento quirúrgico o radioterápico con la
finalidad de evaluar la eficacia in vivo del tratamiento. La quimioterapia
neoadyuvante disminuye el estadio tumoral, pudiendo mejorar los
resultados de la cirugía y la radioterapia, es un factor pronóstico. Sin
embargo, existe un riesgo de progresión en pacientes quimiorresistentes,
en los que el retraso terapéutico ocasionado por la quimioterapia
neoadyuvante, puede incluso provocar la irresecabilidad del tumor. Por
este motivo en las Guías Canadienses, se propone la re-estadificación
de todos los pacientes al finalizar el 2º ciclo de quimioterapia
142
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
neoadyuvante20. Esta práctica, sin embargo no es recogida en otras
guías de cáncer de vejiga infiltrante.
En base al meta-análisis de casos individuales realizado con 3005
pacientes procedentes de 11 ensayos clínicos, actualmente se
recomienda
la
quimioterapia
neoadyuvante
con
cisplatino
en
combinación y durante 3 o 4 ciclos, ya que aporta un incremento
absoluto de la supervivencia del 5% (HR: 0,86; 95% CI 0.77-0.95; p=0.003)
y de la supervivencia libre de progresión del 9% (HR: 0.78; 95% CI 0.710.86; p<0.0001)21. Dado que en más del 90% de estos pacientes se utilizó
el cisplatino en combinación, se recomienda la realización de la
cistectomía radical sin quimioterapia neoadyuvante en los casos en los
que no pueda administrarse. No existen evidencias del beneficio de la
quimioterapia neoadyuvante con carboplatino21-22. En un EC posterior a
este meta-análisis, realizado por el Japan Clinical Oncology Group en
130 pacientes, también se objetiva un modesto beneficio en términos
de supervivencia global en el grupo con quimioterapia neoadyuvante
con MVAC (metotrexate, doxorubicina, vinblastina, y cisplatino),
aunque no resulta estadísticamente significativo23. La quimioterapia
neoadyuvante no se ha asociado a mayor morbilidad postoperatoria22.
En un EC con 317 pacientes, la proporción de complicaciones grado 3 y
4 similar en el brazo con quimioterapia neoadyuvante frente al brazo sin
quimioterapia (20.6% vs 20.2%) y tampoco se objetiva una disminución
de los pacientes que son sometidos a cirugía radical por morbilidad
preoperatoria (82% vs 81%)24. Interesante el subanálisis de este estudio,
que muestra el enorme impacto de la correcta técnica quirúrgica,
tanto en la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante como en la
supervivencia, fundamentalmente en lo que a la linfadenectomía se
refiere, con un incremento del beneficio en todos los casos en los que se
extirparon al menos 10 ganglios de las cadenas iliobturatrices25, tal y
como se muestra en la tabla:
143
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Factores pronósticos quirúrgicos en el MIBC25
N
Quimioterapia
Cistectomía
neoadyuvante Radical (CR)
Linfadenectomía Supervivencia
(>10 ganglios)
a 5 años
(márgenes -)
66 SI
SI
SI
81%
60 NO
SI
SI
66%
49 SI
SI
NO
55%
44 NO
SI
NO
39%
25 -
NO
-
0%
39 -
Sin CR
-
11%
Aunque en todos los EC se han incluido pacientes con estadios ≥ T2,
se discute el valor real de la neoadyuvancia en los pacientes con
estadio cT2N0M0, a los que podríamos estar sobretratando. Sin
embargo, dada la dificultad para el correcto estadiaje preoperatorio
de estos pacientes con las actuales técnicas de imagen, se aconseja
mantener la quimioterapia neoadyuvante en estos pacientes22.
Con la quimioterapia neoadyuvante seguida de la cistectomía
radical se han publicado tasas de respuesta completa de entre el 20% y
el 32,5%24,26-30. Esta buena respuesta a la quimioterapia neoadyuvante
parece ser un factor pronóstico de supervivencia global y supervivencia
cáncer específica, con incluso hasta el doble de supervivencia en
pacientes con estadio localizado vs localmente avanzado ( 48.8 meses
de OS y 51.2 meses CSS en ≤pT3a, comparado con 21.8 y 28.1 en
≥pT3b)30, aunque lógicamente los mejores resultados en términos de
supervivencia se objetivan en pacientes pT0, con una disminución
absoluta del riesgo de muerte a los 5 años del 31,1% 31.
144
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Los regímenes de quimioterapia neoadyuvante recomendados
actualmente son
DDMVAC (alta dosis de metotrexato, vimblastina,
doxorrubicina y cisplatino) durante 3 ciclos, y con factores estimuladores
de granulocitos para mejorar su tolerancia32, y Cisplatino-Gemcitabina
durante 4 ciclos, que actualmente es el régimen más utilizado en la
práctica clínica por su eficacia similar pero menor toxicidad33. La
cistectomía radical se realiza entre las 4 y 6 semanas de la finalización
de la QT neoadyuvante, y no más allá de las 10 semanas20. Como
comentamos anteriormente, las complicaciones postoperatorias de la
cistectomía radical, utilizando la clasificación de Clavien34, han
resultado similares con y sin QT neoadyuvante24,35.
Las contraindicaciones de la quimioterapia, tanto adyuvante como
neoadyuvante son:
− ECOG ≥2 o Karnofsky PS <70%
− Aclaramiento de Creatinina < 50ml/min.
− Antecedentes de neuropatía.
− Pacientes que requieren tratamiento quirúrgico inmediato para
control de síntomas, fundamentalmente del tracto urinario inferior.
− Edad >70 años, es una contraindicación relativa. Dado los
modestos resultados de la quimioterapia neoadyuvante, en estos
pacientes hay que considerar caso por caso.
A pesar del aparente beneficio de la quimioterapia neoadyuvante en el
MIBC, la adherencia a este tratamiento está aún lejos de encontrarse en
niveles óptimos. Mientras que en un estudio realizado sobre 83
oncólogos médicos de USA, se recoge una aceptable adherencia del
80%
36,
en otro estudio americano publicado en 2014, que recoge
pacientes sometidos a cistectomía radical entre 2006 y 2010, el
porcentaje de pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante es
solo del 20,8% 37
145
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
RESUMEN RECOMENDACIONES GPC SOBRE LA QT NEOADYUVANTE EN EL
MIBC
Indicación
Régimen
NCCN
cT2-4a
DDMVAC x 3 o 4
(2014)8
N0,X,1
Gem/Cis x 4
RECOMENDACIÓN
Grado A
CMV x 3
Regímenes
con Grado B
carboplatino, en pacientes
con CI a cisplatino.
EAU
cT2-4a
MVAC
Grado A
(2013)1
N0M0
Gem/Cis
BAUS
cT2-4
DD-MVAC
(2013)3
NX,0,1M0
Gem/Cis
Grado A
Carboplatino, en pacientes
con
contraindicación
a
cisplatino.
ESMO
cT2-3
(2011)2
Combinaciones basadas en Grado A
platino
GAGMO
cT2-T4
MVAC x 4
Grado A
(2013)20
N0M0
Gem/Cis x 4
Grado C
DD-MVAC
Grado C
MVAC: metotrexate, vimblastina, doxorrubicina, cisplatino. Gem/Cis:
gemcitabina, cisplatino. DD-MVAC: alta dosis metotrexate, vimblastina,
doxorrubicina, cisplatino.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La quimioterapia adyuvante es la que se administra después de un
tratamiento principal como la cirugía, para disminuir la incidencia de
146
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
diseminación a distancia del cáncer. La tasa de supervivencia a los 5
años tras cistectomía radical para pacientes con estadio pT3-4aN0
oscila entre el 20-70%, mientras que es del 80% para pacientes pT2N09, y
dado que la mayoría de las recaídas son a distancia38 y la relativa
buena respuesta de este tumor a la quimioterapia, parece obvia la
idoneidad de quimioterapia adyuvante en estos pacientes con estadio
≥pT3 tras cistectomía. Sin embargo la evidencia para este tratamiento
es muy limitada, existen pocos EC y con un número de pacientes muy
limitado39-43, al igual que el meta-análisis realizado con los datos
individuales de los pacientes de estos EC (n=491)44. Otro meta-análisis
con un mayor número de pacientes (n= 945), pero que no incluye datos
individuales45.
Por
tanto,
actualmente
la
evidencia
para
este
tratamiento se soporta en un estudio retrospectivo multicéntrico con
3947 pacientes, en el que se objetiva un beneficio en términos de OS de
la quimioterapia adyuvante tras cistectomía radical (HR: 0.83, 95%CI,
0.72-0.97; p=0.017), y fundamentalmente en el subgrupo de pacientes
con tumor ≥ pT3 o enfermedad ganglionar con una reducción del riesgo
de muerte cáncer específica del 32.8% y del 86,6% si ≥ pT3 y
enfermedad ganglionar (HR:0.75, 95% CI, 0.62-0.90; p=0.002)46. Estos
datos se confirman en otros dos recientes estudios retrospectivos, un
estudio americano uni-institucional con 2462 pacientes, donde la
quimioterapia adyuvante resulta en el análisis multivariante un factor
independiente de supervivencia cáncer específica tras un seguimiento
de 8.7 años47, y otro estudio con 2044 pacientes procedentes del registro
nacional canadiense, en el que también se objetiva un beneficio tanto
en la supervivencia global (HR, 0.71; 95% CI, 0.62-0.81) como en la
supervivencia cáncer específica (HR, 0.73; 95% CI, 0.64-0.84) de la QT
adyuvante48. En pacientes con enfermedad residual tras cistectomía
radical, y que recibieron QT neoadyuvante, actualmente la mejor
opción es ofrecer tratamiento adyuvante dentro del marco de un EC,
evitando las posibles quimiorresistencias, con el objetivo de evitar
progresión y mejorar los resultados a largo plazo1.
147
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
RESUMEN RECOMENDACIONES GPC SOBRE LA QT ADYUVANTE EN EL
MIBC (en ausencia de QT neoadyuvante previa)
NCCN
Indicación
RECOMENDACIÓN Régimen
pT3-4aN0
GRADO B
(2014)8
DDMVAC
Gem/Cis
CMV
pN+
GRADO A
Regímenes
con
carboplatino, en pacientes
con CI a cisplatino.
EAU
pN+
GRADO C
(2013)1
BAUS
MVAC
Gem/Cis
pN+
GRADO C
(2013)3
DDMVAC
Gem/Cis
Carboplatino, en pacientes
con CI a cisplatino.
ESMO
pN+
GRADO C
(2011)2
Combinaciones basadas en
platino
DD-MVAC: alta dosis metotrexate, vimblastina, doxorrubicina, cisplatino.
Gem/Cis:
gemcitabina,
cisplatino.
CMV:
cisplatino,
metotrexate,
vimblastina.
RADIOTERAPIA ADYUVANTE
No hay evidencias que apoyen el tratamiento con radioterapia
adyuvante en el cáncer de vejiga músculo-infiltrante tras cistectomía
radical con intención curativa. Como se ha referido anteriormente, el
tratamiento de elección en los pacientes >pT2 que no recibieron QT
148
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
neoadyuvante es la QT adyuvante basada en cisplatino, y para los que
la recibieron QT neoadyuvante, otros regímenes de QT preferiblemente
incluidos en EC. Basado en un estudio prospectivo49 y en que la
existencia de márgenes positivos tras la cistectomía duplica el
porcentaje de recidivas locales en los estadios pT3-4, la guía NCCN8
propone
el
uso
de
la
radioterapia
adyuvante
(Grado
B
de
recomendación) para pacientes con pT3a-T4a y márgenes positivos, a
dosis de 40-45Gy, con o sin cisplatino concomitante.
TRATAMIENTO TRIMODAL O DE CONSERVACIÓN VESICAL
No se dispone de EC que comparen directamente la eficacia del
tratamiento conservador vesical con RTU más QT, más RT, frente a la
cistectomía radical. La evidencia del beneficio de este tratamiento
procede de series retrospectivas50-51 o EC con pocos pacientes, y que
comparan los resultados del tratamiento conservador con QT más RT
frente a radioterapia52-53 o quimioterapia54 en monoterapia. Este hecho
confiere un grado B de recomendación a este tipo de terapia en todas
las Guías de práctica clínica usualmente utilizadas1-3,8. Por tanto
habitualmente se reserva para pacientes con contraindicación para la
cirugía, o bien que desean la conservación vesical.
Los resultados de OS oscilan entre el 42-60% con esta triple terapia,
que incluye un 20-30% de cistectomías de rescate. Actualmente todas
las guías recomiendan la cistectomía radical ante sospecha de recidiva
vesical tras el tratamiento conservador, incluso si se trata de una
recidiva superficial (mejor evidencia disponible).
Este tratamiento trimodal consiste en una RTU completa del tumor
vesical, con biopsias vesicales múltiples para descartar la existencia de
CIS. Antes de las 6-8 semanas posteriores (si más de 8 semanas, repetir
RTU)3, se inicia el tratamiento con radioterapia externa con una dosis de
40Gy y 2 ciclos de quimioterapia concurrente, habitualmente basada
en platino. Después de esta fase de inducción se realiza una
149
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
reevaluación endoscópica (biopsia y citología de orina). Si la
reevaluación resulta pT0, se realiza una fase de consolidación con una
dosis adicional de 20Gy de radioterapia externa y un nuevo ciclo de
quimioterapia. A pesar de que se ha publicado una tasa de recidiva
ganglionar precoz de hasta el 26%1, ninguna guía recoge el uso de una
técnica de imagen (TC abdominal, por ejemplo), en la reevaluación de
estos pacientes tras el tratamiento de inducción.
Las indicaciones, o los mejores resultados de esta modalidad de
tratamiento se pueden esperar con los siguientes criterios de inclusión:
-
Estadio clínico, existe una gran discrepancia entre las distintas
Guías de practica clínica, quizá la opción más realista es la que
propone la NCCN, dado que en la actualidad no tenemos
métodos diagnósticos fiables que discriminen entre los estadios
cT2 y cT3a..
-
RTU completa.
-
Tumor único.
-
Tamaño tumoral <5cm.
-
Ausencia de CIS asociado, o CIS limitado.
-
Ausencia de hidronefrosis.
-
ECOG performance status ≤2.
-
Adecuada función renal.
-
Adecuado recuento serie blanca y plaquetas.
-
Buena capacidad vesical y correcta función.
150
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO CONSERVADOR O TRIMODAL EN EL MIBC
SEGÚN LAS GPC
INDICACIONES
NCCN
TRATAMIENTO
(2014)8
TRIMODAL
EAU (2013)1
BAUS (2013)3
cTNM
ESMO (2011)2
cT1 alto
cT2-3aN0M0
cT2N0M0
cT2-4N0M0
grado
cT2N0M0
Tumor único
-
-
NO
-
Tamaño tumoral
-
-
-
< 5cm
Ausencia de CIS
SI
SI
NO
SI
SI
SI
SI
SI
Ausencia
de
hidronefrosis
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA/METASTÁSICA (cN3/M1)
El tratamiento de elección en ausencia de comorbilidades que asi lo
contraindiquen, es la quimioterapia basada en cisplatino, en los mismos
regímenes utilizados en neoadyuvancia y adyuvancia (DD-MVAC,
MVAC, cisplatino/gemcitabina) con un incremento de la supervivencia
de aproximadamente 14 meses. Sin embargo, aproximadamente un
50% de estos pacientes tienen comorbilidades, deterioro de la función
renal o del performance estatus, que desaconseja este tratamiento. En
estos
casos,
los
regímenes
basados
en
carboplatino
(carboplatino/gemcitabina y metotrexate/carboplatino y vimblastina)
han demostrado un beneficio significativo en la OS y el PFS (Grado A de
recomendación). La radioterapia paliativa puede ser adicionalmente
utilizada con objeto de reducir la clínica, fundamentalmente el dolor y
la hematuria1-3,8.
151
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
NA: En este documento no se recogen las recomendaciones de la AUA,
debido a que su GPC es del año 2003.
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO VII
RADIOLOGIA. ESQUEMAS DE SEGUIMIENTO.
Autores
Samuel González Torres, Clara Lahoz Garcia, Manuel Pareja Vilchez
UGC de Urología. Hospital San Cecilio. Granada.
INTRODUCCIÓN
Después de cistectomía, cerca del 50% de los pacientes presentarán
recidiva tumoral. Esta recidiva podrá ser local, sistémica, a nivel de la
uretra o de la vía urinaria superior (1).
Casi todas las recidivas se producen durante los primeros 24 meses,
aunque se han descrito progresiones después de más de 10 años (2). El
pT y el pN fueron factores de riesgo (3). De ahí la gran importancia de
los protocolos de seguimiento ajustados a estos factores de riesgo con
la realización de pruebas radiológicas para su temprana detección y
tratamiento, ya sean locales o a distancia, siendo estas últimas las más
frecuentes tras cistectomía.
Sin embargo, incluso con seguimiento radiológico periódico, más del
50% se diagnostican tras aparición de clínica y más del 70% en estadios
avanzados.
En
la
actualidad,
la
urografía
por
tomografía
computarizada multidetector es la exploración de referencia para el
estudio de la vía urinaria superior (4).
Hoy en día ya no está indicada la uretrectomía profiláctica en el
momento de la cistectomía. En los varones, el factor de riesgo más
importante de aparición de recidiva uretral es la invasión del estroma
prostático (21 %-64 %) (5-6). En las mujeres, el factor de riesgo es la
afectación del cuello de la vejiga (7).
Los factores de riesgo relacionados con la aparición de recidiva tumoral
después de cistectomía son fundamentales para diseñar un protocolo
160
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
de seguimiento adecuado. El seguimiento de pacientes con factores de
riesgo de recidiva local o sistémica obtendrá su máximo rendimiento
durante los 3 primeros años. En pacientes con factores de riesgo de
presentar tumor en vía urinaria superior o en la uretra el seguimiento
debe ser más prolongado (8).
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y DETECCIÓN DE RECIDIVAS
Una vez realizado el tratamiento primario del cáncer de vejiga músculo
invasivo, es decir, realizada la cistectomía radical y linfadenectomía
bilateral, realizaremos un seguimiento radiológico estricto.
Para ello utilizaremos diferentes pruebas de imagen, de entre la cuales
la
urografía por tomografía computarizada (TC) multidetector es la
modalidad de imagen de elección para el diagnóstico de las recidivas
de cáncer de vías urinarias superiores y de vejiga (9).
La urografía por TC presenta una mayor exactitud diagnóstica que la
urografía intravenosa (UIV) (grado de evidencia: 2b), pero tiene el
inconveniente de una mayor exposición a la radiación, asumible
tratándose de seguimiento de recidivas tumorales (10).
En cuanto a la detección de recidiva ganglionar,
los principales
métodos de imagen utilizados siguen siendo TC o RNM. La sensibilidad
para la detección de metástasis ganglionares es baja, de entre el 48 %
y el 87 %. La especificidad también es baja porque el aumento de
tamaño de los ganglios puede deberse a afecciones benignas. En
general, los resultados de la TC y la RNM para detectar metástasis
ganglionares son similares (11-12). (Fig 1).
161
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 1. Adenopatías retroperitoneales interaortocava de 1.5cm de diámetro menor.
Los ganglios pélvicos mayores de 8 mm y los ganglios abdominales
mayores de 10 mm de diámetro máximo del eje corto (DMEC) deben
considerarse aumentados de tamaño en la TC y RM (13-14).
En cuanto a las recidivas a distancia, los focos más probables de
recidiva son los pulmones, el hígado y los huesos.
La TCMD y la RNM son los instrumentos diagnósticos de elección para
detectar metástasis en los pulmones y el hígado (Fig. 2 y 3). Las
metástasis óseas (Fig. 4) o cerebrales (Fig. 5) son bastante más raras. Así
pues, la gammagrafía ósea y otros estudios de imagen cerebral no se
encuentran indicados sistemáticamente, sino solo en el caso de que el
paciente manifieste síntomas o signos concretos indicativos de
metástasis óseas o cerebrales (15, 16). La RNM es más sensible y
específica para diagnosticar metástasis óseas que la gammagrafía
ósea (17, 18) (grado de evidencia: 2b)
162
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 2. Múltiples lesiones nodulares en
ambos pulmones que alcanzan 2.5 cm,
compatibles con metástasis.
Figura 4. Aumento de captación de
radiotrazador en articulación sacroiliaca
derecha y zona media y distal de sacro,
sugerente de actividad osteoblástica de
carácter metastásico.
Figura 3. Imagen en “suelta de
globos” pulmonar.
Figura 5. Imagen densa de unos 15
mm con un área hipodensa periférica
correspondiente en cuadro clínico
con metástasis cerebral.
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO RADIOLÓGICO
En
la
actualidad
la
mayoría
de
protocolos
de
seguimiento
postcistectomía están basados en el estadio patológico y patrones de
recidiva tumoral observados en estudios retrospectivos. No existen
estudios prospectivos en los que se valore el beneficio de un
seguimiento regular frente a una actuación ante la aparición de
síntomas (19-20).
163
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Recientemente
Volkmer et al. pusieron en duda la necesidad de
realizar un seguimiento radiológico regular después de cistectomía, al
no observar beneficio en la supervivencia de pacientes con recidiva
local y sistémica diagnosticados por clínica o exploraciones radiológicas
(21).
Trabajos posteriores sí han observado una mejor supervivencia en
pacientes
diagnosticados
durante
el
seguimiento,
estando
asintomáticos (1).
En pacientes cistectomizados el TC con contraste ha reemplazado a la
urografía, conductografía y pielografía por sonda de nefrostomía para
la valoración de recidivas del tracto urinario superior. Se aconseja
obtener imágenes tomográficas antes y después de la inyección de
contraste con cortes de al menos 1 mm (22,23).
En tumores≤pT1 la probabilidad de que aparezca una recidiva
local/sistémica es baja. Por otro lado, la mayoría de los TVNoMI tratados
con cistectomía serán de alto grado, multifocales y que han fracasado
al tratamiento con BCG. Una tomografía computarizada toracoabdominal (TC) anual para valorar también la vía urinaria superior,
combinada con ecografía abdominal (ECO) mas para estudio de
dilatación de vía urinaria superior que como seguimiento oncológico,
puede ser una pauta apropiada. (Tabla 1) (1).
En tumores pT2 la probabilidad de recidiva sistémica/local es superior a
los tumores pT1, pero bastante inferior a los tumores ≥pT3 o N+. Una TC
anual los 3 primeros
años se puede combinar con ECO y radiografía de tórax (TX).
En tumores ≥ pT3 o N+, por su elevada probabilidad de recidiva
local/sistémica, sería aconsejable una TC semestral los 2 primeros años.
164
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Entre el segundo y el tercero se podría alternar con ECO y TX. Después
del tercer año el seguimiento se podría hacer con ECO y TX.
Pacientes con factores de riesgo de TMVUS (tumor en el uréter distal y
signos de enfermedad multifocal): TC anual 5 años y posteriormente
cada 1-2 años dependiendo de la presencia de más o menos factores
de riesgo. La TC abdominal ha sustituido a la urografía o conductografía
en la valoración del tracto urinario superior. (1)
Tabla 1 . Protocolo de seguimiento oncológico después de cistectomía radical (1).
CONCLUSIONES
Una detección temprana y tratamiento de recidivas locales y sistémicas
de CVMI en pacientes asintomáticos ha demostrado aumentar la
esperanza de vida (21).
165
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El seguimiento oncológico después de cistectomía radical debe estar
enfocado a indicar exploraciones a los pacientes que realmente se
beneficien de ellas. Hay que evitar
exponer a pacientes con bajo riesgo de recidiva a múltiples
exploraciones, con la consiguiente exposición a la radiación y el
elevado coste económico que ello supone (1).
166
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO VIII
FACTORES
DE
RIESGO
DE
PROGRESION
EN
CVNMI.
MANEJO.
MARCADORES, HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS.
Autores
Ovidiu-Spiru Barnoiu, Eugenio Carmona Campos, Pilar Moreno Arcas.
UGC Hospital Comarcal de Antequera
I. FACTORES DE RIESGO DE PROGRESION EN CVNMI.
Entre los factores pronósticos del Cáncer vesical podemos considerar
factores clínicos, histopatológicos y biológicos. Los parámetros más útiles
para predecir la recurrencia y progresión en el cáncer vesical superficial
son el grado tumoral, el estadio tumoral, la invasión linfática, el tamaño
tumoral, la presencia de Carcinoma in situ (CIS) o displasia urotelial en
áreas de vecindad o distantes, la arquitectura tumoral de tipo papilar o
sólida, la multifocalidad, y la frecuencia de recurrencias tumorales
previas (1). De todas estas las más importantes son el grado, el estadio
y la presencia de CIS.
1. Factores Clínicos en Cáncer vesical:
-Multifocalidad: es un importante factor pronóstico, pero sobre todo
relacionado con la recurrencia
-Tasa de recurrencia tumoral: se ha demostrado en estudios
multivariados que la recurrencia tumoral en la revisión a los 3 meses tras
la RTU es el factor predictivo más importante de progresión en los
tumores T1G2 (2)
170
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
-Tamaño: es considerado como factor pronóstico pero queda por
determinar
el tamaño a partir del cual empeora este,
que llega a
variar entre 1 y 5 cm
-Edad: algunos trabajos indican que los pacientes menores de 30
años con tumores superficiales de bajo estadio tienen mejor pronóstico,
pero no se tratan de estudios multivariados.
-Sexo: considerado como factor de riesgo por algunos autores como
Soloway, al encontrar estadios más elevados en piezas de Cistectomia
de mujeres. El sexo femenino en el caso de tumores T1G3 sometidos a
inducción con BCG es un factor pronóstico (3)
-Localización: no parece haber acuerdo entre los distintos estudios,
pero parece señalarse la localización en cuello como
de peor
pronóstico.
2. Factores histopatológicos en Cáncer vesical:
-Grado tumoral: se reconoce como uno de los más importantes
indicadores pronósticos, se establece el grado 3 (G3) como el peor
pronóstico. El riesgo de progresión varía en función del grado: G1 _ 2-4%,
G2 _ 5-7%, G3 _ 33-64%
-Estadio tumoral: es el más fiel determinante
del pronóstico,
constatando un descenso en la supervivencia a los 5 años conforme
aumenta este.
-Presencia de CIS: su asociación con tumores papilares T1 conlleva
un pobre pronóstico, con índices de recurrencia y progresión a músculo
invasivo del 63-92% y del 50-75% respectivamente, después incluso del
tratamiento con BCG. Algunos estudios indican un peor pronóstico del
CIS concurrente con tumores T1 frente al CIS aislado, así como en el
caso de CIS difuso (donde el pronóstico llega a ser especialmente
ominoso, con hasta un 78% de progresión), y el CIS en la uretra
prostática. La respuesta al tratamiento con BCG o quimioterapia es un
171
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
factor pronóstico de progresión, variando del 10-20% en caso de
respuesta, frente al 66% en caso de no haberla (3,4)
*Podemos resumir que los factores clínicos e histopatológicos más
importantes para predecir la progresión tumoral en los cánceres de
vejiga no musculo infiltrantes (CVNMI) son el estadio T1, el Grado 3 y la
presencia de CIS. Otras serie de características que en este tipo de
tumores se asocian a un peor pronóstico son: la invasión de la lámina
propia profunda, la invasión linfovascular, la afectación prostática, el
tamaño
tumoral y la multifocalidad, el tumor T1G3 persistente en
repetidas RTU y, tumor T1G3 o CIS persistente tras el tratamiento con
BCG (5).
Hasta un 30% de estos tumores T1G3 morirán de su
enfermedad, y este riesgo permanece a lo largo de toda la vida, siendo
comunes las progresiones tardías, así que debemos contemplar la
cistectomia precoz cuando concurran factores de mal pronóstico para
así otorgar el mayor índice de curación posible.
3. Factores Biológicos y moleculares en Cáncer vesical:
Un amplia variedad de factores de tipo biológico y molecular se han
estudiado con el fin de ayudar a mejorar las capacidades predictivas
de los factores previos mencionados y de sus tablas existentes, aunque
su
papel
como
factores
pronóstico
independientes
permanece
controvertido.
-Aneuploidia:
Los estudios de DNA han demostrado que la presencia de esta en la
citometría de flujo se relaciona con comportamiento invasivo y
metastásico. Se ha constatado que hasta un 85% de las células de los
tumores G3 y el 95% de los tumores invasivos tiene DNA aneuploide (6)
-Anormalidades Cromosómicas:
Los estudios citogenéticos han detectado alteraciones en el cariotipo,
tanto numéricas como estructurales que se correlacionan con el riesgo
172
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
incrementado de recurrencia o progresión tumoral. La trisomía del
cromosoma 7 se ha correlacionado con el grado del tumor y el índice
de proliferación (6). La delección del cromosoma 9 e incluso su pérdida
completa ha demostrado mayor recurrencia y predicción del fracaso al
tratamiento de inducción con BCG (7). Delecciones del cromosoma
17p se han asociado a la progresión tumoral-probablemente porque el
gen supresor p53 se pierde con la sección del 17p borrada (6). Pérdidas
del cromosoma 13q, donde se localiza el gen Rb, también se ha
postulado como factor pronóstico. Estudios inmnohistoquímicos han
demostrado la significación pronóstica de la expresión de pRb (8), otros
autores no lo han demostrado cuando se analiza independientemente
de la expresión del p53.
-Genes supresores:
Entre los más estudiados destaca el
p53, cuya alteración se
correlaciona con el estadio tumoral, grado, invasión vascular y
afectación ganglionar.
Las expresión alterada del gen p53 se
encuentra involucrada en la progresión de tumores superficiales y la
disminución de la supervivencia de los cánceres de vejiga pTa/pT1 y
este efecto negativo de la sobreexpresión nuclear de p53 parece
mostrar un efecto sinérgico con la no expresión de la proteina Rb en
términos de progresión y supervivencia. Sin embargo, las series que
exclusiva o principalmente evalúan
tumores pTa de bajo grado son
incapaces de confirmar el valor pronóstico de la mutación de p53 a la
hora de predecir la recidiva o la progresión (9). Otros estudios no han
podido demostrar el valor pronóstico de la sobreexpresión del p53
cuando se analiza independientemente del grado y estadio tumoral. Así
que aunque el p53 parece tener
un rol como factor pronóstico
adverso, este aún no ha podido ser bien establecido, además la alta
variabilidad de los resultados inmunohistoquímicos le otorgan un valor
limitado (5).
173
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
-Diversos Antígenos:
Detectados mediante anticuerpos monoclonales en los tumores
uroteliales,
se han mostrado prometedores como marcadores
diagnósticos y pronósticos: el antígeno M344, que se detecta en casi el
70% de las células exfoliadas en los tumores vesicales superficiales y
raramente en los tumores infiltrantes; el antígeno 19A211, cuya
detección se relaciona con un menor índice de recurrencia, mientras
que la expresión del antígeno T138 indica una alta probabilidad de
recurrencia; el antígeno epitelial de membrana EMA, que se relaciona
con una pobre supervivencia cuando su expresión es más homogénea
(6).
-A, B, H, y otros Antígenos del Grupo Sanguíneo:
Diversos estudios sugieren que con la transformación maligna las células
del cáncer vesical cesan en la expresión de los antígenos del grupo
sanguíneo A, B y H. De esta forma, la delección de estos antígenos se ha
correlacionado con un mayor indice de recurrencia y de progresión.
Pero no parece ser un factor pronóstico independiente quedando por
tanto limitada su utilidad (6,10).
-Matriz extracelular y moléculas de adhesión celular
La fibronectina es un componente de la matriz extracelular de la vejiga
que aparece principalmente en la membrana basal y la submucosa y
está ausente de la superficie luminal de las células uroteliales. La
fibronectina soluble puede inhibir la adherencia de BCG a la pared
vesical, que es necesario para que alcance su actividad antitumoral.
Los pacientes que recibieron terapia con BCG, que presentaron niveles
de fibronectina urinario inferiores antes de iniciar el tratamiento tuvieron
una mayor probabilidad de estar libre de tumor al año que aquellos con
excreción de fibronectina elevada (11). Otro componente de la matriz
extracelular que está presente en la membrana basal del urotelio es
laminina. La interrupción focal de la laminina se ha correlacionado con
la recurrencia del tumor después de la resección endoscópica y con un
intervalo libre de recidiva más corto. La expresión alterada de otras
174
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
moléculas de adhesión extracelular también se ha asociado con un
fenotipo de cáncer vesical invasor: E-cadherina, la integrina α6 - β4, las
moléculas del citoesqueleto α , β , y γ catenina; MMP 9 y 2 particularmente en asociación con la reducción de los niveles de TIMP,
y el receptor de u-PA/u-PA (6).
-Factores de crecimiento y sus receptores:
Varios grupos han demostrado que la expresión anormal del receptor
de EGF sobre el urotelio maligno se correlaciona con el aumento de la
agresividad del tumor y que en el análisis multivariante es un predictor
independiente de pobre supervivencia de la enfermedad (12). La
cuantificación de la expresión de este receptor, sin embargo, no se ha
estandarizado para la práctica clínica habitual debido a lo engorroso
de los métodos necesarios y su difícil adaptación al uso clínico estándar.
El Factor de crecimiento transformante beta (TGF- beta S) presenta una
expresión reducida en el caso de tumores con proliferación más rápida
y mayor agresividad (6).
La mutación del Factor receptor 3 de
crecimiento fibroblastico (FGFR3) se ha postulado también como un
prometedor predictor de la recurrencia y la progresión, asociándose a
un mejor pronóstico; aunque un gran ensayo reciente solo ha
demostrado su valor como predictor de alto riesgo de recurrencia en los
tumores TaG1 (5). La amplificación del oncogén c-erb B2 se encuentra
raramente, pero cuando se detecta, tiene una fuerte asociación con la
progresión del cáncer de vejiga; sin embargo, su sobreexpresión, que es
mucho más común que la amplificación de su gen, no se ha
relacionado con la recurrencia del tumor o la progresión (13). Otros
autores han encontrado resultados contradictorios acerca de su utilidad
pronóstica, sin embargo, debido a la disponibilidad de reactivos
inmunológicos frente a este antígeno clínicamente válidos, puede ser
útil como una guía para la terapia .
-Marcadores de proliferación:
Es bien reconocido que un mayor porcentaje de células en proliferación
se correlaciona con la agresividad del tumor. Diferentes parámetros de
175
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
laboratorio se han utilizado para evaluar la proliferación mediante
técnicas de citometria de flujo como de inmunohistoquímica. El
aumento de expresión del antígeno nuclear de células proliferantes
PCNA y del antígeno de Ki67 se han asociado con un peor pronóstico
de cáncer de vejiga (6). Sin embargo, estudios contradictorios y la falta
de consenso sobre los puntos de corte y la heterogeneidad tumoral
hace difícil la interpretación de los resultados y cuestionable la
aplicabilidad clínica.
-Citokeratina 20:
La expresión de la proteína CK20 se correlaciona con la normal
diferenciación y maduración celular, por lo que su infraexpresión en el
urotelio se asocia a mayor índice de recurrencia y progresión (5).
*La manera clásica de clasificar a los pacientes con tumores
uroteliales superficiales
Ta y T1, con o sin CIS concomitante, es dividirlos en grupos de riesgo
basado en factores pronósticos derivados de los análisis multivariantes.
Se establecen así grupos de pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo.
Esta clasificación no permite distinguir entre los riesgos de recurrencia y
de progresión separadamemte. Con este fin la Organización Europea
para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo de
Cáncer Genito–Urinario (GUCG) desarrollaron un sistema de puntuación
y tablas de riesgo en base a los datos de 2596 pacientes con tumores Ta
y T1 asignados al azar en 7 ensayos, aunque no se incluyeron pacientes
con CIS sólo, hasta el 78% de pacientes recibieron tratamiento
intravesical sobre todo de quimioterapia, y no se realizó ni segunda RTU
ni tratamiento de mantenimiento con BCG. El sistema de puntuación se
basa en los 6 factores clínicos y patológicos más significativos: número
de tumores, el tamaño, la tasa de recurrencia previa, la categoría T, la
presencia de CIS concurrentes, y el grado del tumor (14). En las Tablas 1
y 2 se describe este sistema. Existe un enlace a la calculadora en:
www.eortc.be/tools/bladdercalculator/
176
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla 1. Se ilustra el valor asignado a cada uno de los factores para
calcular la puntuación total para recurrencia y progresión en CVNMI
(grupo EORTC-GUCG)
Factor
Recurrence
Progression
Single
0
0
2-7
3
3
>8
6
3
< 3 cm
0
0
> 3 cm
3
3
Primary
0
0
< 1 recurrence/year
2
2
> 1 recurrence/year
4
2
Ta
0
0
T1
1
4
No
0
0
Si
1
6
G1
0
0
G2
1
0
G3
2
5
Total score
0 - 17
0 - 23
Number of tumours
Tumour diameter
Prior recurrence rate
Category
Concurrent CIS
Grade (WHO 1973)
177
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla 2.
Sistema de puntuación para predecir la probabilidad de
recurrencia y progresión del CVNMI a 1 y 5 años según el grupo EORTC y
GUCG
Recurrence
Probability
of
Probability
of
recurrence at 1
recurrence at 5
year
years
%
(95% CI)
%
(95% CI)
0
15
(10 - 19)
31
(24 - 37)
1-4
24
(21 - 26)
46
(42 - 49)
5-9
38
(35 - 41)
62
(58 - 65)
10 - 17
61
(55 - 67)
78
(73 - 84)
Progression
Probability
of
Probability
of
score
progression
at
progression
at
score
1 year
5 years
%
(95% CI)
%
(95% CI)
0
0.2
(0 - 0.7)
0.8
(0 - 1.7)
2-6
1
(0.4 - 1.6)
6
(5 - 8)
7 - 13
5
(4 - 7)
17
(14 - 20)
14 - 23
17
(10 - 24)
45
(35 - 55)
El Club Español urológico de Tratamiento Oncológico (CUETO) (Grupo
Español de Urología Oncologica) ha publicado un modelo de
clasificación para los pacientes tratados con BCG que predice los
riesgos a corto y largo plazo de la recurrencia y la progresión. Se basa
en un análisis de 1.062 pacientes de 4 ensayos del grupo CUETO que
compararon diferentes tratamientos de BCG intravesical. Los pacientes
recibieron 12 instilaciones durante 5-6 meses, aunque no se realizó ni
instilación postoperatorio inmediata ni segunda RTU. El sistema de
puntuación se basa en la evaluación de estos 7 factores pronósticos:
sexo, edad, recurrencia previa, número de tumores, categoría T, CIS
asociado, y grado del tumor (14). La calculadora de riesgo CUETO está
disponible en: http:// www.aeu.es/Cueto.html (Tabla 3)
178
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
*Recomendación para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo
En base a los factores pronósticos disponibles, y en particular los datos
de las tablas de riesgo de la EORTC, las Guias recomiendan la
estratificación de los pacientes en tres grupos de riesgo que faciliten las
recomendaciones de tratamiento (14)(Tabla 4). Para la predicción
individual del riesgo de recurrencia y progresión tumoral en diferentes
intervalos después de RTU, se recomiendan la aplicación de las tablas
de riesgo de la EORTC y calculadora.
Tabla 4. Estratificación de Grupos de Riesgo
Risk group stratification
Low-risk tumours
Intermediate-risk tumours
High-risk tumours
Characteristics
Primary, solitary, Ta, G1 (LG), < 3 cm, no
CIS
All tumours not defined in the two
adjacent categories (between the
category of low- and high-risk)
Any of the following:
• T1 tumour
• G3 (HG) tumour
• CIS
• Multiple and recurrent and large (> 3
cm) Ta G1G2 tumours (all conditions must
be presented in this point)
II. MANEJO. MARCADORES, HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS
La cistoscopia y la citología urinaria siguen siendo el estándar para el
diagnostico y seguimiento del tumor de vejiga no musculo-invasivo
(CVNMI). Sin embargo, la cistoscopia es un procedimiento invasivo que
produce molestias a los pacientes y la citología urinaria, a pesar de ser
una prueba muy específica, tiene una sensibilidad baja. La prueba ideal
para detectar el cáncer de vejiga y controlar la respuesta al
179
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tratamiento y la recurrencia sería una prueba que no fuera invasiva y
fácil de realizar, muy sensible y especifica simultáneamente, de coste
asequible y reproductible. Para el cáncer de vejiga, en particular, la
prueba tendría que ser capaz de detectar precozmente tumores de
alto riesgo.
De aquí la necesidad de los marcadores tumorales urinarios que
tendrían el potencial de sustituir o retrasar la cistoscopia en el
diagnostico y seguimiento del cáncer de vejiga y eventualmente más
sensibles y, como mínimo, igual de específicos que la citología urinaria.
Se han descrito más de 30 biomarcadores utilizados en el diagnostico
de cáncer de vejiga pero solo pocos han sido comercializados y
particularmente prometedores (Tabla 5).
1. ImmunoCyt/uCyt+ es un test de fluorescencia inmunocitológica en
combinación con la citología urinaria
diferentes, LDQ10 y M344,
que identifica dos mucinas
y un antígeno carcinoembrionario
glucosilado de alto peso molecular (CEA 19A211) presente en las células
tumorales con origen urotelial. Tiene una mayor sensibilidad diagnostica
que la citología, de un 52% a un 100% y una especificidad de 63-75%
(15).
2. BTA stat y BTAT TRAK son inmunoensayos enzimáticos que miden de
forma cualitativa (BTA stat) y de forma cuantitativa (BTA TRAK) la
proteína relacionada con el factor H del complemento humano
(hCFHrp) en orina utilizando los dos anticuerpos monoclonales X13.2 y
X52.1. La sensibilidad global del BTA TRAK es de 64% y la especificidad
de 71% mientras que la sensibilidad para el BTA stat es de 58% y la
especificidad de 73,7%, que comparados con la citología de orina
tienen una sensibilidad más alta pero especificidad más baja (15). El
tratamiento con BCG, la hematuria, la litiasis u otra patología maligna
genitourinaria pueden reducir la especificidad de estos tests.
180
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
3. NMP22
y NMP22 Bladder Check miden de forma cuantitativa y
respectivamente, cualitativa la proteína 22 de la matriz nuclear que se
libera en grandes cantidades en orina por las células tumorales
apoptóticas. Muestran una sensibilidad global de 75% respectivamente
de 66% que aumenta proporcionalmente con el estadio y el grado
tumoral (15). La NMP22 es superior a la citología de orina y ha sido
aprobada por la FDA para la detección del cáncer de vejiga aunque
no se haya podido establecer un umbral de diagnostico. La
especificidad de la prueba es proporcional con el grado y el estadio
tumoral.
4. UroVysion es una técnica de hibridación in situ con fluorescencia
multisonda (FISH) que detecta anomalías cromosómicas como la
aneuploidia en los cromosomas 3,7 y 17, y la delección del cromosoma
9p21, en células tumorales exfoliadas a nivel de vejiga. Tiene una
sensibilidad mayor a la citología urinaria (80%) y una especificidad
similar (94%) para detectar el carcinoma de células de transición en
orina (16). A diferencia de los demás tests, el UroVysion no se ve limitado
por enfermedades benignas como la litiasis, infecciones urinarias, etc. lo
que lo hace un marcador tumoral útil en diagnostico inicial de personas
con riesgo de cáncer de vejiga
4. El análisis de microsatélites permite la identificación de secuencias de
DNA
de
determinadas
regiones
que
presentan
pérdida
de
heterocigocidad (LOH) y/o inestabilidad (MSI), implicadas en la
tumorogénesis teniendo como causa
la
inactivación de genes
supresores del tumor y las mutaciones, respectivamente. La sensibilidad
y especificidad de esta prueba se ven influidas por el número de
alteraciones
de
microsatélites
analizadas
y
por
las
regiones
cromosómicas involucradas. Varios ensayos han demostrado una mayor
sensibilidad comparando con la citología urinaria y controversias sobre
la especificidad (17,18).
181
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla 5. Citología urinaria y principales marcadores tumorales urinarios
Test
Sensibilidad
Especificidad
Especificidad
Nivel de
global (%)
global (%)
para tumores
evidencia
de alto grado
(%)
Citología urinaria
20-53
83-99,7
46
1b
Immunocyt/uCyt+
52-100
63-75
62-92
3
BTA stat
29-83
56-86
62-75
3
BTA TRAK
53-91
28-83
74-77
3
NMP22
47-100
55-98
75-83
3
NMP22 Bladder
57-65
89-99
-
3
UroVision
30-86
63-95
66-70
3
Análisis de
58-92
73-100
90-92
1b
Check
microsatélites
NMP( nuclear matrix protein)-proteína de la matriz nuclear
BTA ( bladder tumor antigen)- antígeno tumoral vesical
Deben considerarse los siguientes objetivos de aplicación de citología
urinaria o tests moleculares.
1. Cribado de la población en riesgo de CVNMI
Se ha descrito el uso de la tira de orina, NMP22 o UroVysion para la
exploración del cáncer de vejiga en poblaciones de alto riesgo (19). Sin
embargo, las preocupaciones sobre la viabilidad y la rentabilidad, la
182
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
baja incidencia del TVNMI en la población general hacen que la
aplicación rutinaria de la exploración no ha sido aún aceptada.
2. Exploración de los pacientes después de la hematuria u otros
síntomas sugestivos de cáncer de vejiga (detección primaria)
Ninguno de los tests de orina puede sustituir a la cistoscopia. Sin
embargo, la citología urinaria o marcadores se pueden utilizar como
complemento de la cistoscopia para detectar tumores invisibles,
especialmente CIS. En este contexto, el método debe tener una alta
sensibilidad y especificidad para tumores de alto grado. La citología
urinaria es altamente específica y sensible a este respecto, y los
marcadores urinarios son aún más sensibles, pero menos específicos
(20,21). Son necesarios más ensayos para valorar la utilidad de estos
tests en pacientes con hematuria.
3. Facilitar el seguimiento del CVNMI para reducir el número de
cistoscopias
a. CVNMI de alto riesgo
Los CVNMI de alto riesgo se deben diagnosticar precozmente en el
seguimiento y el número de pacientes no diagnosticados debe ser el
más pequeño posible por lo que la especificidad es más importante que
la sensibilidad de los tests de diagnostico para este tipo de pacientes
que requieren cistoscopia y citología. Los tests moleculares en orina no
son recomendados en el seguimiento de estos tumores.
b. CVNMI de riesgo bajo/intermedio
Para poder reducir el número de cistoscopias (22), los tests deben ser
capaces de detectar la recurrencia antes de que los tumores sean
grandes y numerosos. La limitación de la citología urinaria es su baja
sensibilidad para recurrencias de bajo grado. Varios marcadores
183
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
urinarios presentan una mayor sensibilidad, lo cual aún no es suficiente.
La citología urinaria o los marcadores no pueden reemplazar a la
cistoscopia de manera segura en este contexto.
Un ensayo prospectivo randomizado confirma el aporte cualitativo del
análisis de microsatélites como test molecular de orina para el
seguimiento del CVNMI junto a la cistoscopia con un nivel de evidencia
1b (18).
*Podríamos concluir que, aunque la mayoría de estos tests tienen
mejor sensibilidad que la citología urinaria, su especificidad es más baja.
Los resultados de estos tests se ven influidos por el tratamiento
endovesical con BCG y por varias patológicas benignas del tracto
urinario. La sensibilidad y especificidad del test también varían con la
situación clínica del paciente, siendo diferentes si se trata de
diagnostico primario o de seguimiento. Hasta la fecha ninguno de los
tests ha sido aceptado como un procedimiento de diagnóstico
estándar en la urología rutinaria aunque el análisis de microsatélites es
un método prometedor (14).
184
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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187
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO IX
CIRUGÍA CÁNCER VESICAL MÚSCULO-INVASIVO. DERIVACIONES
URINARIAS NO ORTOTÓPICAS. COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS.
Autores
Pablo Gomez Lechuga, Carlos Bautista Vidal, Lydia Flores Sirvent, Nestor
Sanchez Martínez, Jose Blas Serrano Pelegrin (ilustraciones)
UGC de Urología Hospital Carlos Haya. Máaga.
INTRODUCCION.
La cistectomía radical y la derivación urinaria ha sido considerado
durante décadas la piedra fundamental para el
tratamiento del
cáncer de vejiga musculo-invasivo 1. Es por este motivo que otros tipos
de tratamiento se ponen en tela de juicio al considerarse éste el gold
estándar. Recientemente se ha demostrado que el uso de cisplatino de
manera neoadyuvante permite un aumento de supervivencia de estos
pacientes 2.
Las cistectomía radical se realiza en aquellos pacientes con carcinoma
invasor del musculo de las vejiga y en algunos pacientes con
enfermedad T1 recurrente o Cis con mala respuesta a quimioterapia
intravesical 3
Dicho tratamiento no esta exento de complicaciones, situándose en
una tasa global de morbilidad del 25% al 35% con una mortalidad
quirúrgica de hasta 3%4. Es por este motivo por el que las
comorbilidades y status peformance juegan un papel fundamental a la
hora de elegir el tratamiento del paciente y la derivación de la vía
urinaria ya que tienen un impacto sobre los resultados del tratamiento5.
Existe cierta controversia sobre la influencia de edad en la elección del
tratamiento , ya que la cistectomía presenta una reducción de muertes
188
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
relacionadas y no relacionadas con el tumor en pacientes mayores de
80 años 6,7.
CISTECTOMIA: TECNICAS.
En el caso de los hombres, la cistectomía radical incluye próstata con
vesículas seminales y vejiga urinaria. Uréteres distales junto a los nódulos
linfáticos regionales también forman parte de la cistectomía radical.
Esta resección extensa puede causar daño a nivel los nervios
encargados de preservar la función eréctil.
La cistectomía en las mujeres incluyen útero, cérvix, ovarios y cara
anterior de la vagina, que junto con el bloque de la vejiga forman el
estándar de la cirugía radical del tumor vesical en la mujer 8.
- Gestos:
Posición del paciente en mesa quirúrgica flexionada , lo que permite la
apertura del área del ombligo y el pubis. Se realiza una incisión en la
línea media infraumbilical, que puede extenderse al lado izquierdo del
ombligo en los casos que una longitud adicional sea necesario.
Se dividen los músculos rectos en su línea media y se desarrolla el
espacio de Retzius. Se ingresa en cavidad peritoneal , se explora SNG y
de forma sistémica se busca cualquier posible hallazgo de enfermedad
a distancia.
Se identifica el uraco y se liga por debajo el ombligo. Se realiza una
incisión del peritoneo a cada lado de la vejiga. Se identifican los
conductos deferentes por fuera de la vejiga, se ligan y se dividen. Se
coloca un apósito húmedo que permita colocar el intestino en el
abdomen superior fuera del campo quirúrgico.
Incisión a nivel de peritoneo posterior en el fondo de saco rectovesical.
Desarrollar de forma cuidadosa un plano entre la vejiga y el recto a
189
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
través de movimientos de “barrido”. Se diseca, por tanto, la pared
rectal dejando anteriormente la lamina anterior y posterior que
compone la fascia de Denonviller. Se continua la disección manual
hasta las vesículas seminales y próstata.
Posteriormente se procede a la prostatectomía con incisión de la fascia
endopélvica y ligadura del
complejo dorsal. Se incide en él para
exponer uretra
(figura 1), y se procede a la disección de la misma para separar la
próstata de la uretra mediante una tracción suave de la sonda uretral 9.
Figura 1
190
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Conseguiremos separar el bloque vesicoprostático completo con el uso
de endograpadora a nivel de los pedículos posterolaterales (figura 2 y
2bis).
Fig 2, 2 bis
DISECCIÓN DE NÓDULOS LINFÁTICOS PÉLVICOS.
191
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La evidencia acumulada sugiere que la disección linfática pélvica (
ilíaca común distal, obturador, hipogástrica y linfáticos de la iliaca
externa ) es inadecuada. Esto fue ilustrado en un estudio de 290
pacientes a los que se le aplicó una linfadenectomía ampliada. Hasta
un 25 % de los pacientes presentaron ganglios con metástasis fuera del
área de linfadenectomía pélvica clásica 10.
Es por este motivo por el que muchos centros comenzaron con
linfadenectomía ampliada que recogiera linfáticos que incluyeran la
iliaca común hasta la bifurcación aortica, aproximándose al área del
origen de la mesentérica inferior y los presacros. Pese a estos datos no
esta claro la influencia de la linfadenectomía ampliada sobre la
supervivencia. La SWOG está actualmente realizando un ensayo clínico
comparando ambas técnicas y su influencia en la supervivencia.
- Gestos:
La linfadenectomía estándar se inicia medial al nervio genitofemoral
que es el limite lateral de la disección de ganglios. Se diseca la totalidad
de la arteria y vena iliaca externas hacia arriba hasta la bifurcación de
la arteria iliaca común, que corresponde con el límite cefálico. El límite
caudal se posiciona a nivel del paquete linfático de la fosa obturatriz. El
límite medial es a la altura de la vejiga y el límite más inferior se sitúa a
nivel del nervio obturador. El ganglio de Cloquet debe separarse del
conducto femoral tras aplicación de clip permitiendo movilizar todo el
paquete linfático.
En el caso de la linfadenectomía ampliada, la disección incluye el tejido
a lo largo de las iliacas comunes hasta la bifurcación aortica. Aunque
hay mucho autores que incluyen los ganglios presacros y llevarían la
disección hasta la mesentérica inferior.
El rendimiento de los ganglios aumenta hasta más de tres veces al
disecar
y
remitir
lo
paquetes
ganglionares
por
separados
en
comparación con la resección en bloque.
192
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
DERIVACIONES URINARIAS.
Existen tres alternativas de derivación urinaria:
-
Derivación abdominal como por ejemplo ureterocutaneostomia,
conducto ileal o colónico y varias formas de reservorios
continentes
-
Derivación uretral ( derivación urinaria ortotópica ).
-
Derivaciones rectosigmoideas.
En este capitulo nos centraremos en las derivaciones urinarias no
ortotópicas.
- Principios generales:
Debemos decir que cualquier segmento intestinal puede ser utilizado
para formar una derivación urinaria. Sin embargo, hay consecuencias
metabólicas
asociadas
con
el
uso
de
segmentos
intestinales
dependiendo de la función de absorción del mismo. El primer abordaje
quirúrgico ampliamente utilizado fue la ureterosigmoidostomia, pero es
un proceso quirúrgico acompañado de una serie de complicaciones
que se han podido estudiar en los aproximadamente 50 años de
experiencia con esta técnica. Destacaba el deterioro gradual de la
función renal, secundarias a estenosis de la anastomosis ureterointestinal
como a las infecciones crónicas del tracto urinario. También debemos
mencionar la aparición de acidosis metabólicas y el desarrollo de
neoplasias en colon sigmoide en las proximidades de zona de
implantación de uréteres.
Si bien, los avances técnicos en la reconstrucción de vía urinarias y los
avances en el uso de otras zonas de segmentos intestinales ha permitido
un avance importantes en dicha cirugía oncológica.
Los procedimientos reconstructivos de la vía urinaria se dividen en dos
categorías: derivaciones incontinentes tales como conducto ileal
dirigido a la superficie de la piel, y derivaciones continentes, que
incluyen aquellos donde el segmento intestinal es derivados a piel o
193
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
neovejigas que se anastomosa a uretra intacta del paciente. La
neovejiga se ha convertido en el procedimiento de elección en
pacientes adecuadamente seleccionados. Aunque debemos tener en
cuenta que las derivaciones cutáneas continentes y conductos ileales
siguen siendo opciones muy válidas en circunstancias especiales 11,12.
En cuanto a la selección de segmentos intestinales, el íleon se
caracteriza por ser un segmento móvil de poco diámetro con irrigación
sanguínea constante y sirve para confeccionar conductos. Las pérdidas
de porciones significativas de íleon genera problemas nutricionales, por
falta de absorción de vitamina B12, diarrea acuosa por alteración
resorción de sales biliares y mala absorción de grasas. El colon se
caracteriza por ser un segmento intestinal de mayor diámetro y móvil
cuando se separa de sus zonas fijas. En pacientes radiados a nivel
pélvico pueden utilizarse segmento de colon derecho, transverso y
descendente con seguridad. Con el uso de colon es mas fácil
confeccionar
anastomosis
ureterointestinales
antirreflujo
usando
técnicas de túnel submucoso. En general existen pocas diferencias para
abogar por el uso de segmentos íleon o colónicos en la cirugía
reconstructiva 13.
Los estomas los podemos clasificar en 3 tipos:
-
Estomas en forma de pezón
-
Estoma plano
-
Ileostomia terminal en asa
Los estomas en forma de pezón son los preferibles cuando los pacientes
son portadores de bolsas colectoras, prefiriendo el estoma plano para
las derivaciones continentes 14.
ESTOMA.
Para la construcción del estoma es necesario marcar preoperatoria su
ubicación, evitando las arrugas, pliegues y cicatrices cutáneas,
separándose del ombligo y de prominencias óseas. Debe situarse sobre
194
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
el músculo recto ya que todos lo estomas deben pasar dicho vientre
para evitar en cierta medida las hernias periostomales y estar situados
en el ápice del rollo adiposo infraumbilical.
- Gestos:
Se realiza una incisión en la piel de forma circular siendo ésta
traccionada con una pinza de Kocher o anillos de Kelly, para de esta
manera y mediante uso de bisturí eléctrico resecar un cilindro de tejido
graso que nos permita llegar a la fascia donde se realizará una incisión
cruciforme ( las fibras del musculo recto se separan y se incide el
peritoneo). Debe permitirnos que pasen 2 dedos con holgura para el
paso del asa por el mismo.
En el estoma en forma de pezón, se exterioriza con ayuda de una
clamp intestinal y de un punto tractor situado en el extremo distal del
asa que posteriormente cortaremos. Se le hace salir del abdomen como
5-6 cm, que permita formar un pezón de 3 cm. El mesenterio se alinea
de forma anatómica antes de suturar el estoma. Por lo general el íleon
presenta una concavidad curvada en dirección al mesenterio, si esta
curva es muy marcada podría rectificarse mediante una incisión en el
mesenterio de varios centímetros de la serosa paralelo al intestino. Se
utilizan 4 puntos cardinales que se dirigen desde la fascia hacia el asa
intestinal para evertir y formar un pezón y una corona de puntos que se
dirigirían desde la piel al intestino.
En el caso del estoma plano no se realizaría la maniobra de eversión y
únicamente
quedarían
fijados
desde
el
intestino
hacia
capa
subdérmica y piel.
La ileostomía en extremo de asa se basa en cerrar el extremo distal del
intestino, pasar una parte del intestino por el extremo abierto. El intestino
se mantiene en su sitio gracias a uso de varillas o sonda de Foley que
atraviesan el mesenterio. Se sutura el peritoneo a la serosa del intestino
en forma circular. Se realiza una incisión transversal a cuatro quintos de
195
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
la altura del asa y esta apertura es suturada a la dermis con puntos
sueltos. Este tipo de estoma soluciona los problemas de pares
abdominal gruesa y mesenterio ileal grueso y corto que presentan los
pacientes obesos 15.
ANASTOMOSIS URETEROINTESTINALES.
Para las anastomosis ureterointestinales existen una serie de principios
básicos comunes:
- Movilización de uréter estrictamente necesario
- No quitar el tejido periadventicial
- Anastomosis con sutura reabsorbible mucosa-mucosa
- Aproximar el intestino al uréter y no viceversa
- Anastomosis deben ser peritonizada
El empleo de tutores endoureterales reduce la filtración de orina por la
anastomosis y esto permite reducir el riesgo de estenosis.
ANASTOMOSIS URETEROCOLONICAS.
Técnica de Leadbetter y Clarke: Inyección de suero fisiológico a nivel
submucoso para facilitar la disección, incisión en la tenia lineal se abre
la mucosa con pequeño botón donde se sutura el uréter espatulado (
normalmente se espatulan 5-7 mm ). Después de ello, la capa
seromuscular se aproxima de forma laxa de modo que el uréter quede
situado en el intestino como una hamaca.
Técnica transcolónica de Goodwin: Apertura de intestino en su
superficie anterior. Con un mosquito se separa la mucosa de la
submucosa. Antes de que la pinza salga se construye un túnel
submucoso de 3-4 cm. Después se toma el uréter y se tracciona de su
punto tractor . Posteriormente se espátula y se suturan. (la sutura para
mayor seguridad deben tomar una parte de la muscular de la mucosa)
196
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Técnica de Strickler: Incisión en la tenia de pequeño tamaño, y
separación lineal con mosquito de la mucosa y submucosa, se abre la
serosa por donde se hace pasar el uréter. Se reseca un pequeño orificio
de mucosa donde se anastomosa el uréter espatulado. La apertura de
la tenia se fija con puntos sueltos y el uréter se fija a la serosa colónica.
Técnica de Pagano: Incisión en la tenia unos 4-5 cm. La submucosa se
separa de la mucosa lateralmente hasta el nivel de mesenterio y el
uréter se introduce por el correspondiente túnel submucoso en dirección
distal y se suturan a la mucosa tras abrir pequeño botón. Tras ello, la
capa seromuscular se cierra con puntos de seda en la línea media.
Técnica de Nesbitt: No usan túnel y son anastomosis directa al colon de
ejecución muy parecida al Bricker.
ANASTOMOSIS URETER AL INTESTINO DELGADO.
Técnica de Bricker : Sutura terminolateral con reflujo donde la
adventicia del uréter se sutura a la serosa del delgado tras apertura de
pequeño botón en el mismo
Técnica Wallace: Destacan 3 tipos de anastomosis. En ambas los
uréteres se espatulan 1,5 cm- 2 cm.
Tipo I: El extremo de uréter se sutura a otro extremo de uréter, y esta
sutura compuesta se sutura al extremo de intestino (figura 3)
197
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tipo II: Se forma una anastomosis ureteroureteral cabeza de cola que
después se sutura al extremo del intestino ( figura 4)
En Y griega ó Tipo III: Se construye una anastomosis de los uréteres en
forma de Y la cual se sutura al extremo del intestino
198
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Anastomosis con túnel de intestino delgado : Se realiza pequeña incisión
transversal y una segunda incisión transversal a 3 cm de la primera en
dirección lateral. Se construye un túnel submucoso y se reseca un botón
de mucosa, lugar donde se anastomosa el uréter.
Técnica de pezón abierto: Técnica descrita por Griffit donde se espátula
el uréter y se invierte sobre si mismo fijándolo a la adventicia con puntos
sueltos. Posteriormente se puede fijar al intestino delgado.
Técnica de Duc: Apertura del delgado unos 4-5 cm y se realiza una
incisión longitudinal para elevar la mucosa. En extremo distal de la
incisión mucosa se abre la serosa lugar por donde pasa el uréter y el
uréter se inserta a 2 cm en dirección proximal respecto al borde cortado
del intestino así hay suficiente longitud para cerrar el intestino.
Anastomosis uréter-intestino delgado creando un mecanismo antirreflujo
mediante la compresión serosa del uréter extramural 16.
DERIVACIÓN URINARIA ILEAL.
Los conductos ileales han sido el gold estándar para la reconstrucción
urinaria hasta la introducción y posterior aceptación de las derivaciones
continentes
17,
de hecho sigue siendo el procedimiento de elección
para pacientes con una esperanza de vida corta o en aquellos que
difícilmente puedan manejar derivaciones continentes o programas de
rehabilitación. Por tanto, el hecho de que el tiempo quirúrgico sea
menor y su facilidad de adquirir habilidad quirúrgica para dicha técnica
ha hecho que el conducto ileal sea utilizado en pacientes con
comorbilidades significativas médicas para disminuir complicaciones
postoperaorias y el riesgo de reintervención. Sin embargo, no se
recomienda usar íleon en pacientes con síndrome de intestino corto o
199
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal de delgado o en
aquellos que han recibido una intensa radiación pélvica por neoplasias
malignas pelvianas
18.
Hasta en un 48% de los pacientes presenta
complicaciones tempranas que incluyen infección de tracto urinario,
pielonefritis, estenosis y fugas ureteroileal 19. Las principales complicación
a largo plazo se centran a nivel de estoma hasta en un 24% de los casos
y cambios morfofuncionales a nivel tracto urinario superior hasta en un
30% de los casos 20,21,22.
CONDUCTO ILEAL (BRICKER).
- Gestos: Nos separamos 10-15 cm de la válvula ileocecal y
seleccionamos un segmento de 10-15 cm de longitud. El segmento
debería ser suficientemente largo para sobrepasar 2 cm de piel. Por
transiluminación identificamos las arcada vasculares para evitar daño
vascular que pudiera comprometer la vascularización tanto del
reservorio como de la reconstrucción del transito. Con el uso de
endograpadora para anastomosis seleccionamos un segmento ileal
que colocamos en posición caudal. Reconstruimos el tránsito intestinal
con el uso de endograpadora manual mediante anastomosis ileoileal
laterolateral. La ventana mesentérica de la anastomosis se cierra con
puntos sueltos. A continuación realizamos apertura del extremo proximal
de íleon y mediante clamp intestinal realizamos 2 pequeñas aperturas
de la seros y mucosa para realizar anastomosis tipo Bricker. Previo a esto
es necesario irrigación con salino para eliminar todo el material
fecaloideo del asa intestinal. Los uréteres deben ser exteriorizados en el
cuadrante inferior derecho. Para poder realizar esta maniobra el uréter
izquierdo se identifica tras incidir la línea de Toldt del colon descendente
derecho y movilizando el mismo por detrás del meso sigmoideo. El uréter
derecho se identifica mediante disección craneal del ciego.
La anastomosis uretero-intestinal se realiza mediante la introducción de
clamp intestinal para marcar los orificios por donde anastomosaremos
200
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
los uréteres y que para facilidad del mismo emplearemos tutor unijota
que permita mantener sin filtración urinaria la zona de sutura buscando
prevenir posibles fugas y estenosis.
CONDUCTO COLONICO.
Son 3 las zonas empleadas: colon sigmoideo, transverso e ileocecal.
En el caso de colon sigmoide estaría contraindicado en caso de
enfermedad de este segmento o cuando las arterias hipogástricas
hayan sido ligadas. Sería importante evitarlo en personas con irradiación
pélvica. Un aspecto importante es que el recto después de la
cistectomía recibe vascularización de la arteria rectal superior, vasos
que deberían ser preservados cuando utilicemos sigma. Recordemos
que colon sigmoide se nutre de cólica derecha , sigmoide y arteria
rectal superior.
Para pacientes obesos o en aquellos pacientes donde queremos tener
seguridad de que dicho segmento intestinal no ha sido radiado, el colon
transverso representa una buena opción. Además podría ser una buena
alternativa si lo uréteres han sido seccionados 23.
- Gestos uso de colon sigmoide: De forma general el estoma ira
colocado a la izda. El colon-sigmoide se libera de toda la inserción
peritoneal. Dejar localizados lo uréteres para la anastomosis, aunque
normalmente estos son marcados en el momento de la cistectomía. Se
elige un segmento de colon sigmoide que sea necesario( 6-8 pulgadas
suele ser suficiente ). Asegurarse que no presente compromiso vascular y
que el aporte sanguíneo sea suficiente ya que puede existir problemas
con arteria rectal superior si se realizó la cistectomía. Colocar puntos de
referencia a nivel de las zonas de división. Incisión en superficie anterior
de peritoneo y dividir y ligar los vasos mesentéricos al cruce. Movilización
del colon sigmoide lateralmente restaurando la continuidad del colon y
201
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
cerrando la ventana mesentérica. Los uréteres son anastomosados al
colon y reforzado con tutores.
- Gestos uso de colon transverso.- El segmento que podemos aislar se
basa en la arterias colónicas media o derecha. De la porción de
intestino que vayamos a usar se desprende el ligamento gastrocólico y
se diseca epiplón. Movilizar las flexuras esplénicas y hepáticas, tomando
en consideración donde pretendemos colocar estoma y considerando
la longitud de los uréteres. La longitud que se suele tomar es de unos 15
cm. Posteriormente se anastomosa coloncolonica con dos planos o con
grapas colocando el asa para derivación en una posición caudal. Si se
planifica una colopielostomía, debe colocarse el segmento en posición
craneal. Se limpia con suero fisiológico hasta que salga limpio,
realizando posteriormente la anastomosis de colon con los uréteres.
- Gestos uso de ciego: Se basa en la arteria ileocecal. El segmento se
coloca en posición caudal y se realizan las anastomosis anteriormente
descritas. Reforzar la válvula ileocecal para evitar reflujos.
URETEROCUTENEOSTOMIA.Este procedimiento de derivación de uréter a la piel abdominal es
considerado un procedimiento seguro. Por tanto es un procedimiento
que se prefiere en pacientes mayores que necesita una derivación
supravesical. Sin embargo, se ha demostrado que en pacientes
mayores bien seleccionados podrían tener otras formas de derivaciones
incluidas las neovejigas
24,25.
Uno de los grandes inconvenientes de estos
tipos de derivación es la aparición de estenosis a nivel del estoma
apareciendo con mayor frecuencia que con el uso de estomas
intestinales 24.
Técnica V-flap: Incisión de la piel en forma de U o V. Hacer tracto
directo a través del subcutáneo, vaina de los rectos y peritoneo. Sacar
el uréter a través de la apertura sin tensión al menos 3 cm. Espatular el
mismo para realizar anastomosis a piel abdomen. Posteriormente suturar
202
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
los vértices del colgajo con cada esquina libre de uréter espatulado.
Posteriormente
colocamos
puntos
sueltos
alrededor
de
la
circunferencia. Figura 5.
Técnica ureterostomia cutánea doble cañón: Incisión en forma de Z en
la piel en sitio previamente seleccionado. Eliminar mínima cantidad de
grasa para
evitar inversión de piel en futuro sitio del estoma. Hacer una incisión en
forma de X en fascia transversalis y peritoneo. Exteriorizar los uréteres y
espatularlos. Suturar los flaps en V y unirlos con piel 26.
DERIVACIONES URINARIAS CONTINENTES.
Un reservorio ileal de baja presión puede ser utilizado con derivación
urinaria continente para posterior autocateterización. También pueden
ser utilizados reservorios ileocecal y sigma. Pueden ir acompañados de
diferentes técnicas que impidan reflujo urinario. La mayoría de los
pacientes se encuentran con reservorio que funciona de manera
correcta por el día y con una continencia nocturna de aproximada del
93%. Uno de los principales problemas es estenosis del estoma que
aparece hasta en el 24% de los pacientes. La formación de lito se sitúa
hasta en un 10% de los pacientes 27.
203
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Deben ser seleccionados de forma correcta los pacientes que van a
recibir derivaciones urinarias continentes ya que deben valerse por si
mismo, para la autocateterización ( no son buenos candidatos
pacientes con esclerosis múltiple, tetrapléjicos, o pacientes con
alteraciones mentales ). Uno de los grandes inconvenientes es tratarse
de un procedimiento mas difícil y se asocia con alta tasas de
complicaciones a corto y a largo plazo en comparación con las
operaciones que usan dispositivos de recolección externa. Por otra
parte, son pacientes que debe controlarse funciones hepáticas y
renales debido la reabsorción y recirculación de los componentes de la
orina ( los niveles de creatinina deben ser igual o menor a 1,8 mg/dl )(
aclaramiento
de
creatinina
mayor
60
mL/min
).
Si
presentara
hidronefrosis, sería buena opción derivar la vía urinaria y valorar función
renal tras la misma. Antes de realizar segmentos de intestino grueso seria
bueno valorar con colonoscopia previo a cirugía.
Además en el caso de derivaciones continentes deben realizarse en sus
seguimientos estudios citológico para descartar procesos malignos
urotelial, aunque no este en contactos con heces.
Tipos de derivaciones urinarias continentes:
Bolsa de Koch ( reservorio ileal )
Bolsa de Mainz ( reservorio ileocecal abierto )
Bolsa de Indiana ( reservorio ileocecal abierto )
Bolsa de Penn (reservorio ileocecal abierto )
Ureterosigmoidostomia.
Gestos reservorio de Koch: Selección de una longitud de 15-20 cm que
abriremos a todo lo largo en su borde anti mesentérico de íleon para
poder crear una válvula con intususcepción. ( 5 cm distales sirven de
reservorio y los 10 proximales como válvula ). ( De esos 10 cm centrales,
aproximadamente 6 a 8 cm se desprende el mesenterio mediante
electrocoagulación ). Aunque en realidad solo son necesarios 5 cm
204
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
para el parche. Los 15-20 cm abriremos a todo lo largo en su borde anti
mesentérico.
Se introduce pinza de Allis o Babcock en íleon terminal, se toma la
invaginación y se prolapsa la bolsa. Se aplican 3 hileras de grapas de
4.8 mm a lo largo de la tetilla invaginada. Podemos crear un pequeño
ojal en la pared posterior de la placa ileal para introducir el yunque de
la grapadora y avanzarlo dentro de la válvula en tetilla antes de aplicar
cuarta hilera de grapas. Luego cerramos el ojal (figura 6).
Figura 6
205
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Muchos autores sugieren uso de collar de seda para filar la base de la
válvula en tetilla. En tal caso es necesario colocar malla reabsorbibles
de 2,5 cm de ancho en la base de la tetilla.
- Gestos bolsa de Mainz: Selección de porción de ciego y colon
ascendente de 10 a 15 cm. con dos asas de íleon distal de igual
tamaño y una porción adicional de íleon de 20 cm. Se espátula el colon
completo y segmentos distales del íleon. Estos 3 segmentos se pliegan
en forma de W incompleta y se suturan entre si la parte posterior
formando amplia placa posterior. Se libera del mesenterio una porción
de íleon proximal en una distancia de 6-8 cm y se invagina. Aplicar dos
hileras de grapas sobre la invaginación. Esta invaginación se lleva sobre
la válvula ileocecal y se aplican hileras de grapas para estabilizar la
válvula ileocecal. Una ultima hilera de grapas en la parte inferior para
asegurar la hoja interna de la invaginación a la pared ileal. Anastomosis
ureterocolónicas en vértice del reservorio que se pliega sobre si mismo
en forma laterolateral para completar la bolsa. Rotación de la bolsa en
dirección cefálica para llevar íleon terminal hacia región umbilical.
- Gestos bolsa de Indiana: Aislar segmento de íleon terminal de 10 cm y
segmento completo de colon ascendentes hasta arteria cólica derecha
media. Realizar apendicetomía y extirpar tejido adiposo apendicular.
Apertura de colon derecho en toda su longitud anti mesentérica y
anastomosis de uréteres a nivel de tenias. Colocación de puntos sueltos
de Lembert a una distancia de 3-4 cm en dos hileras para imbricación
de doble de la válvula ileocecal. ( la segunda hilera de puntos debe
unir los bordes mesentéricos de íleon opuestos sobre un catéter 12-14
Ch. Luego se cierra la bolsa en una configuración de Heineke –Mikulich
con sutura continua de material reabsorbible. Colocar tutores ureterales
y sonda suprapúbica a través de contra abertura en la bolsa. Se rota la
206
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
bolsa para llevar la neouretra ileal a nivel del cuadrante abdominal
inferior derecho.
- Gestos bolsa de Penn: Se han descrito dos técnicas. Mitrofanof informó
resección del apéndice con un circulo de ciego e inversión sobre si
mismo para luego efectuar implantación tunelizada. Riedmiller deja
apéndice adherido al colon y lo sepulta en la tenia enrollándolo sobre si
mismo.
Se
crean
ventanas
de
mesoapéndice
entre
los
vasos
sanguíneos. El apéndice se pliega en dirección cefálica dentro del túnel
y se colocan puntos seromusculares a través de ventana mesoapéndice
para la tunelización. Duckett y Snyder
confeccionan bolsa aislando
segmento de ciego hasta unión de arteria ileocólica y mesocólica .
Ambas estructuras se marsupializan borde antimesenterico y se suturan
entres si para formar nueva bolsa. Se corta un circulo de ciego
alrededor de origen del apéndice y se cierra apertura de ciego. Se
diseca la base del ciego preservando irrigación sanguínea. Inversión de
apéndice de manera que ciego llegue a pared abdominal y la cola de
apéndice pueda dirigirse hacia tenia de colon. Implantación de
apéndice en la tenia.
- Gestos reservorio sigmoideo: Tras incisión sobre línea de Told y movilizar
una porción de colon descendente de
35 cm. Crear ventanas
mesentéricas y se aísla con endograpadora. Limpiar con suero dicho
segmento.
Plegarlo
sobre
sí
mismo
en
forma
de
U,
disparar
endograpadora sobre segmentos abiertos. Se completa la bolsa con
cierre de la abertura superior.
207
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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209
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
COMPLICACIONES A LARGO PLAZO. SEGUIMIENTO EN CONSULTA.
El seguimiento en consulta debe ir encaminado no sólo a la
detección precoz de una recidiva local o a distancia de la
enfermedad, tema que se desarrolla en otro capítulo de este libro, sino
también al diagnóstico y tratamiento de complicaciones metabólicas y
funcionales que pueden condicionar un aumento de morbimortalidad.
1. COMPLICACIONES METABÓLICAS:
1.1 La frecuencia y la gravedad de la acidosis metabólica está
relacionada con el tipo de segmento intestinal utilizado y la longitud del
mismo, pero su repercusión clínica depende de la edad del paciente y
la capacidad para compensar. Es esperable que aparezca en el 15%
de los pacientes con conducto ileal y hasta en el 50% de los pacientes
con derivación continente 2. Cuando se usa íleon o colon la alteración
típica es la acidosis metabólica hiperclorémica, su tratamiento consiste
en la alcalinización mediante administración de bicarbonato sódico vía
oral desde el postoperatorio.
1.2 La utilización del íleon terminal para la derivación urinaria
puede dar lugar a déficit de vitamina B12, sobre todo cuando la
longitud del asa es mayor de 20 cm. Como consecuencia puede
aparecer anemia megaloblástica que sería reversible con tratamiento
sustitutivo. Como los depósitos de vitamina B12 son grandes,
su
determinación y tratamiento serían necesarios a partir del tercer al
quinto año tras la cistectomía radical 2
1.3 El deterioro de la función renal después de la derivación
urinaria es multifactorial, entre los factores que participan se encuentran
la obstrucción y el reflujo de componentes urinarios infectados a las vías
urinarias superiores. Es importante evaluar la función renal previa a la
cirugía para establecer el tipo de derivación, siendo necesaria una
210
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
mejor función renal en las derivaciones continentes. En el seguimiento
en consulta, es fundamental la determinación periódica de creatinina
sérica, si se mantiene por debajo de 2 mg/dl podemos decir que
evoluciona favorablemente 1.
2. COMPLICACIONES FUNCIONALES:
El riesgo de complicaciones relacionadas con la derivación
urinaria aumenta con el tiempo, las más frecuentes son:
2.1 Infecciones del tracto urinario superior recurrentes.
La pielonefritis aguda puede aparecer tanto en el postoperatorio
precoz como a largo plazo y se registra en el 10-17% de los pacientes
con conducto ileal.
Los pacientes con interposición de asas intestinales tienen un
aumento en la incidencia de bacteriuria, bacteriemia y episodios de
sepsis. Aproximadamente el 75% de las muestras de orina de conductos
ileales está infectada, aunque en ocasiones se trata de una
colonización del extremo distal. El deterioro de las vías urinarias
superiores es más probable cuando en el cultivo predominan Proteus o
Pseudomonas, por lo que estos pacientes deberían ser tratados. Los
pacientes que presenten otro tipo de crecimiento bacteriano pueden
ser observados siempre que permanezcan asintomáticos 1.
2.2 La presencia de urolitiasis es una de las complicaciones más
frecuentes en pacientes con derivaciones urinarias, se han descrito
hasta en el 15% de los pacientes sometidos a esta cirugía 8.
Los pacientes con mayor susceptibilidad para el desarrollo de
litiasis renal son aquellos que tienen acidosis metabólica hiperclorémica,
pielonefritis
preexistente
e
infección
de
las
vías
urinarias
con
microorganismos que degradan la urea 1.
211
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La sintomatología es similar a la que presentan los pacientes sin
derivación
urinaria,
aunque
tienden
a
manifestarse
como
ITU
sintomáticas y sólo la mitad presentan dolor 8.
El tratamiento puede ser complejo por la alteración anatómica, la
dificultad para conseguir un acceso retrógrado al tracto urinario
superior y la asociación con infecciones crónicas. La nefrolitotomía
percutánea
permite
un
mayor
tiempo
libre
de
litiasis
que
la
ureterorrenoscopia y la litotricia extracorpórea por ondas de choque 8.
2.3 El riesgo de estenosis de la anastomosis ureterointestinal está
presente durante toda la vida, aunque lo más común es que aparezcan
en los dos primeros años tras la cirugía 7, con la potencial pérdida de
función renal asociada. Las pruebas de imagen solicitadas para el
seguimiento oncológico pueden poner de manifiesto una ectasia
pielocalicial que nos puede hacer sospechar este diagnóstico. También
pueden aparecer estenosis ureterales alejadas de la anastomosis, en
este caso son más frecuentes en el lado izquierdo a nivel del cruce con
la arteria mesentérica inferior 1. De entrada se puede intentar una
tratamiento endourológico mediante dilatación con balón, con una
tasa de éxito del 50-60% a los dos años, presentando un resultado
menos favorable las estenosis precoces (primeros 12 meses desde la
cirugía), estenosis >1.5 cm y las del lado izquierdo 7. Se contempla el
reimplante ureterointestinal vía abierta en pacientes en los que fracasa
el abordaje endourológico.
2.4 La calidad de vida en los pacientes con cistectomía y
conducto ileal por cáncer vesical se afecta principalmente por la
presencia de complicaciones asociadas al estoma cutáneo. Estas
afectan al cuidado personal y se asocian a dolor o malestar y a
alteraciones del estado de ánimo 4.
Constituyen el problema más frecuente en el postoperatorio de
estos pacientes. La mayoría son producidas por errores técnicos durante
212
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
su construcción, por tanto se pueden prevenir respetando estrictamente
puntos específicos de la técnica.
El estoma tiene que atravesar el vientre del músculo recto
anterior, si se ubica fuera del mismo pueden aparecer hernias
paraestomales que se han descrito en el 10-15% de los casos. Sin
embargo, la verdadera incidencia es difícil de estimar ya que la
mayoría de estos pacientes están asintomáticos o prefieren no tratar el
problema. En torno al 30% de los pacientes requieren reparación
quirúrgica por obstrucción, dolor o sangrado 7.
El sangrado, la estenosis del estoma y la dermatitis se pueden
reducir con una higiene adecuada de la piel y con el uso de colectores
que se adapten correctamente al estoma.
2.5 Hernias incisionales.
Los músculos rectos del abdomen, por debajo de la línea
arqueada no presentan lámina posterior de la vaina aponeurótica. Es
por ello que en los pacientes sometidos a laparotomía media
suprainfraumbilical, como es el caso de los pacientes cistectomizados,
es frecuente apreciar hernias laparotómicas a este nivel.
De forma global, la frecuencia de hernias incisionales se calcula
entre el 10-12%. Un 50% aparecen durante el primer año del período
postoperatorio. Algunos factores sistémicos contribuyen a su aparición
como son desnutrición, hipoproteinemia, anemia, insuficiencia renal,
EPOC,
obesidad,
edad
avanzada
y
tabaquismo,
así
tratamiento con corticoides, radioterapia y quimioterapia
11.
como
el
Todos ellos
factores que suelen estar presentes en este tipo de pacientes.
2.6 Disfunción eréctil en pacientes cistectomizados.
Por
lo
general,
en
la
cistectomía
radical
los
paquetes
neurovasculares son seccionados o dañados al extraer la vejiga. La
disfunción eréctil es una complicación frecuente tras la cirugía que no
está bien reconocida como tal, los pacientes suelen consultar por este
213
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
problema a los 12-18 meses de la cirugía 9. La recuperación de la
función eréctil tras la cistoprostatectomía radical varía entre el 14% y el
80%. Aunque la cirugía con fines oncológicos es siempre la prioridad, la
función eréctil será un factor a tener en cuenta en el futuro
seleccionando
aquellos
pacientes
candidatos
a
preservación
neurovascular 10.
BIBLIOGRAFÍA:
(1) Campbell-Walsh Urología, 9ª ed; vol 3, 2534-2612.
(2) Soukup V, Babjuk M, Bellmunt J, et al. Follow-up after surgical
treatment of bladder cancer: A critical analysis of the literature. Eur Urol
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ileal conduit diversion. J Urol 2003; 169: 985–90.
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Pajares A, Medina Polo J, Villacampa-Aubá F, Díaz González R. Calidad
de vida en pacientes con cistectomía y conducto ileal por cáncer de
vejiga. Actas Urol Esp. 2014; 38: 90-95.
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Diversion After Radical Cystectomy for Bladder Cancer. Eur Urol 2010; 9:
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(8) Lindsay L. Hertzig, Markian R. Iwaszko, Laureano J. Rangel, David E.
Patterson, Matthew T. Gettman and Amy E. Krambeck. Urolithiasis After
214
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Ileal Conduit Urinary Diversion: A Comparison of Minimally Invasive
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(9) Craig D. Zippe, Rupesh Raina, Eric Z. Massanyi, Ashok Agarwal, J.
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Radical Cystectomy Patients: Subjective and Objective Evaluations. Eur
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(11) Guías de práctica clínica para hernias de la pared abdominal.
México: Asociación Mexicana de Hernia;2009. p. 23-30
215
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO X
CIRUGÍA EN EL CÁNCER VESICAL MUSCULOINFILTRANTE. TÉCNICAS DE
DERIVACIÓN ORTOTÓPICA. CUIDADOS POSTOPERATORIOS.
Autores:
Ignacio Osmán García. UGC de Uro-nefrología. Hospital Universitario
Virgen del Rocío. Sevilla.
ÍNDICE
1.INTRODUCCIÓN.
2.PRINCIPIOS DE LA DERIVACIÓN URINARIA ORTOTÓPICA.
3.VENTAJAS DEL MODELAJE DEL RESERVORIO ORTOTÓPICO CON ILEON.
4.CISTECTOMÍA
CON
PRESERVACIÓN
NERVIOSA.
INDICACIONES
Y
CONTRAINDICACIONES DE LA RECONSTRUCCIÓN ORTOTÓPICA.
5.TÉCNICAS DE SUSTITUCIÓN ORTOTÓPICA.
6.RESULTADOS FUNCIONALES.
7.COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS.
8.MANEJO POSTOPERATORIO.
9.RECIDIVA URETRAL.
10. NEOPLASIAS SECUNDARIAS.
11.BIBLIOGRAFÍA.
1.INTRODUCCIÓN.
Hace más de un siglo que los urólogos desarrollan la reconstrucción y
reparación del tracto urinario secundaria a patologías de muy diversa
índole (desde malformaciones a patología tumoral maligna).
Esta
modalidad quirúrgica supone un reto constante en nuestra práctica
diaria.
Centrándonos en la cistectomía radical, es una técnica quirúrgica muy
traumática que supone importantes cambios al paciente en: función
miccional, función sexual, relaciones interpersonales y psicosociales. A lo
216
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
largo de la historia se ha asociado a una importante morbimortalidad y
plantea al urólogo el problema de: ¿que hacer con la orina?
La primera derivación descrita fue la ureterostomía cutánea, de la que
tenemos conocimiento desde mediados del siglo XIX. También en esa
época,
Simon
describe
por
primera
vez
un
intento
de
ureterosigmoidostomía en 1852. Pero fueron posteriormente Coffey
(1921) y finalmente Goodwin (1953) quienes describieron la técnica de
ureterosigmoidostomía que se popularizó durante décadas. Hoy día, ha
sido abandonada por la mayoría de los grupos por las complicaciones
que presenta a largo plazo (fundamentalmente pielonefritis, sepsis
urinaria e insuficiencia renal).
En 1950 Bricker describe la ureteroileostomía cutánea, la técnica de
derivación no continente mas practicada en el mundo. Este tipo de
derivación mantiene una desventaja común con su predecesora la
ureterostomía, la alteración de la integridad corporal por la necesidad
de realizar un estoma. A pesar de ello, por ser una técnica fácil y segura
se convirtió en el gold estándar durante muchos años (1).
Finalmente se empezaron a desarrollar derivaciones que ocupaban el
lugar de la vejiga y aprovechaban la uretra del paciente para evitar la
necesidad de estomas, las neovejigas ortotópicas. El primer intento de
reconstrucción usando el esfínter uretral fue comunicado por Couvelaire
en 1951, anastomosando un segmento ileocecal (2).
Posteriormente, Camey en 1958 y otros autores describen su técnicas
con segmentos ileales no destubulizados (por lo que el denominador
común de todas ellas era el reflujo y la incontinencia). Pero no es hasta
la década de los 80, cuando comienza la expansión y el desarrollo en el
terreno de la neovejiga ortotópica. Son múltiples las técnicas descritas,
que desarrollaremos más adelante, pero en la actualidad destacan por
su difusión las 3 primeras de la siguiente tabla (Tabla 1):
217
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ILEAL
Neovejiga ileal de Studer (3)
Neovejiga ileal de Hautmann (4):
Neovejiga ileal de Padova (5):
Neovejiga ileal Camey II modificada (6)
Reservorio ileal ortotópico de Kock (7)
Neovejiga ileal en T (8)
MIXTO
Neovejiga ileocolónica de Mainz (9)
Reservorio ileocolónico de Le Bag (10)
COLONICAS
Reservorio de colon derecho de
Goldwasser (11)
Reservorio sigmoideo de Reddy y Lange
(12)
Tabla 1. Técnicas de derivación ortotópica
2.PRINCIPIOS DE LA DERIVACIÓN URINARIA ORTOTÓPICA.
El modelaje de la neovejiga ortotópica se basa en tres principios
básicos: presión, forma y complianza (13). De manera que el objetivo
debe ser conseguir un reservorio de baja presión (< 40 cm H2O), alta
capacidad (300-500 cc) y vaciable al completo.
•
La presión se rige por la ley de Laplace. En el caso del reservorio
ortotópico, se define como: P= T x 2D/R (P: presión, T: tensión
pared, D: espesor de la pared y R: radio del reservorio). De este
modo, la presión en el interior del reservorio es inversamente
proporcional al radio esférico del mismo (14). Este es el motivo por
218
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
el que los reservorios tubulares tienen una presión
alta a
diferencia de los destubulizados-esféricos .
•
El volumen de la esfera se define matemáticamente como: V=4/3
x π x radio³. Por esto, el reservorio esférico tiene 4 veces más
capacidad que uno cilíndrico (15).
•
El vaciado requiere relajación esfinteriana y la maniobra de
Valsalva, consiguiendo habitualmente un vaciado completo en
ausencia de reflujo por el aumento simultáneo de presión en
abdomen, neovejiga y pelvis renal en el contexto de un reservorio
de baja presión (16,17).
3.VENTAJAS DEL MODELAJE DEL RESERVORIO ORTOTÓPICO CON ILEON.
Se han estudiado especialmente tres segmentos del aparato digestivo
para la confección de neovejigas, que son: estómago, colon e intestino
delgado.
Dentro
del
intestino
delgado,
se
han
comparado
ventajas
e
inconvenientes de usar yeyuno e íleon. La localización, movilidad y
complicaciones metabólicas del íleon terminal hacen que sea el más
ventajoso en condiciones normales. Si bien hay casos en los que es
preferible optar por tramos más altos del delgado, como el haber
recibido radioterapia pélvica o quedar los uréteres muy cortos (18).
El colon presenta una menor complianza que el intestino delgado, por lo
que teóricamente los reservorios de este segmento tienen una mayor
presión que los ileales. A este respecto se realizó un estudio urodinámico
comparativo entre neovejigas colónicas e ileales, comprobándose que
las segundas presentaban mayor capacidad, una menor presión de
llenado y una mejor complianza (19). Otro dato a favor del íleon, es la
mayor probabilidad de atrofia mucosa a largo plazo que disminuye la
reabsorción de cloro e hidrogeno (mejorando la acidosis metabólica
hiperclorémica típica de este segmento) (20).
219
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Finalmente llegamos al segmento gástrico, que ha sido usado
especialmente en población pediátrica aunque su uso puede ser
ventajoso en pacientes con función renal deteriorada. Esto se debe a la
excreción de hidrogeniones y de cloruro, que evita la acidosis
metabólica hiperclorémica, disminuye el riesgo de ITU y además
disminuye la producción de moco. Entonces ¿por qué no es el gold
estándar? La causa fundamental son las desventajas funcionales de
estos reservorios. Se demostró en un estudio urodinámico que estos
reservorios en comparación con los ileales presentaban: menor
capacidad, menor complianza y mayor tasa de incontinencia (21).
A
estas
desventajas
podemos
añadir
la
alcalosis
metabólica
hipoclorémica y el síndrome de hematuria-disuria por la irritación del la
uretra secundaria a la orina ácida.
4.CISTECTOMÍA
CON
PRESERVACIÓN
NERVIOSA.
INDICACIONES
Y
CONTRAINDICACIONES DE LA RECONSTRUCCIÓN ORTOTÓPICA.
En principio cualquier paciente al que vayamos a someter a una
cistectomía radical puede ser tributario de una reconstrucción
ortotópica,
si
bien
debemos
tener
en
cuenta
una
serie
de
características y contraindicaciones a este respecto. Puesto que
aunque una neovejiga pueda ser factible desde el punto de vista
técnico, puede no ser lo más adecuado para el paciente (tanto desde
el punto de vista funcional como por comprometer la radicalidad del
procedimiento).
Además, debemos hacer partícipe al paciente en la elección de este
tipo de derivación, dejándole bien claro que la decisión final se tomará
de forma intraoperatoria.
Para poder plantear este tipo de reconstrucción, debemos conservar el
mecanismo esfinteriano uretral, por lo que es mandatorio realizar una
cistectomía con preservación nerviosa. Esta técnica ha
demostrado
mejorar la continencia (22). Podremos realizar una preservación bilateral
220
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
en pacientes con tumores T1 de alto grado, mientras que se realizará
unilateral en el lado opuesto de la lesión en tumores ≥ T2.
Esta técnica quirúrgica presenta puntos diferenciados según el sexo de
nuestro paciente. Por lo que existen dos procederes distintos, que son
(23):
•
Varón: básicamente se debe tender a minimizar la manipulación
del esfínter uretral, de las inserciones aponeuróticas y de la
inervación. El esfínter esta inervado por ramas del nervio pudendo
que transcurren por la pared pelviana y por debajo de la fascia
endopélvica, de manera que debemos realizar la disección
mínima imprescindible del suelo de la pelvis para evitar la lesión
nerviosa. Además, otro punto importante es la zona del ápex
prostático y uretra anterior. Para minimizar la lesión de esta zona,
no debemos abordarla hasta que la pieza de cistectomía este
completamente
liberada,
evitando
además
realizar
una
disección posterior que alcance el ápex. Deberemos incidir la
fascia endopélvica muy próxima a la próstata y separar con
cuidado la musculatura pelviana de la porción apical y lateral
prostática. Ligadura y sección de la rama superficial de la vena
dorsal profunda. Sección de ligamentos puboprostáticos pegado
al pubis e intentando evitar la electrocoagulación. Exposición de
la cara anterior uretral. En este punto, se incide la uretra un poco
por encima del vértice prostático, colocando seis puntos de
reabsorbible del 2/0 que interesen sobre todo mucosa y
submucosa. Se corta la sonda. Se colocan dos puntos más en la
cara posterior uretral. Sección de la uretra y finalmente extracción
de la pieza.
•
Mujer: en la disección de los pedículos vesicales posteriores, se
incide el vértice de la cara posterior de la vagina (distal al cérvix).
La inicisión se extiende hacia delante, a lo largo de las paredes
vaginales lateral y anterior para formar un corte circunferencial.
Posteriormente se toma la pared vaginal anteroexterna con una
221
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
pinza de Kocher curva, con la que ejercemos contratracción
para facilitar la disección de la pared vaginal anterior y la vejiga.
Esta disección debe lograr la conservación efectiva de la pared
anterior vaginal. Una vez completada la disección, se pinza el
cuello vesical y se procede a la sección uretral. A continuación se
cierra la vagina de forma horizontal o vertical y se fija al ligamento
de Cooper.
Las contraindicaciones para la realización de esta técnica pueden ser
de dos tipos: absolutas y relativas (22,24). Se resumen en la siguiente
tabla (Tabla 2):
ABSOLUTAS
RELATIVAS
NO DESEO DEL PACIENTE
>70 AÑOS
INSUFICIENCIA RENAL (Cr >2 ng/dl o FG <60
COMORBILIDAD IMPORTANTE
ml/min)
INCAPACIDAD PARA AUTOCATETERIZARSE
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
MARGEN + URETRAL
ESTENOSIS URETRAL
INTESTINO NO UTILIZABLE
ENFERMEDAD LOCALMENTE
AVANZADA
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
RADIOTERAPIA PÉLVICA PREVIA
Tabla 2. Contraindicaciones de la derivación ortotópica
5.TÉCNICAS DE SUSTITUCIÓN ORTOTÓPICA.
1. Neovejiga ileal de Studer (Figuras 1 y 2): utiliza una porción del
íleon terminal de 54-60 cm a unos 25 cm de la válvula ileocecal.
Los 40 cm distales del segmento ileal se pliegan en U y se abren
por su borde antimesentérico. Los uréteres se anastomosan en
terminolateral con la porción proximal del segmento ileal. A
continuación se sutura con continua los bordes internos del íleon
en U, y una vez hecho esto se aproximan el extremo de la U con el
222
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
borde inferior de la misma para proceder a su sutura. Dejamos un
orificio craneal para introducir el dedo índice y localizar el punto
más caudal del reservorio, donde realizaremos la anastomosis
uretral (3).
FIGURA 1: NEOVEJIGA DE STUDER (1/2). A: Apertura del borde
antimesentérico. B: Sutura continua de los bordes internos. C: Plicatura y
sutura de los extremos de la “U”.
Studer U et al., Br J Urol. 1989
Jan;63(1):43-52.
FIGURA 2: NEOVEJIGA DE STUDER (2/2). D: Orificio de la anastomosis
uretral. E: Anastomosis uretroileal con puntos sueltos. F: Resultado final.
Studer U et al., Br J Urol. 1989 Jan;63(1):43-52.
223
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
2. Neovejiga ileal de Hautmann (Figuras 3 y 4): se selecciona un
segmento de íleon terminal de unos 70 cm. Seleccionamos la
zona que va a ser anastomosada con la uretra y damos un punto
en el borde antimesentérico.
Colocamos el segmento en W y
abrimos todo el borde antimesentérico, excepto una zona de
unos 5 cm alrededor del punto de anastomosis uretral, dirigiendo
la incisión hacia el borde mesentérico anterior en esa zona para
crear un colgajo en forma de U (que facilita la anastomosis
uretral). Posteriormente se suturan las 4 ramas de la W con
continua. En el centro del colgajo en U se realiza un orificio del
tamaño del meñique para anastomosar la uretra con puntos
desde el interior de la neovejiga. Finalmente, antes de cerrar por
completo la neovejiga, se anastomosan los uréteres según
técnica de Le Duc (4).
FIGURA 3: NEOVEJIGA DE HAUTMANN(1/2). Selección y aislamiento del
transito del segmento ileal. Apertura del borde antimesentérico. Sutura
continua de cara posterior reservorio. Hautmann R et al., J Urol. 1988
Jan;139(1):39-42.
224
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
FIGURA 4. NEOVEJIGA DE HAUTMANN
(2/2).
Anastomosis
Anastomosis
uretroileal.
ureteroileal.
Cierre
del
reservorio. Hautmann R et al., J Urol. 1988
Jan;139(1):39-42.
3. Neovejiga ileal de Padovana (Figuras 5 y 6): se elige un segmento
de 40 cm de íleon terminal a 15-20 cm de la válvula ileocecal. Se
abre
longitudinalmente
todo
el
segmento
por
su
borde
antimesentérico. Se pliega en disposición circular y se suturan sus
bordes libres dándole una configuración de corazón de base
cefálica y vértice caudal (que se anastomosara a la uretra). El
implante ureteroileal se efectúa según técnica de Le Duc. La
anastomosis uretral se realiza mediante 6 puntos sueltos (5).
225
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
FIGURA 5. NEOVEJIGA PADOVANA (1/2). A: Selección del segmento. B:
Conformación del asa. C: Apertura borde antimesentérico. Pagano F,
Artibani W et al., Eur Urol. 1990;17(2):149-54.
FIGURA 6. NEOVEJIGA PADOVANA (2/2). D y E: Sutura continua de la
cara posterior. F: Anastomosis ureteroileal, uretroileal y cierre cara
anterior. G: Resultado final. Pagano F, Artibani W et al., Eur Urol.
1990;17(2):149-54.
226
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
4. Neovejiga ileal Camey II modificada (Figura 7): descrita por Barre
y col en 1996. Esta modificacion de la Camey II original permite
obtener
mejores
resultados
funcionales.
Se
selecciona
un
segmento de 60 cm de íleon que se aísla del transito.
Posteriormente se pliega el segmento en forma de Z y se abre
todo el borde antimesentérico, a excepción de la zona donde
realizaremos la anastomosis con la uretra, en el que dirigiremos la
incisión hacia el borde mesentérico. Se suturan con continua los
bordes internos posteriores. Se abre el íleon en la zona de
anastomosis uretral y se procede a realizarla a puntos sueltos.
Posteriormente se realiza la anastomosis ureteroileal según técnica
de Le Duc. Finalmente se cierra la cara anterior con sutura
continua (6).
FIGURA 7. NEOVEJIGA CAMEY II MODIFICADA. A: Disposición del
segmento en “Z” y apertura del borde antimesentérico. B: Sutura
continua de los bordes libres. C: Anastomosis uretroileal. Barrè PH et al.,
World J Urol 1996; 14: 27-28.
5. Reservorio ileal ortotópico de Kock (7): es una evolución del
reservorio ileal de Kock descrito en 1982, que conservaba el asa
aferente invaginada como técnica antirreflujo. Es una neovejiga
con buenos resultados funcionales, pero con alto porcentaje de
227
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
complicaciones asociadas al asa invaginada. Por esto la técnica
original ha sido prácticamente abandonada, siendo de mayor
difusión la neovejiga en T que esta basada en la técnica de Kock.
6. Neovejiga ileal en T (8): como señalamos anteriormente, este
reservorio descrito por Stein en 1998 basa su configuración en la
técnica de Kock. Pero presenta una diferencia fundamental en la
técnica antirreflujo, sustituye el asa invaginada por un segmento
de íleon tunelizado por serosa. El reservorio propiamente dicho se
confecciona con un segmento de 44 cm de íleon dispuesto en V
invertida, junto con un segmento del íleon proximal de 8-10 cm
para crear el asa aferente. La creación del mecanismo antirreflujo
se realiza plegando los 3-4 cm distales de cada brazo de la V y
fijando a ellos los 3-4 cm distales del asa aferente. Se abren
ventanas de Deaver en el mesenterio entre las arcadas vasculares
y los 3-4 cm proximales a la porción distal del asa aferente. Se
aproxima la serosa de los dos segmentos ileales adyacentes en la
base de la V (los puntos deben atravesar las ventanas de
Deaver). Se afina el borde antimesentérico de la porción distal e
asa aferente sobre un catéter de 30 Fr (los 3-4 cm distales). Se
sutura la porción remanente de los brazos de la V. Se abre el
intestino desde el vértice de la V hasta el asa aferente, donde se
torna hacia el borde antimesentérico del íleon en dirección
cefálica hasta la base del segmento ileal. Se sutura con continua
la mucosa ileal desde el vértice hasta el asa aferente. Una vez
llegados a este punto se realiza sutura muco-mucosa entre el asa
aferente y los colgajos de íleon. Suturamos los bordes mucosos de
los colgajos ileales sobre la porción adelgazada del asa aferente.
En ese momento doblamos el íleon por la mitad en dirección
opuesta a la que se abrió para cerrar el reservorio. Sutura de la
pared anterior, realizando a media sutura la anastomosis uretral
previa al cierre completo del reservorio. Finalmente se realiza
anastomosis ureteroileal espatulada en el asa aferente.
228
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
7. Neovejiga ileocolónica de Mainz (9): modificacion de Thuroff en
1986 del reservorio cateterizable de Mainz. Se confecciona con un
segmento de 10-15 cm de ciego y 20.30 cm de íleon terminal. Se
abre todo el borde antimesentérico intestinal sacrificando la
válvula ileocecal. Se pliega en W con la primera rama
correspondiendo a ciego y las otras dos a íleon. Sutura de la
lamina
posterior
del
reservorio
con
continua.
Anastomosis
ureterocólica tubulizada en la porción cefálica del ciego.
Anastomosis uretrocólica en la base del reservorio. Cierre de la
cara anterior.
8. Reservorio ileocolónico de Le Bag (10): descrito por Light y
Englemann en 1986. Se aíslan los 20 cm proximales de colon
ascendente y los 20
cm distales del íleon terminal. Se incide el borde antimesentérico
de todo el segmento. Sutura de la cara posterior del reservorio.
Anastomosis
uretrocecal
terminolateral.
Anastomosis
ureterocólica. Cierre de la cara anterior.
9. Reservorio de colon derecho (11): descrito por Goldwasser en
1986, utilizando todo el ciego y el colon derecho. Se realiza en
este caso una anastomosis entre el íleon y el colon transverso para
restaurar el transito. Apertura del segmento colónico por la tenia
anterior
dejando
intacto
5-7.5
cm
del
ciego
proximal.
Apendicetomía. Anastomosis ureterocólica. Pliegue del colon
según técnica de Heineke-Mikulicz. Cierre de la cara anterior.
Anastomosis uretrocólica.
10. Reservorio sigmoide (12): descrito por Reddy y Lange en 1987. Se
aísla un segmento de 35 cm de colon descendente y sigma,
disponiéndola en forma de U. Se incide la tenia medial de la U
hacia abajo respetando la zona de la anastomosis uretrocecal.
Sutura
de
las
ramas
internas
con
continua.
Anastomosis
229
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ureterocólica con túnel antirreflujo. Anastomosis uretral a puntos
sueltos. Cierre del reservorio con continua.
6.RESULTADOS FUNCIONALES.
Hay
dos
objetivos
funcionales
fundamentales
en
la
neovejiga
ortotópica, que son: continencia (diurna y nocturna) y vaciado
adecuado sin necesidad de autocateterismos intermitentes (CIL).
Los resultados publicados son difíciles de valorar y comparar entre sí,
debido a la gran variabilidad de definiciones de continencia que se
utilizan. Aun así, revisaremos los datos de las mayores series publicadas
tanto en pacientes varones (Tabla 3) como en mujeres (Tabla 4)
Nº
AUTOR
RESERVORIO
PACIENTE
S
HAUTMANN
SEGUIMIENTO
CONTINENCI
(MESES)
A DIURNA (%)
CONTINENCI
A NOCTURNA
(%)
CIL
(%)
HAUTMANN
363
57
95.9
95
5.6
STUDER (26)
STUDER
424
32
92
79
7
STEIN (27)
ILEAL T
169
33
87
72
25
NOVARA (28)
PADOVANA
105
44
94
85
14.2
W
353
35
93.3
80
2
(25)
ABOL-ENEIN
(29)
TABLA 3: RESULTADOS FUNCIONALES EN VARONES.
230
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
AUTOR
RESERVORIO
ALI-EL-DEIN (30)
Nº
SEGUIMIENTO
CONTINENCI
(MESES)
A DIURNA (%)
CONTINENCI
A NOCTURNA
(%)
CIL
(%)
W
177
54
89.3
69.5
15.8
HAUTMANN
116
60
83
83
50
STENZL (34)
-
83
24
82
72
11
STEIN (35)
ILEAL T
56
103
77
66
61
JENTZMIK (36)
HAUTMANN
50
73
82.4
76.5
58
HAUTMANN(3133)
TABLA 4: RESULTADOS FUNCIONALES EN MUJERES.
•
La continencia tiene como pilar fundamental el que la presión de
salida sea mayor que la presión del reservorio. En la consecución
de este objetivo intervienen varios factores, que son (37):
1. Uso de segmentos ileales destubulizados de baja presión.
2. Conservación del esfínter uretral.
3. Confección de un reservorio de alto volumen (400-500 cc).
4. Preservación nerviosa durante la cistectomía.
5. La edad del paciente.
Los reservorios ileales tienen un volumen de unos 150 ml en el
postoperatorio inmediato, y en las siguientes semanas el paciente
tiene que entrenar su neovejiga para aumentar su capacidad,
retrasando el vaciado progresivamente. El aumento rápido de la
capacidad se relaciona con la mejora de la continencia diurna,
mientras que la nocturna se consigue más lentamente. Esto es
debido a que en la continencia nocturna influyen también otros
factores, que son (38):
231
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
1. El llenado progresivo nocturno puede llegar a superar la
presión de salida,
produciéndose en consecuencia el
escape.
2. Ausencia de la hipertonía esfinteriana nocturna, que se
produce en condiciones fisiológicas normales cuando la
vejiga esta presente.
3. El aumento de la osmolaridad urinaria nocturna (producida
por la disminución de la excreción de agua mediada por la
vasopresina) es compensada por la pared intestinal del
reservorio cediendo agua al interior, de forma que aumenta
el volumen de orina en el reservorio y se produce el escape
cuando se alcanza la presión de fuga.
En las series masculinas actuales, el rango de continencia diurna
oscila 87-95.9% y el de nocturna 72-95%. Sin embargo, en un
reciente estudio randomizado de 179 pacientes sometidos a
cistectomía radical y reconstruidos con una neovejiga tipo Studer
o tipo T, solo el 22.3% no usaba absorbentes. Durante el día el 47%
de los pacientes usaban al menos uno, y el porcentaje ascendía
al 72% durante la noche. Si bien, globalmente el 47% de los
pacientes que usaban absorbentes reconocían que permanecían
secos o prácticamente secos durante todo el día. Con respecto a
la necesidad de CIL, se situó en el 9.5% (39).
•
El vaciado incompleto se define como un residuo postmiccional
>100 ml, y es una complicación mucho mas frecuente en el sexo
femenino.
Según los datos de un estudio del grupo de Hautmann (40) esta
circunstancia se presentaba globalmente en el 11.5% de los
varones. Predominando la obstrucción mecánica (8%) frente a las
disfunciones en el vaciado (3.5%) como causas principales. Dentro
de la obstrucción mecánica encontramos:
1. Estenosis de la anastomosis uretrovesical (3.5%).
232
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
2. Estenosis uretral (1.7%).
3. Recidiva local (2%).
4. Valvas de mucosa (0.5%)
5. Otros (0.4%).
Los pacientes con obstrucción mecánica fueron resueltos por
procedimientos endourológicos en el 73% de los casos, quedando
el 27% restante con CIL(al igual que todos los pacientes con
disfunciones de vaciado no obstructivas).
Con respecto al sexo femenino, esta complicación oscila en las
distintas series 11-61% (24). Se han postulado varias causas a este
respecto, pero la mayoría de los autores se alinean con la teoría
de la hipercontinencia. Este fenómeno se produce por el prolapso
posterior de la neovejiga durante el vaciado mediado por
Valsalva
(41).
Por
esto
se
han
introducido
numerosas
modificaciones de la técnica de cistectomía femenina, como (4143):
1. Sacrocolpopexia con malla y epiplon entre neovejiga y
vagina.
2. Anclaje del ápex vaginal a los ligamentos redondos.
3. Preservación uterina en la cistectomía.
7.COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS.
La cistectomía radical es una técnica agresiva con una importante
morbilidad y una nada desdeñable mortalidad asociadas, si bien el
grueso de las complicaciones atañen especialmente a la derivación
urinaria. Un factor de gran trascendencia en esta circunstancia es el
paciente tipo más frecuente que nos encontramos:
varón fumador
(frecuentemente con EPOC) de 65-69 años con una comorbilidad
asociada media-alta.
233
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Según consta en las guías europeas de 2014 (44), la tasa de mortalidad
precoz (dentro de los primeros 90 días postoperatorios) de la cistectomía
radical oscila 2.3-5.7%.
En el caso de la morbilidad, existe una gran variabilidad a la hora de
interpretar, valorar y comunicar las distintas tasas de incidencia.
Recientemente se publicó una modificación del sistema Clavien por el
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center que permite clasificar de forma
estandarizada las complicaciones precoces según tipo y grado (45). Los
autores revisan su serie de 1142 cistectomías obteniendo un 64% de
morbilidad precoz. Y posteriormente diseñaron un ensayo randomizado
para valorar la morbilidad precoz con 210 pacientes sometidos a
cistectomía
radical
abierta
y
robótica,
sin
obtener
diferencias
estadísticamente significativas entre ambos grupos con unas tasas del
62% para la abierta y del 61% para la robótica.
Pero la realidad es que la mayoría de los datos de que disponemos son
de series aisladas de varios hospitales. Una de las mayores es la serie de
Hautmann, que con más de 1000 procedimientos informa de una
morbilidad precoz del 58% y una tardía del 40.8% (46,47).
Las dos
complicaciones quirúrgicas que más preocupan a los urólogos en el
postoperatorio inmediato son : fuga del reservorio (1.7-7.7%) y la fistula
intestinal (0.3-8.7%).
En la siguiente tabla (Tabla 5) se resumen varias series publicadas en los
últimos 10 años.
234
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
† 30 DIAS
COMPLICACIONES
(%)
PRECOCES (%)
1142
1.5
64
KONETY (48)
6577
2.6
28.4
HOLLENBECK (49)
2538
-
31
MAFFEZZINI (50)
107
3.7
26.1
PYCHA (51)
130
-
24
LOWRANCE (52)
553
1.7
45.4
NOVARA (53)
358
3
49
SERIE
Nº PACIENTES
SHABSIGH (45)
TABLA 5: MORBIMORTALIDAD PRECOZ.
Hay un trabajo reciente en el que se revisan las complicaciones surgidas
en los 7608 pacientes sometidos a cistectomía radical en Suecia en un
periodo de 44 años (54). De estos, en el 10 % (762 pacientes) se realizó
una sustitución ortotópica y se compara las complicaciones con las
acontecidas en los paciente sometidos a derivación tipo Bricker a partir
de los años 90. (Tabla 6).
TIPO DE COMPLICACION
INCIDENCIA INCIDENCIA INCIDENCIA
GLOBAL
BRICKER
NEOVEJIGA
OBSTRUCCION INTESTINAL
5.1%
5.9%
3.2 %
ITU/SEPSIS
12.7%
13%
13.9%
ESTENOSIS URETERAL
3.9%
3.8%
4.3%
EVENTRACION
2.1%
2.1%
2.2%
LITIASIS
2.8%
1.9%
3.7%
INSUFICIENCIA RENAL
5.3%
5.4%
4.3%
TABLA 6: COMPARACIÓN MORBILIDAD BRICKER-NEOVEJIGA.
235
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
8.MANEJO POSTOPERATORIO.
El cuidado postoperatorio de estos enfermos no esta estandarizado por
la falta de estudios específicos al respecto. Pero en los últimos años, han
proliferado estudios en el ámbito de la cirugía general para disminuir las
complicaciones postquirúrgicas. De estos podríamos aplicar algunas
recomendaciones, dada la analogía de algunos de sus procedimientos
con la cistectomía radical. Aunque mientras no haya estudios
específicos seguirán teniendo un gran peso la tradición y la preferencia
del cirujano.
Los puntos clave a considerar en esta fase son:
•
Fomentar la espirometría incentiva: en un reciente metaanálisis
(55) en pacientes sometidos a cirugía abdominal los resultados
tienden a favor de esta práctica para la prevención de las
complicaciones pulmonares.
•
Deambulación precoz: disminuye el riesgo de trombosis venosa
profunda (TVP), complicaciones pulmonares, íleo paralitico y
atrofia muscular (56).
•
Sonda nasogástrica (SNG): la retirada precoz de la SNG (incluso
en la sala de despertar) ha sido preconizada en los últimos
tiempos en los protocolos de “Fast track”, que han proliferado
especialmente en el ámbito de la cirugía general. En el campo
de la urología tenemos dos trabajos específicos sobre cistectomía
radical (57,58), en cuyos resultados se observa una ventaja
significativa en la recuperación del peristaltismo y estancia
hospitalaria. Además, en uno de ellos se utiliza de forma
sistemática el tratamiento con metoclopramida para acelerar la
recuperación del peristaltismo.
•
Mascar chicle: el uso del chicle en el postoperatorio inmediato,
ha demostrado en un metaanálisis de cirugía colorectal acelerar
la recuperación del tránsito intestinal. Sobre cistectomía radical se
ha publicado un trabajo randomizado incluyendo 60 pacientes
sometidos a cistectomía radical abierta y robótica, obteniendo
236
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
resultados similares a los publicados por los cirujanos generales
(59).
•
Fomentar
uso
de
la
analgesia
epidural:
considerado
un
importante factor favorecedor en la recuperación de la peristalsis,
pues evita el uso de mórficos intravenosos.
•
Nutrición oral precoz: debemos reiniciar la alimentación oral tan
pronto como sea posible, pues es la vía idónea. Debemos evitar el
uso de nutrición parenteral (NPT) de forma sistemática, puesto
que
ha
demostrado
aumentar
la
morbilidad.
Un
estudio
randomizado compara el uso de NPT durante los 5 primeros días
post-cistectomía frente a la alimentación oral exclusiva cuando
fuese posible. Sus resultados destacan el mayor porcentaje de
complicaciones de los pacientes sometidos a NPT (69% vs 49%),
predominando las de tipo infeccioso (60).
•
Hidratación adecuada: debemos mantener la fluidoterapia
intravenosa hasta que este garantizado el aporte de los mismos
por vía oral.
•
Profilaxis de trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo
pulmonar (TEP): se recomienda el uso de heparina de bajo peso
molecular (HBPM) y medias compresivas en pacientes sometidos
a cirugía radical pelviana (61), lo cual reduce el riesgo de TVP a
un 10% y el de muerte por TEP al 0.4%.
•
Prevención de la fístula urinaria: es generalizado el uso de
catéteres ureterales y sonda vesical para garantizar el drenaje
adecuado y reposo de la neovejiga. Es de capital importancia
evitar la obstrucción de la sonda vesical, siendo rutinarios los
lavados de la misma con 50 cc de suero salino cada 4-6 horas. En
algunos centros se utiliza una mezcla con acetilcisteína en
solución. La retirada de sonda vesical se realiza generalmente tras
una cistografía entre los días 10-30 de postoperatorio.
237
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
9.RECIDIVA URETRAL.
La
recidiva
tumoral
en
la
uretra
de
pacientes
sometidos
a
reconstrucción ortotópica se cifra en 5-10% (62), cifra similar a la recidiva
uretral global de las cistectomías radicales. Se ha observado que la
mayoría de estas recidivas se presentan en los 2-3 primeros años de
seguimiento.
Hay varios factores de riesgo que influyen en la recidiva, que son (63):
1. Multifocalidad tumoral.
2. Presencia de carcinoma in situ (Cis).
3. Afectación tumoral del tracto urinario superior.
4. Afectación tumoral del cuello vesical.
5. Afectación tumoral de la uretra prostática (hay autores que
realizan la neovejiga ortotópica si la uretra distal está libre).
La recidiva se trata en la mayoría de los casos con uretrectomía,
permitiéndose el tratamiento con BCG en caso de Cis uretral (62).
10. NEOPLASIAS SECUNDARIAS.
La verdadera incidencia de los tumores asentados en las derivaciones
urinarias era desconocida incluso a finales de la década pasada por la
dificultad para acceder a los datos de los procedimientos realizados a
nivel global. Sin embargo, en 2011 se publicaron los resultados de un
estudio multicéntrico alemán que reclutó los pacientes sometidos a este
tratamiento en 44 hospitales en un periodo de 37 años (64). Se
registraron un total de 17.758 pacientes sometidos a cistectomía radical
+ derivación urinaria de todo tipo, entre los que se diagnosticaron 32
tumores cuya distribución detallamos continuación (Tabla 7)
238
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
LATENCIA
Nº
Nº
NEOPLASIAS
PACIENTES
NEOVEJIGA ILEAL
2
4190
0.05
3
NEOVEJIGA ILEOCECAL
3
239
1.26
4
NEOVEJIGA COLONICA
1
70
1.43
6
BOLSA ILEOCECAL
3
2181
0.18
12
CISTOPLASTIA ILEAL
4
233
1.71
21.5
URETEROSIGMOIDOSTOMIA
16
620
2.58
26
BRICKER
2
8637
0.02
11
CONDUCTO COLONICO
1
430
023
40
CISTOPLASTIA COLONICA
0
20
0
0
URETEROSTOMIA CUTANEA
0
1138
0
0
TIPO DERIVACION
%INCIDENCIA
MEDIA EN
AÑOS
TABLA 7: DISTRIBUCIÓN NEOPLASIAS SECUNDARIAS.
Las conclusiones obvias del análisis de este trabajo nos indican que los
dos procedimientos de mayor riesgo son la ureterosigmoidostomía
(2.58%) y la cistoplastia ileal (1.71%). Además de que el riesgo en las
neovejigas ileales puras es 25 veces inferior a las neovejigas ileocólicas y
28 veces a las colónicas.
239
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XI
TRATAMIENTO RADICAL EN EL CVNMI
Autor
Antonio Jiménez Pacheco. UGC de Urología. Hospital Santa Ana. Motril.
INTRODUCCIÓN
Aproximadamente, el 75% de los tumores vesicales diagnosticados son
TVNMI (tumores vesicales no músculo invasivos). Los carcinomas
uroteliales de vejiga estadio Ta, T1 de alto grado y el carcinoma in situ
(CIS) tienen un elevado riesgo de recidiva y progresión a enfermedad
músculo-infiltrante.
De los pacientes con TVMI (tumores vesicales músculo invasivos), el 57%
son primarios (tienen invasión muscular en el momento del diagnóstico y
no tienen antecedentes de tumor vesical previo), mientras que el 43%
ha pasado de un estadio superficial a infiltrante (1).
La mayoría de los TVNMI se tratan satisfactoriamente y sin riesgos gracias
a la resección transuretral (RTU) y/o terapia intravesical. Sin embargo es
imposible predecir con seguridad que tumores evolucionarán, pero hay
algunos signos pronósticos que los urólogos debemos tener en cuenta
como son: el número de tumores, tamaño tumoral, categoría T, grado
tumoral, la presencia asociada de carcinoma in situ concomitante,
porcentaje de recurrencia previa, etc.
La cistectomía radical (CR) es la mejor opción de tratamiento para los
TVMI. Sin embargo, se han llegado a describir unas tasa de discordancia
en el estadiaje pre y postquirúrgico que oscila entre el 46-52% (2).
Muchos expertos consideran razonable proponer una CR inmediata a
los pacientes con un TVNM que corren un riesgo elevado de progresión
(3).
247
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Algunas series estiman, que hasta un 60% de los pacientes TVNMI de alto
riesgo requerirá ya sea una cistectomía radical diferida o morirán de
enfermedad metastásica (4, 5).
SIGNIFICADO PRONÓSTICO DE LA INVASIÓN DE LA LÁMINA PROPIA Y
PROBLEMÁTICA DEL INFRAESTADIAJE EN LOS TVNMI
Los tumores uroteliales que invaden la lámina propia pero
respetan
la
muscular
propia
constituyen
una
entidad
clínica
especialmente problemática.
Para tratar de diferenciar estos tumores, se propuso que la
profundidad de la invasión de la lámina propia podría ser un dato
importante para el pronóstico (6).
En una serie se separó a los pacientes en dos grupos: los que
tenían invasión neoplásica de la muscularis mucosae o de sus
proximidades (pT1b) y los que no tenían (pT1a), observándose que las
tasas de empeoramiento eran considerablemente diferentes (del 53.5 y
del 6.7% respectivamente) (7).
Una de las dificultades intrínsecas a la subestadificación de estos
tumores sigue siendo el artefacto histológico que genera la resección
transuretral y la falta de orientación de la muestra. Además, a veces, la
muscularis mucosae sólo se identifica en la mitad de las muestras. Por
ello, el Comité de consenso de la conferencia sobre vejiga de 1998
llegó a la conclusión de que “los anatomopatólogos no deben aceptar
ni recomendar siempre un subestadio basándose en la relación del
tumor con la muscularis mucosae, aconsejando que trataran de evaluar
de algún modo el grado de invasión (focal o extensa) de la lámina
propia, para orientar mejor a los urólogos sobre el tratamiento de los
pacientes (8).
Por tanto, el significado pronóstico de la invasión de la lámina
propia (subclasifiación T1) sigue siendo importante y probablemente se
subestima (9).
248
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Orsola y cols (10), recientemente volvieron a demostrar que la
profundidad de la invasión en los tumores T1 era un factor pronóstico
significativo
negativo.
Aunque
las
tasas
de
recurrencia
fueron
independientes de la profundidad de invasión de la lamina propia, las
tasas de progresión fueron del 35% (16 de 47) y del 8% (3 de 38, p=0.016)
con y sin invasión profunda respectivamente. El tratamiento con BCG
(67 casos) mejoraba los resultados solo marginalmente. Especialmente
en los casos asociados a CIS el riesgo de progresión en estos pacientes
fue significativamente superior, también en los pacientes no tratados
con BCG. En un análisis multivariante, la profundidad de la invasión de la
lámina propia y la presencia de CIS quedaron como dos factores
pronósticos independientes, incrementando la OR de progresión (4.47 y
3.19 respectivamente). También señalaron que el subestadiaje pT1 fue
técnicamente factible en el 87% de los casos.
Por otro lado, en las series de cistectomías en torno al 40-50% de
los pacientes con enfermedad T1 de alto grado o CIS están
infraestadiados en la pieza de anatomía-patológica a músculo-invasivo
o presentan enfermedad extravesical,
mientras en el 16-18% se
encontraran metástasis en ganglios linfáticos (5, 11, 12, 13)
Herr y Duta (14, 15), han demostrado que la probabilidad de
infraestadiaje aumenta al 50-60% si no hay muscular en la muestra inicial
de la RTU. Aún en presencia de músculo en la muestra inicial, en la reRTU se descubrirá invasión muscular en hasta un 14% de los pacientes.
INDICACIÓN DE CISTECTOMÍA RADICAL EN LOS TVNMI
Hay varias razones para considerar una CR en pacientes
seleccionados con TVNMI (16)
• La precisión de la estadificación de los tumores T1 por RTU es
baja, estando infraestadiados, como hemos visto anteriormente, en un
alto porcentaje en la pieza de cistectomía radical (13, 17, 18, 19).
249
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
• Algunos pacientes con TVNMI experimentan progresión de la
enfermedad a músculo-invasiva. Según las tablas de riesgo de la
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC),
se trata de: (Tabla 1 y 2). (16)
Ponderación utilizada para calcular las puntuaciones de recurrencia y
progresión de la enfermedad.
Factor
Recurrencia
Progresión
Número de tumores
Único
0
0
2-7
3
3
>o=8
6
3
<3cm
0
0
>o=3cm
3
3
Tamaño del tumor
Tasa de recurrencia previa
Primera
0
0
<o= 1 recurrencia/año
2
2
>1 recurrencia/año
4
2
Ta
0
0
T1
1
4
No
0
0
Si
1
6
G1
0
0
G2
1
0
G3
2
5
Puntuación total
0-17
0-23
Categoría
CIS concomitante
Grado (WHO 1973)
250
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Probabilidad de recurrencia y progresión de la enfermedad según la
puntuación total
Puntuación de
recurrencia
Probabilidad de
recurrencia al año
%
(IC 95%)
Probabilidad de
recurrencia a los 5 años
%
(IC 95%)
0
15
(10-19)
31
(24-37)
1-4
24
(21-26)
46
(42-49)
5-9
38
(35-41)
62
(58-65)
10-17
61
(55-67)
78
(73-84)
Puntuación de
progresión
0
Probabilidad de
progresión al año
%
(IC 95%)
Probabilidad de
progresión a los 5 años
%
(IC 95%)
0.2
(0-0.7)
0.8
(0-1.7)
2-6
1
(0.4-1.6)
6
(5-8)
7-13
5
(4-7)
17
(14-20)
14-23
17
(10-24)
45
(35-55)
• Se ha demostrado a posteriori que los pacientes con TVNMI de
alto riesgo que se someten a una CR temprana por recidiva tumoral
después del tratamiento inicial con RTU y BCG tienen una mejor tasa de
supervivencia que en aquellos pacientes en los que se demora (20).
El beneficio potencial de la CR debe sopesarse contra el riesgo, la
morbilidad y el impacto en la calidad de la vida. Los factores
individuales como el género, la edad o la localización del tumor en un
(pseudo)divertículo deben ser considerados por el peor pronóstico en
251
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
las mujeres, el riesgo de por vida de progresión después de la BCG en
los tumores de alto grado y el riesgo potencial de los tumores en el
divertículo (16, 21).
En ausencia de marcadores biológicas predictores que nos
indiquen que pacientes van a progresar o no, es razonable proponer
una CR inmediata a los pacientes con un TVNMI, ya que corren un
mayor riesgo de progresión, en las siguientes situaciones (11, 16, 22, 23,
24, 25, 26):
• Tumores múltiples y/o de gran tamaño (> 3 cm) T1, alto grado
(G3).
• Tumores T1, de alto grado (G3) con CIS concurrentes.
• Tumores T1G3 que recidivan de forma precoz.
• T1G3 y CIS en uretra prostática y/o afectación de ductos o
estroma prostático.
• Presencia de una histología inusual de carcinoma urotelial
(variante micropapilar, plasmocitoide, sarcomatoide, escamosa,
etc.)
• Invasión linfovascular
• Mujeres con CIS en cuello vesical y/o uretra
• Vejiga no funcionante
Representaría una indicación relativa en los siguientes supuestos,
aunque la decisión de realizar o no CR debería individualizarse en
función de los riesgos del paciente (26):
• Ta de alto grado con CIS
• T1G3 persistente identificados en re-RTU
• Enfermedad recurrente o persistente en los primeros 6-12 meses
de iniciar el tratamiento con BCG (fracaso del tratamiento).
• Ta G1 o G2 de gran volumen.
252
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CISTECTOMÍA DESPUÉS DEL FALLO DE BCG
La terapia estándar para el tratamiento de este tipo de tumores
(Ta, T1 de alto grado y CIS) es la RTU seguido de inmunoterapia con
BCG. La CR está generalmente recomendada a pacientes cuya
enfermedad es refractaria a BCG, ya que la probabilidad de progresión
a cáncer músculo-invasivo es bastante elevada (incluso del 80% según
algunos autores) (9, 27, 28). Su aplazamiento en estos pacientes puede
conllevar una disminución de la supervivencia específica de la
enfermedad (29, 30, 31).
Se considera que el tratamiento con BCG ha fracasado en las
siguientes situaciones (16): 1) cuando se detecta un tumor con invasión
muscular durante el seguimiento, 2) cuando hay un tumor sin invasión
muscular de alto grado presente al cabo de 3 y 6 meses del tratamiento
(en estos pacientes con presencia de tumor a los 3 meses, un ciclo
adicional de BCG logra una respuesta completa en más del 50 % de los
casos, en pacientes tanto con tumores papilares como con CIS) (32, 33);
3) todo empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento con
BCG, como un número mayor de recidivas, un T más alto o un grado
mayor o la aparición de CIS, a pesar de una respuesta inicial.
En base a esto, en el fallo de la terapia intravesical, la CR aún
queda como el tratamiento de elección. La ventaja de la cistectomía
en los tumores vesicales en los que falla la BCG es obvia. La
supervivencia cáncer-específica oscila entre el 80-90% a los 5 años, y de
esta manera se acerca al 88-90% de la superviviencia cáncer específica
a 5 años de todo el grupo de pacientes con cáncer de vejiga superficial
(34, 35, 36).
Huguet y cols (17), realizaron un estudio con 62 pacientes con
tumores vesicales de alto grado, a los que se le practicó cistectomía
tras el fallo con BCG. Al final de la anatomía-patológica, 17 pacientes
tuvieron un estadio T2 o mayor en la pieza de cistectomía, indicando un
infraestadiaje
en
el
27%.
Además,
la
tasa
de
superviviencia
enfermedad-específica a los 5 años de los pacientes que progresaron
253
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
fue solo del 38%, significativamente menor que en aquellos pacientes sin
tumor invasivo (90%, p=0.006). Los autores identificaron la presencia de
tumor en la uretra prostática después de la cistectomía como el único
factor asociado con un infraestadiaje clínico (p=0.003) y menor
supervivencia (p<0.0002).
ANÁLISIS DE LA REALIZACIÓN DE CISTECTOMÍA PRECOZ VS TARDÍA
Los beneficios y riesgos de la cistectomía inmediata y tardía
deben discutirse con los pacientes. Estos deben ser informados sobre los
riesgos y beneficios de ambos enfoques. Es una cirugía que aún en
manos expertas la tasa de mortalidad es del 2-3% y la morbilidad a
corto y largo plazo ocurre aproximadamente en un tercio de los
pacientes (34).
La CR inmediata para los tumores Ta, T1 de alto grado y CIS es
típicamente recomendada sólo para pacientes con una larga
expectativa de vida y quienes tienen tumores múltiples y/o grandes. La
razón para una cistectomía inmediata antes de la terapia con BCG se
basa en que el riesgo de progresión y la mortalidad cáncer-específica a
largo plazo con BCG es del 50 y 35% respectivamente (4).
Según Skinner y cols (11), existen tres ventajas para realizar una
cistectomía inicial en pacientes con T1G3. Primero, se obtiene un
estadio patológico y estado de los ganglios linfáticos. Esto nos puede
permitir una aplicación selectiva de terapias adyuvantes (así como
quimioterapia sistémica) a aquellos con un alto riesgo de ocultar
enfermedad metastásica. En segundo lugar, en estos estadios iniciales
de la enfermedad es posible llevar a cabo una cistectomía con
realización de neovejiga y preservación nerviosa, con el fin de
conservar su función sexual y urinaria. Esta cirugía es más problemática
en tumores T2 grandes o con gran afectación extravesical. Finalmente,
la cistectomía reduce mucho el riesgo posterior de recurrencia en estos
pacientes.
Se
ha
descrito
una
la
tasa
de
recurrencia
de
254
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
aproximadamente el 25% en el tracto urinario superior y uretra
prostática en los pacientes de alto riesgo que son tratados exitosamente
con cistectomía (37).
Kulkami y cols evaluaron 2 estrategias de tratamiento para la
TVNMI de alto riesgo (T1G3) usando el modelo analítico Markov: (1) CR
inmediata
con
realización
de
neovejiga
versus
(2)
tratamiento
conservador con BCG intravesical y retrasar la CR en casos de
enfermedad
resistente
o
progresión
de
la
misma.
Los
autores
demostraron que los pacientes jóvenes con TVNMI de alto riesgo (T1G3)
sometidos a una CR inmediata tenían un mejor expectativa y calidad
de vida, de ahí que en la decisión de una u otra terapia deba
contemplarse la edad del paciente, comorbilidad y la preferencia
individual. Los pacientes mayores de 70 años o los que consideren
bastante importante la conservación vesical quizás se beneficien más
de una terapia conservadora inicial (38, 39).
La importancia potencial de la CR previa al desarrollo de un estadio
T2 fue ilustrado en una cohorte de 402 pacientes los cuales fueron
sometidos a CR por cáncer vesical en una única institución. La cohorte
fue dividida en 3 grupos en función de la indicación de cistectomía: 1)
pacientes con una enfermedad de alto riesgo (estadio clínico Tis o T1),
los que presentaron un Tis o T1 y progresaron a un estadio T2 mientras
estaban siendo tratados de forma conservadora (el “precoz” grupo T2)
y aquellos que debutaron de novo con un estadio T2. Los principales
resultados fueron los siguientes:
-
No hubo beneficios en la supervivencia entre el “precoz” grupo T2
y aquellos que presentaron una T2 de novo.
-
La supervivencia enfermedad-específica a los 3 años fue
significativamente mejor en los pacientes en los que se practicó
CR en los estadios clínicos Tis o T1 comparados con los otros dos
grupos, el “precoz” grupo T2 y aquellos que presentaron una T2 de
novo (76% versus 63% y 64% respectivamente).
255
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Aunque estos datos soportan llevar a cabo una CR en pacientes con
estadios clínicos Tis o T1,
no ha sido comparado con el tratamiento
estándar (RTU más terapia intravesical), por lo que se
requiere una
evaluación adicional de este enfoque antes de ofrecerse esta actitud
de forma rutinaria a los pacientes con TVNMI. Cabe señalar sin
embargo, que la realización de una CR antes del desarrollo del cáncer
músculo-invasivo para los pacientes que han recidivado después de la
terapia intravesical es imperativo (40, 41).
En un estudio realizado con 8467 pacientes diagnosticados de T1
de alto grado, de los cuales en 397 (4.8%) se realizó CR al año del
diagnóstico, se observó que los pacientes sometidos a CR tuvieron una
mejora de la probabilidad de supervivencia total a los 1, 2 y 3 años
comparada con los pacientes que no fueron sometidos a CR: 91.4% vs.
88%, 82.4% vs. 77.2% y 77.9% vs. 68.6% (p<0.004).Las probabilidades de
morir por el cáncer vesical o morir debido a co-morbilidades médicas al
1, 2 y tercer año en los pacientes con T1 de alto grado no se sometieron
a CR era del 4.2%, 9.8% y 12.1% y del 7.6%, 13.4% y 19% respectivamente.
Para los pacientes que se sometieron a CR sus probabilidades de
supervivencia cáncer-específica y de co-morbilidades médicas al 1, 2 y
3 año era del 4.4%, 7.8% y 10% y del 5%, 10% y 12.9% respectivamente.
Cuando comparamos la mortalidad cáncer-especifica entre los
pacientes que fueron tratados con CR frente a los que no, no se
encuentra
una
ventaja
de
la
supervivencia
estadísticamente
significativa en dicho análisis (p<0.134), en cambio los pacientes que no
se sometieron a cirugía tuvieron un tasa significativamente superior de
muerte debida a otras causas (p<0.0053) reflejando probablemente
algunos sesgos de selección (5).
Stöckle y cols (42), publican una significativa mejor supervivencia
(90% vs. 62%) en pacientes tratados con CR inmediata frente a los que
se retraso después de recurrir el tumor.
256
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
RADIOTERAPIA Y/O QUIMIOTERAPIA COMO ALTERNATIVAS A LA CIRUGÍA
RADICAL
La RT externa, asociada o no a quimioterapia, ha sido evaluada
como una alternativa a la terapia intravesical para pacientes con
tumores T1 de alta grado después de la resección transuretral de todo el
tumor visible en vejiga. El papel de la RT fue reportado en un estudio
retrospectivo que incluyó a 141 pacientes con enfermedad en estadio
T1, el 60% de los cuales era de alto grado, quienes fueron tratados con
RT solamente (n=28) o RT mas quimioterapia (113). Los principales
resultados con RT (sola o con quimioterapia concomitante) resultaron
en:
-
Una tasa de respuesta completa del 88%
-
Una tasa de progresión tumoral del 19 y 30% a los 5 y 10 años
respectivamente
-
Una tasa de supervivencia enfermedad-específica del 82% al 73%
a los 5 y 10 años respectivamente
Más del 80% de los supervivientes preservaron su vejiga y el 70.4%
estaban satisfechos con su función urinaria (41, 43).
En otro estudio realizado por Weiss y cols (44), muestra que la tasa de
progresión a enfermedad músculo-invasiva a los 5 años de los tumores
T1 fue de solo el 10% cuando se trataron con 5-Fluorouracilo + Cisplatino
+ RT en combinación.
Harland y cols (45), publican un ensayo clínico multiinstitucional en
UK de 210 pacientes con T1G3 para determinar la eficacia de la RT sola
después de la RTU en reducir la incidencia de progresión músculoinvasiva y mortalidad causa específica. Ellos compararon la RT radical
con la terapia estándar conservadora en pacientes con enfermedad
unifocal sin CIS, y la RT radical sola vs. terapia intravesical con BCG en
pacientes con enfermedad multifocal o CIS. Con una mediana de
seguimiento de 44 meses, no hubo beneficios con la RT sola en términos
de tiempo de progresión (OR 1.07, p<0.785), supervivencia libre de
257
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
progresión (OR: 1.35, p<0.133) o supervivencia global (OR: 1.32, p<
0.193). En contraste a Weiss, Harland no encontró evidencia de que la RT
sola dada en dosis radicales después del diagnóstico de cáncer vesical
T1G3 reduzca la tasa de progresión a enfermedad músculo-invasiva
comparada con otras medidas más conservadoras.
En un estudio llevado a cabo por Wo y cols (46), sugieren que
pacientes con enfermedad T1G3 recurrente tras el fallo de terapia inicial
con BCG podría tener unos resultados similares a la CR con la terapia
trimodal (RTU/Quimioterapia/RT) evitando así la CR en más del 70% de
los pacientes. La terapia trimodal de conservación vesical con un
seguimiento estrecho e indicando la CR si se necesitase sería una
posibilidad a evaluar en el cáncer vesical de alto grado en el que la
BCG ha fallado. Si el 60% o más de los pacientes pudieran ser tratados
de esta manera sin requerir CR de rescate, este tratamiento podría ser
considerado como una segunda línea de tratamiento de conservación
vesical en pacientes con T1 en los que ha fallado la BCG.
258
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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264
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XII
ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN EL CÁNCER VESICAL MÚSCULO
INFILTRANTE.
Autores
Álvaro García Valverde, Isabel Jiménez López, Juan Braulio García
Ramos
UGC INTERCENTROS DE UROLOGIA. COMPLEJO HOSPITALARIO DE HUELVA
El Cáncer Vesical ocupa el noveno puesto de los cánceres más
diagnosticados mundialmente; desarrollándose unos 380000 casos
nuevos al año y causando unas 150000 muertes al año (1).
En el momento inicial del diagnóstico el cáncer vesical se detecta
como Cáncer Vesical no Músculo Invasivo en un 70% de los casos,
mientras que un 30% de los casos son diagnosticados como Cáncer
Vesical Músculo Invasivo (CVMI) (2).
El tratamiento “Gold Estandar” para el CVMI es la Cistectomía Radical,
sin
embargo
proporciona
una
supervivencia
a
5
años
de
aproximadamente del 50% de los pacientes tratados (3). Para mejorar
estos resultados se está abogando por el uso de la Quimioterapia
Perioperatoria con un alto nivel de evidencia que apoya su utilización,
sobre todo de forma neoadyuvante, pero que aún no es de uso
generalizado. (4-5).
En este capítulo abordaremos las indicaciones, ventajas y desventajas
de
uso de la adyuvancia y neoadyuvancia quimioterápica en el
Cáncer Vesical Músculo Infiltrante.
Neoadyuvancia en el Cáncer Vesical Músculo Infiltrante.
Los pacientes con CVMI sometidos a Cistectomía Radical presentan un
alto porcentaje de recaída tumoral, lo que ha hecho plantear la
neoadyuvancia con quimioterapia preoperatoria como una estrategia
que suponga una mejora en la supervivencia libre de recidiva y cáncer
específica de estos pacientes. Hasta ahora el uso de la quimioterapia
de forma neoadyuvante se indicaba en pacientes con factores clínicopatológicos de mal pronóstico( T3-T4, invasión linfovascular,N+), con
265
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
idea de intentar reducir estadío y carga tumoral en la pieza quirúrgica.
Actualmente las guías clínicas la consideran tratamiento estándar en
todo paciente con indicación quirúrgica de cistectomía .(10)
El objetivo principal sería que los pacientes que respondieran a la
quimioterapia neoadyuvante pudieran presentar un estadio patológico
favorable en la pieza, obteniendo un pT0 con ganglios y márgenes
quirúrgicos negativos.
Ventajas de la neoadyuvancia:
La
quimioterapia
permite
disminuir
la
carga
de
enfermedad
micrometastásica. La administración de ésta de manera previa a la
cirugía es más efectiva ya que en este momento la carga
micrometastásica se prevé más baja que tras la cirugía.
Otra de las ventajas es la mejor tolerancia y mejor aceptabilidad por
parte del paciente del tratamiento antes que después de la cirugía.
Desventajas de la neoadyuvancia
Retraso en la realización de la Cistectomía Radical. Aunque esta
premisa puede condicionar el uso de la quimioterapia neoadyuvante,
no hay ensayos ni grandes series de pacientes que afirmen que la
cirugía retardada tenga un impacto negativo sobre la supervivencia de
estos pacientes.
Otra desventaja es la existencia de Tumores vesicales no sensibles a
quimioterapia. Este tema será abordado más adelante en un apartado
aparte del capítulo.
Otro de los problemas de la quimioterapia neoadyuvante radica en el
sobretratamiento de los pacientes, ya que el estadio clínico mediante la
exploración y las pruebas de imagen tiene una precisión del 70%,
pudiendo dar lugar a un sobre o infraestadiaje y subsecuentemente a
un sobretratamiento (8,9).
266
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Impacto sobre la morbilidad quirúrgica
Se ha demostrado que la neoadyuvancia en la cistectomía no supone
una morbilidad mayor en la cirugía. Esta afirmación, realizada por la
EUA, se hace en torno a un estudio aleatorizado (6) en el que se observó
la misma distribución de complicaciones postoperatorias grado 3-4 en
ambos brazos del estudio. Otro estudio que también viene ha
confirmarlo es el ensayo Nórdico combinado (NCS1 + NCS2) con 620
pacientes (7), en el que la quimioterapia neoadyuvante no tuvo ningún
gran efecto adverso sobre el porcentaje de cistectomías realizadas. Se
realizó un análisis por intención de tratar en el que el porcentaje de
cistectomías fue del 86% para el brazo experimental y del 87% en el
brazo control.
Con todo esto, actualmente, varias guías de práctica clínica urológicas
recomiendan el uso de la quimioterapia neoadyuvante en el CVMI, ya
que hay una gran cantidad de estudios y varios metanálisis que han
concluido que ésta aumenta la supervivencia de este tipo de
pacientes. Sin embargo el uso de esta quimioterapia no es una práctica
habitual en la mayoría de los Hospitales.
La Guía de práctica clínica de la EAU para el Cáncer Vesical Músculo
Invasivo del 2014 recomienda el uso de la quimioterapia neoadyuvante
para el Cáncer Vesical T2-4a cN0M0 con un grado de recomendación
A. Además esta quimioterapia neoadyuvante combinada debe ser
basada en cisplatino. Esta recomendación la realiza en base a los
resultados obtenidos en supervivencia de tres metanálisis (10).
Uno de estos metaanálisis, publicado en 2003, abarcó a 10 ensayos
aleatorios en el que se usó quimioterapia neoadyuvante combinada a
base de cisplatino + cistectomía radical frente a cistectomía radical
sola (2668 pacientes). La quimioterapia neoadyuvante presentó un
beneficio significativo en la supervivencia global ( Hazard Ratio [HR] 0,87
[IC del 95% de 0,78 a 0,98; p=0,016]), una reducción del riesgo de
muerte del 13%, que se tradujo en un beneficio absoluto en la
267
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
supervivencia del 5% (aumentando la supervivencia global de un 45% a
un 50%) (11).
Otro metanálisis que afirma que la quimioterapia neoadyuvante para el
CVMI mejora la supervivencia global y en el que se basa la guía de la
EAU para dar el grado de Recomendación A fue publicado en 2004
con datos de estudios controlados aleatorizados desde 1984 hasta 2002.
En
este
metanálisis
se
identificaron
16
estudios
controlados
y
aleatorizados elegibles, con un total de 3315 pacientes; sin embargo
solo se utilizaron datos de supervivencia global de 11 de estos estudios
(datos de 2605 pacientes). La quimioterapia neoadyuvante presentó un
beneficio significativo en la supervivencia global ( Hazard Ratio [HR] 0,90
[IC del 95% de 0,78 a 0,96; p = 0,006]),
una reducción del riesgo
absoluto del 10%, que se corresponde con un beneficio absoluto en la
supervivencia global del 6,5 % ( IC del 95 % de 2 a 11%), aumentando la
supervivencia global de un 50% a 56,5 %. Este metanálisis también afirma
que se puede utilizar la quimioterapia de combinación neoadyuvante
de forma segura sin provocar efectos secundarios que retrasen la
realización de la cistectomía radical (12).
El tercer metanálisis que utiliza la EAU en su guía de práctica clínica es
un metanálisis publicado en 2005 con datos de 3005 pacientes de 11
ensayos controlados aleatorizados que demostró un beneficio en la
supervivencia asociada a la quimioterapia combinada basada en
cisplatino (HR 0,86 [IC del 95 % de 0,77 a 0,95; p = 0,003]). Esto equivale a
una mejoría absoluta del 5% en la supervivencia a los 5 años. Este
metanálisis también presentaba un beneficio en la supervivencia libre
de enfermedad significativa asociada con la quimioterapia basada en
platino combinado ( HR 0,78 [IC del 95% de 0,71 a 0,86; p < 0,0001]) la
cual se traduce en una mejoría absoluta en la supervivencia libre de
enfermedad del 9% (13).
El uso de la quimioterapia neoadyuvante de combinación basada en
cisplatino en el Tumor Vesical Músculo Invasivo cT2-3-4a
también es
recomendada por el grupo de la NCCN, calificando el uso de ésta con
268
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
una Categoría 1, es decir, basada en un alto nivel de evidencia y en el
que existe un consenso uniforme por parte del panel de la NCCN (14).
Para ello se basan en varios estudios aleatorizados que mostraron un
aumento en la supervivencia global gracias al uso de la quimioterapia
neoadyuvante, y en el tercer metanálisis nombrado anteriormente (13).
Uno de estos estudios es el de Grossman et al. en el que se aleatorizaron
a 307 pacientes con CVMI al uso de cistectomía sola frente a 3 ciclos de
metotrexate, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (MVAC) seguido de
cistectomía radical. La quimioterapia neoadyuvante aumento la
mediana de supervivencia (77 meses frente a 46 meses; p=0,06) y redujo
el índice de enfermedad residual (15% frente a 38%; p < 0,01), sin
además aumentar aparentemente la morbi-mortalidad relacionada
con la cistectomía radical (15).
Otro de los estudios citados por la NCCN es el de Kitamura H. et al.; un
ensayo aleatorizado con 196 pacientes con CVMI que se distribuyó en
un brazo aleatorizado para MVAC neoadyuvante + cistectomía radical
y
otro
brazo
para
cistectomía
radical
sola.
La
quimioterapia
neoadyuvante logró que más pacientes presentaran un pT0 en la pieza
que la cistectomía sola (34% vs. 9%; P < .01). La supervivencia global
aumentó en el subgrupo sometido a quimioterapia neoadyuvante
aunque no logró significación estadística (16).
El último estudio en el que se basa la NCCN para dar la categoría 1 a la
quimioterapia neoadyuvante para el CVMI es un estudio aleatorizado,
multicéntrico e internacional (BA06 30894) en el que se investigó la
efectividad
del
cisplatino,
metotrexate
y
vinblastina
(CMV)
neoadyuvante en 976 pacientes. Los pacientes sometidos a CMV
neoadyuvante presentaron una disminución del riesgo de mortalidad
del 16% (HR, 0.84; 95% CI, 0.72–0.99; P = .037). Este estudio presentó una
mediana de seguimiento de 8 años (17).
Otra entidad que recomienda el uso de quimioterapia neoadyuvante
en el CVMI es la base de datos de medicina basada en la evidencia Up
To Date, cuyo autor del artículo es Derek Raghavan. Dicha revisión de la
269
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
literatura y actualización del tema fue realizada el 14 de Mayo de 2014.
En ella se aboga también por el uso de la quimioterapia neoadyuvante
para el CVMI apoyándose en el metanálisis de 2003 anteriormente
citado y en varios estudios que citaremos en este capítulo más adelante
cuando mencionemos los distintos regímenes y agentes quimioterápicos
usados en la quimioterapia neoadyuvante para el CVMI (18).
Quimioterapia combinada basada en cisplatino e Insuficiencia Renal
El cisplatino es un quimioterápico antineoplásico nefrotóxico y, por lo
tanto, su uso presenta restricciones en pacientes que presentan
diferentes grados de Insuficiencia Renal.
Una de las actitudes a tener en cuenta es que los pacientes con CVMI
susceptibles de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino que
presenten cierto grado de insuficiencia renal deban ser evaluados por si
la causa de la insuficiencia renal se debe a una obstrucción del tracto
urinario. Parece razonable que si la causa de la insuficiencia renal en un
paciente con CVMI se debe a una obstrucción del tracto urinario ésta
deberá resolverse con una derivación urinaria que permita una función
renal
suficiente
para
tolerar
el
tratamiento
quimioterápico
neoadyuvante.
Regímenes de Quimioterapia Neoadyuvante
Todos los estudios citados anteriormente muestran que la quimioterapia
neoadyuvante mejora los resultados de supervivencia en los pacientes
con CVMI, sin embargo hoy en día no se conoce el modelo de
quimioterapia
neoadyuvante
ideal.
Los
regímenes
que
más
comúnmente se han empleado en el tratamiento neoadyuvante son:
1. MVAC: Metotrexato (30 mg/m2 en los días 1, 15 y 22), Vinblastina
(3 mg/m2 en los días 2, 15 y 22), Doxorrubicina (30 mg/m2 en el día
2) y Cisplatino (70 mg/m2 en el día 2) administrado en ciclos de 28
días durante 3 ciclos. (19)
Estos datos se demostraron en el ensayo INT-0080 de 2003 en el que
participaron 3087 pacientes con cáncer vesical T2-4a, aleatorizando un
270
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
brazo de pacientes a MVAC previo a la cirugía y otro brazo con cirugía
sola. El 82% de los pacientes del brazo de quimioterapia fueron
sometidos
a
Cistectomía
Radical
y
el
81%
de
los
pacientes
pertenecientes al brazo de cirugía sola fueron sometidos a ésta. LA
MVAC neoadyuvante dio lugar a un aumento estadísticamente
significativo en la tasa de respuesta patológica completa (38% frente a
15%). Presentó una mejora en la tasa de supervivencia a 5 años de 57%
frente a 43% y un aumento en la supervivencia global con una mediana
de 77 meses frente a 46 meses; aunque estos dos últimos datos no
fueron estadísticamente significativos (p< 0,006).
2. CMV: Metotrexate (30 mg/m2) y Vinblastina (4 mg/m2) en los días
1 y 8; más Cisplatino (100 mg/m2 en el día 2), con Ácido Folínico
(15 mg cada 6 horas durante 4 dosis) en los días 2 y 9, en ciclos de
28 días, realizando 3 ciclos.
Esta poliquimioterapia fue estudiada en un estudio fase III (estudio BA06
30894) con 976 pacientes con cáncer vesical de alto grado T2-4aN0NxM0. Todos los paciente fueron manejados según el tratamiento de
elección de cada institución. El uso de CMV se asoció a una reducción
en el riesgo de muerte del 16% en comparación con el tratamiento local
solo (HR 0.84, IC del 95% de 0.72 a 0.99). Correspondiéndose a una
mejora absoluta en la supervivencia global a los 10 años del 6% (de 30%
al 36%) (20).
3. GC: Gemcitabina (1000 mg/m2 en los días 1, 8 y 15) más Cisplatino
(70 mg/m2 en el día 2) en ciclos de 28 días con un máximo de 6
ciclos (21).
La quimioterapia neoadyuvante GC y MVAC solo han sido comparadas
en estudios retrospectivos, pero los resultados de éstos sugieren
resultados similares en cuanto a respuesta patológica completa y
supervivencia .
271
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Pacientes con CVMI No Sensibles a quimioterapia neoadyuvante
basada en cisplatino
Como se comentó anteriormente, hay pacientes con CVMI que no son
sensibles a la quimioterapia neoadyuvante combinada basada en
cisplatino por lo que estos pacientes no se verán beneficiados de la
quimioterapia neoadyuvante. Este tema es abordado por la EUA en su
Guía de práctica clínica para el CVMI de 2014 (10).
Se ha intentado realizar la identificación de pacientes no respondedores
y también de aquellos que no presenten enfermedad micrometastásica
ya que éstos no se van a beneficiar del uso de la quimioterapia
neoadyuvante. Uno de los puntos importantes sería la detección de
pacientes respondedores en base a perfiles moleculares tumorales en
las muestras de las Resección Transuretral (22,23).
Adyuvancia en el Cáncer Vesical Músculo Infiltrante.
Las ventajas de la quimioterapia adyuvante en el CVMI no son tan
evidentes como la neoadyuvancia.
Existen datos contradictorios en
cuanto al resultado de ésta en los pacientes con CVMI y las principales
entidades urológicas no las recomiendan como primera opción de
tratamiento en todos los pacientes con CVMI.
Ventajas de la adyuvancia
Los principios en los que se basa su aplicación son que la administración
de la quimioterapia adyuvante se realiza tras conocer el estadiaje
patológico exacto evitándose su utilización en los pacientes con bajo
riesgo de micrometástasis,
Además no se produce ninguna demora en el tratamiento quirúrgico
definitivo.
Desventajas de la adyuvancia
No es posible evaluar la quimiosensibilidad in vivo del tumor, y por lo
tanto, se va a producir un sobretratamiento en pacientes no sensibles a
la quimioterapia.
272
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Retraso y la intolerancia que pueden presentar los pacientes debidos a
la morbilidad postoperatoria.
En base a estas premisas se han realizado múltiples estudios y metanálisis
para objetivar el impacto que la quimioterapia adyuvante tiene sobre
estos pacientes. Según la EAU en su guía de práctica clínica sobre el
CVMI de 2014 la quimioterapia adyuvante solo debe ser administrada
dentro de ensayos clínicos cuando sea posible; con un grado de
recomendación A (10). Otra de las recomendaciones dadas por esta
entidad es que la quimioterapia adyuvante combinada basada en
cisplatino puede ser ofrecida a pacientes con enfermedad linfática
positiva (pN+) si no han recibido quimioterapia neoadyuvante; pero lo
hace con una recomendación C (10).
Para realizar estas recomendaciones se basan en una limitada
evidencia de calidad de ensayos clínicos fase III sobre el uso de la
quimioterapia adyuvante. Por ello citan un metanálisis publicado en
2005 en European Urology que contiene datos de 491 pacientes y en el
que se analizaron datos de supervivencia. En los ensayos revisados en el
metanálisis se utilizaron distintas combinaciones de quimioterapia
adyuvantes, todos en base a cisplatino e incluso con cisplatino en
monoterapia.
evidencia
Los datos que se obtuvieron no mostraron suficiente
para
realizar
recomendaciones
para
el
uso
de
la
quimioterapia adyuvante. Las principales limitaciones que presentó
fueron el tamaño muestral, los defectos en el diseño y en el análisis
estadístico (24).
La EAU también menciona otro metanálisis más reciente, de 2013, con
datos de 9 ensayos (de los cuales 5 ensayos ya habían sido analizados, 1
actualizado y 3 ensayos nuevos) y un total de 945 pacientes. Se observó
una tendencia hacia el beneficio de la Supervivencia global cuando se
analizaron los 9 ensayos (HR: 0,77 con IC del 95% de 0,59 a 0,99;
p=0,049). El efecto fue más fuerte para la supervivencia libre de
enfermedad (HR: 0,66 con IC del 95% de 0,45 a 0,91; p=0,014); siendo
273
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
este beneficio más evidente cuando la supervivencia libre de
enfermedad entre los que tenían afectación ganglionar (p=0,01) (25).
Además se hace otra mención a un estudio retrospectivo de cohortes
que
incluyó
a
3974
pacientes
sometidos
a
quimioterapia
tras
cistectomía y linfadenectomía en la que se observó un beneficio en la
supervivencia global, sobre todo en los subgrupos de pacientes de alto
riesgo, en los pacientes con extensión extravesical y afectación
ganglionar (26).
La recomendación que realiza la NCCN sobre el uso de la quimioterapia
adyuvante en pacientes con CVMI es considerar su uso en base al
riesgo patológico, en pacientes con enfermedad pT3-4 o enfermedad
linfática positiva (pN+) si la quimioterapia neoadyuvante no se ha
administrado; con un grado de recomendación 2B (14).
La NCCN también hace hincapié en la presencia de datos poco
consistentes sobre el uso de la quimioterapia adyuvante en pacientes
con CVMI. Refieren que no hay estudios aleatorizados con suficiente
numero de pacientes que hayan demostrado beneficio en la
supervivencia con el uso de la quimioterapia adyuvante. También hace
referencia al metanálisis de 2005 anteriormente citado, y en su bajo nivel
de evidencia (24). Por último citan varios estudios sobre quimioterapia
adyuvante pero reseñan que presentan deficiencias metodológicas,
como el estudio MVEC en el que los pacientes que presentaron recaída
en el grupo control no fueron sometidos a quimioterapia posterior; y un
ensayo aleatorizado fase III con 194 pacientes, en el que no hubo
diferencias en cuanto a supervivencia global ni en supervivencia libre
de enfermedad entre los pacientes que recibieron Gemcitabina y
Cisplatino adyuvante y los pacientes que recibieron quimioterapia por
recaída (27).
Por lo tanto la NCCN concluye que la quimioterapia adyuvante puede
retrasar la recurrencia, por lo que se puede justificar su uso en los
pacientes que presenten un alto riesgo de recaída, aunque la
evidencia de la quimioterapia adyuvante no es tan alta como la de la
274
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
quimioterapia neoadyuvante. Este grupo hace una mención especial a
los pacientes que presenten un estadio pT2 o menor o que no presenten
enfermedad ganglionar ni invasión vasculolinfática, ya que se considera
que tienen un menor riesgo, por lo que no requieren necesariamente
quimioterapia adyuvante (14).
RESUMEN
El Cáncer Vesical Músculo Infiltrante (CVMI) es un tumor que presenta un
alto porcentaje de recaída a pesar de la Cistectomía Radical, y es por
esta razón por la que llevan años investigándose el impacto de terapias
quimioterápicas que complementen el tratamiento quirúrgico para
mejorar la supervivencia.
Una de éstas es la quimioterapia neoadyuvante combinada a base de
cisplatino, que a día de hoy, en base a los estudios existentes, mejoran
la supervivencia general de estos pacientes. Es por ello que la
quimioterapia
neoadyuvante
es
apoyada
por
las
principales
instituciones del ámbito de la urología, y su uso es recomendado por
ellas.
Sin embargo, en la práctica habitual hospitalaria, su uso aún no es
generalizado, a pesar de la evidencia que lo apoya. Uno de los motivos
por lo que no está siendo utilizada es el retraso en la realización de la
cirugía.
En cuanto a la combinación quimioterápica, aún hoy no existe un
régimen
de
elección.
Por
lo
que
existen
distintos
regímenes
poliquimioterápicos que pueden ser utilizados. Lo único que tienen que
tener en común es que esta quimioterapia sea basada en cisplatino.
La identificación de los pacientes respondedores a quimioterapia
neoadyuvante y de los pacientes que presenten micrometástasis
continúa siendo un reto hoy en día. Por lo que la detección de éstos en
un futuro podría suponer un giro positivo en el tratamiento de estos
pacientes.
275
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
En lo referente a la quimioterapia adyuvante, no hay evidencia clara
que apoye su uso de forma estandarizada; La quimioterapia adyuvante
parece una opción razonable en pacientes a los que no se le ha
aplicado la
quimioterapia neoadyuvante y además, presenten una
alta probabilidad de recaída; tales como; pN+, invasión linfovascular,
estadio > pT2 etc…, ya que parece que la quimioterapia adyuvante
disminuye el riesgo de recaída.
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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279
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XIII
CONSERVACIÓN VESICAL EN EL TUMOR VESICAL INFILTRANTE
Autores
S. Moreno Pérez de la Cruz, J Leal Lombardo, FJ Rico López, G. Lendinez
Cano, F. Rivera Muñoz, M. Domínguez Villalón, F. Candau Vargas-Zuñiga,
E. Camacho Martinez. Hospital Virgen de Valme. Sevilla.
INTRODUCCIÓN
La cistoprostatectomía radical con lifadenectomía pélvica continúa
siendo el tratamiento de elección en el carcinoma vesical músculo
invasivo localizado. La cirugía radical ofrece las mayores tasas de
supervivencia global y cáncer específica, situándose estas en torno 6571% y 76-81% respectivamente. La alta agresividad de esta cirugía así
como el impacto sobre la calidad de vida de los pacientes han
motivado el desarrollo de técnicas como la preservación neurovascular
o las neovejigas intestinales de baja presión. A pesar de ello, la
cistoprostatectomía
radical
sigue
siendo
una
cirugía
altamente
mutilante con una alta tasa de complicaciones intraoperatorias,
postoperatorias y médicas derivadas de la misma.
Dados el impacto sobre la calidad de vida del paciente y la agresividad
de la cirugía, la preservación vesical electiva surge como una
posibilidad terapéutica eficaz y segura en pacientes estrictamente
seleccionados.
A lo largo de este capítulo analizaremos los distintos tipos de
conservación vesical electiva (Cistectomía Parcial, RTU Monoterapia,
RTU más QMT/RDT, RTU más RDT y RTU más QMT) así como los criterios de
inclusión de un paciente en un protocolo de conservación vesical.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
Se consideran pacientes afectos de carcinoma vesical infiltrante
subsidiarios
de
tratamiento
con
intención
curativa
que
previa
información detallada se decanten por una preservación vesical
280
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
electiva como alternativa frente a la cistectomía radical. Los criterios de
selección del paciente implican un Estadío clínico T2, tumor primario,
único y menor de 5 cm, impresión macroscópica de resección
completa y en profundidad en la RTU, sin repercusión sobre el tracto
urinario superior, biopsia múltiple negativa sin afectación uretral y
capacidad vesical normal. Son obligados la RTU-biopsia del lecho
macroscópicamente sano, bien en la RTU inicial, bien de manera
diferida mediante re-RTU a las 4-6 semanas.
Cualquier protocolo de preservación vesical requiere un seguimiento
estricto con controles periódicos a largo plazo.
CISTECTOMÍA PARCIAL
La Cistectomía Parcial puede constituir una opción conservadora en el
manejo del cáncer vesical infiltrante en casos en los que, una vez
desestimada la cirugía radical, nos encontremos ante tumores primarios
y únicos, con BMN negativa, sin Cis asociado, con ausencia de
hidronefrosis y en los que la cirugía permita la resección con margen
quirúrgico de seguridad y sin comprometer la capacidad vesical
(tumores
de
<5cm
localizados
en
pared
vesical
móvil
o
intradiverticulares).
Para el control y estadiaje adecuado de la enfermedad debe asociarse
la linfadenectomía pélvica, y en el caso de tumores con factores
anatomopatológicos de riesgo o márgenes quirúrgicos positivos asociar
quimioterapia
y
radioterapia
adyuvante
respectivamente.
El
seguimiento del paciente implica estrictos controles con cistoscopia y
TAC.
La cistectomía parcial es una opción terapéutica a considerar en
pacientes de alto riesgo quirúrgico que por edad, comorbilidad o
antecedentes personales sean malos candidatos a cistectomía radical,
con una tasa de supervivencia similar a la de la cirugía radical pese a
una tasa de recidivas superficiales de hasta un 30%.
281
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
RTU MONOTERAPIA
Actualmente, las guías de práctica clínica consideran únicamente esta
modalidad de tratamiento en el carcinoma vesical infiltrante cuando el
crecimiento tumoral se encuentra limitado a las capas muscular
superficial y las biopsias de reestadificación son negativas para tumor
residual en pacientes no adecuados para cistectomía radical o cuando
rechaza la cirugía abierta ya que hasta un 50% de los pacientes tendrán
que someterse a una cistectomía radical en el transcurso de su
seguimiento.
Antes de incluir a un paciente en un protocolo de conservación vesical
con RTU monoterapia como tratamiento debemos considerar una serie
de factores limitantes, si bien no son necesariamente excluyentes.
-­‐
Presencia de Carcinoma In Situ: El Cis es un factor predictivo de
progresión. Aunque se puede plantear una conservación
vesical con RTU + BCG en casos seleccionados con Cis focal, la
presencia de Cis difuso constituye indicación de cistectomía
radical siempre que sea posible.
-­‐
Invasión vascular linfática: La presencia de invasión vascular
linfática
es
factor
predictivo
para
micrometástasis.
Un
protocolo de conservación debería incluir quimioterapia
adyuvante.
-­‐
Hidronefrosis: Es un factor pronóstico negativo por sí misma.
Pese a ello podría plantearse una preservación vesical en
casos estrictamente seleccionados con garantía de ausencia
de afectación tumoral del tracto urinario superior y cuando la
RTU inicial es completa y desobstructiva.
-­‐
Tamaño: El tamaño del tumor primario es un factor predictivo
de tumor residual post-RTU, así como de metástasis a distancia.
Algunos autores no consideran el tamaño como factor
limitante tras una RTU completa y siempre que la biopsia del
282
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
lecho sea negativa, si bien en la mayoría de protocolos de
preservación vesical se exige un tamaño tumoral menor o igual
a 3 cm para la conservación con RTU monoterapia, pasando
tumores entre 3 y 5 cm a un modelo multimodal de
conservación.
-­‐
Tumor recidivante: Aquellos pacientes con historia de tumores
vesicales con recidivas múltiples o tumores de alto grado con
mala respuesta y progresión tras BCG son malos candidatos a
conservación vesical con RTU monoterapia, debiendo ser
considerados para la realización de cistectomía radical.
Por tanto, la RTU como tratamiento único y con intención curativa en el
cáncer vesical infiltrante puede considerarse en casos de tumores
menores de 3 cm con resección macroscópica completa, biopsia de
lecho quirúrgico negativa y confirmación posterior con re-RTU más
biopsia múltiple negativas.
En estos pacientes debe realizarse a los 3 meses una re-RTU más BMN
cuyo resultado determinará la opción de tratamiento definitiva del
paciente. En casos en los que la re-RTU más BMN sea negativa puede
optarse por mantener al paciente en seguimiento con controles con
citología, cistoscopia y TAC. Pacientes en los que la re-RTU más BMN
demuestre una infiltración microscópica de un lecho de aspecto sano
pueden ser candidatos a una conservación vesical trimodal que incluya
radioterapia y quimioterapia. Por último, una re-RTU que demuestre un
tumor infiltrante sobre un lecho macroscópicamente infiltrado
es
indicación de cistoprostatectomía radical siempre que fuera viable la
realización de la cirugía.
La RTU monoterapia puede ser por tanto una opción curativa suficiente
en tumores pequeños en los que se realiza una primera resección
transuretral completa tras la comprobación de ausencia de tumor
residual en la re-RTU, con unas tasas de supervivencia a los 10 años de
hasta el 80%, y una tasa de conservación vesical del 70%.
283
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
TRATAMIENTO MULTIMODAL/TRIMODAL
La conservación vesical trimodal con RTU, Quimioterapia y Radioterapia
se fundamente en el control local de la enfermedad con RTU y
Radioterapia así como el control sistémico de la misma con la
quimioterapia (prevención y tratamiento de las micrometástasis),
teniendo además la quimioterapia un efecto radiosensibilizante. De las
distintas modalidades de conservación vesical, la conservación vesical
multimodal es con diferencia la más evaluada en estudios prospectivos,
presentando en éstos tasas de supervivencia similares a la cistectomía
radical, si bien no se han realizado estudios prospectivos comparativos
aleatorizados
entre
ambas
opciones.
La
preservación
vesical
multimodal muestra por tanto cifras de supervivencia a 5 años del 60% y
a 10 años de hasta un 45%, con una tasa de respuesta completa del 7080% y una tasa de conservación vesical del 50-60%.
Consideramos candidatos a conservación vesical trimodal a aquellos
pacientes con tumores vesicales con biopsia de lecho sano negativa o
en los que la biopsia de lecho de aspecto macroscópico sano presenta
infiltración microscópica. Algunos grupos consideran el tamaño tumoral
como un factor limitante, reservándose para tumores por debajo de 5
cm. En estos pacientes, el factor pronóstico más importante es una
anatomía patológica negativa para tumor en la re-RTU tras completar el
tratamiento
con
quimioterapia
y
radioterapia,
presentando
los
pacientes con re-RTU negativa cifras de supervivencia similares a la
cistectomía radical. Esta re-RTU deberá realizarse 8 semanas tras el fin
del tratamiento completo, si bien hay grupos como el de Massachusets
(MGH) que abogan por una evaluación del paciente a mitad de ciclo
con el fin de identificar de forma precoz a los pacientes no
respondedores. Una re-RTU positiva para tumor infiltrante las 8 semanas
tras quimioterapia/radioterapia es indicación de cistectomía radical
precoz, además de suponer un factor de mal pronóstico.
Otros factores pronósticos son:
284
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
-­‐
Estadío T2
-­‐
Resección completa
-­‐
Ausencia de hidronefrosis
-­‐
Dosis de Radioterapia superior a 60 Gy
Entre los distintos citostáticos utilizados con mayor frecuencia aparecen
el metotrexato, cisplatino, vinblastina, 5-FU y recientemente más la
gencitabina. El esquema de preservación multimodal utilizado en el
protocolo del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme incluye la
administración de 64 Gy de RDT con cisplatino semanal a dosis de 50
mg/m2, combinación que depara una tasa de respuestas del 60-80%.
Para evitar períodos sin tratamiento puede iniciarse tratamiento con 2
ciclos de quimioterapia previa, aunque hasta ahora no ha podido
demostrarse que esto suponga un aumento de la supervivencia.
Tras el fin del tratamiento, en aquellos pacientes que presentan una
respuesta completa es obligado el seguimiento estricto, existiendo un
riesgo de recurrencia local a largo plazo de hasta el 25-30%. La recidiva
músculo infiltrante se comporta como si de un tumor primario se tratara,
no representando un factor de mal pronóstico por sí misma. En el caso
de una recurrencia músculo infiltrante estaría indicada la cistectomía
radical, no empeorando el pronóstico respecto a una posible
cistectomía de inicio y mostrando una supervivencia en torno al 60%.
El punto crítico del manejo de pacientes incluidos en un protocolo de
conservación vesical trimodal radica en la realización de una
cistectomía radical precoz en aquellos pacientes que no alcanzan una
respuesta completa tras quimioterapia y radioterapia, presentando por
tanto una re-RTU positiva para tumor tras finalizar el tratamiento.
pacientes
con
mala
respuesta
y
enfermedad
persistente
En
tras
quimioterapia y radioterapia la cistectomía de rescate ofrece peores
tasas de supervivencia (20-30%).
285
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Pese a la tasa de supervivencia y conservación del órgano,
actualmente las guías clínicas contemplan la conservación vesical
multimodal únicamente en pacientes no candidatos a cirugía radical
por razones clínicas (edad, morbilidad) o que rechacen la cistectomía
radical por razones personales. No obstante, la preservación vesical
multimodal se considera una opción terapéutica segura y legítima en
pacientes estrictamente seleccionados, bien informados y con una
mínima carga residual tumoral a los que se han ofrecido las distintas
opciones terapéuticas con intención curativa. Así, consideraremos los
siguientes grupos de pacientes candidatos a preservación multimodal
electiva:
-­‐
Resección macroscópica completa en tumores no tributarios
de conservación con RTU monoterapia por tamaño.
-­‐
Resección
macroscópica
completa
con
infiltración
microscópica del lecho tumoral (biopsia de lecho sano
positiva).
-­‐
Resección
macroscópica
completa
con
infiltración
microscópica del lecho tumoral en la re-RTU (re-RTU positiva
sobre lecho tumoral de aspecto sano).
Así pues, el grupo ideal para una preservación vesical multimodal se
constituye por aquellos pacientes con presencia de tumor residual
microscópico,
en
complementario
los
con
que
la
RTU
quimioterapia
radical
y
más
el
radioterapia
tratamiento
supone
una
alternativa segura a la cistectomía.
RTU MÁS RADIOTERAPIA EXTERNA
El uso de la Radioterapia externa como tratamiento bimodal consiste en
la aplicación de una dosis objetivo de 60-66 Gy (dosis diaria de 1.8-2 Gy
en ciclos de 6-7 semanas) con un refuerzo posterior sobre un campo
diana que abarca únicamente la vejiga con un margen de seguridad
286
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
de hasta 2 cm. Campos pélvicos más amplios no han demostrado una
mejor respuesta y sí un aumento de la morbilidad asociada a la
radioterapia.
La respuesta a la Radioterapia puede predecirse en base a unos
factores pronósticos como son el tamaño del tumor, la presencia de
hidronefrosis y la realización de una RTU inicial completa. Así mismo,
factores pronósticos de éxito son considerados la edad, la categoría T y
la dosis tumoral (solo para la supervivencia sin recidivas). Presenta
mejores resultados en tumores de menos de 5 cm sin Cis asociado y tras
RTU máxima. No obstante, la evidencia científica demuestra que la
cistectomía radical es superior a la radioterapia en cuanto a
supervivencia global en el cáncer vesical músculo invasivo, por lo que
según las recomendaciones actuales la radioterapia externa
sólo
debería considerarse como alternativa terapéutica cuando el paciente
no es adecuado para someterse a una cistectomía o a una técnica de
preservación vesical multimodal.
Por tanto, la RTU más radioterapia
actualmente no está indicada como opción de tratamiento con
intención curativa, presentando unas tasas de respuesta y supervivencia
inferiores al tratamiento multimodal (supervivencia 20-40%).
RTU MÁS QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia como tratamiento aislado tras una RTU inicial pocas
veces produce respuestas completas duraderas, si bien si puede
considerarse como factor pronóstico en el tratamiento del cáncer
vesical infiltrante la respuesta inicial a la quimioterapia.
La base del
tratamiento bimodal con RTU más Quimioterapia es asumir que el
control local de la enfermedad puede asumirlo una RTU total agresiva,
teniendo por tanto unas opciones curativas similares a la terapia
trimodal en pacientes seleccionados con mínima carga residual tumoral
(tumor residual microscópico).
Aunque es posible que en este grupo de pacientes los resultados fueran
similares no existen ensayos controlados comparativos entre ambas
287
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
modalidades de preservación, y comparando ambas series se objetiva
una mayor tasa de respuesta completa con el tratamiento trimodal, si
bien la supervivencia global es similar.
Actualmente
las
guías
clínicas
recomiendan
la
modalidad
de
tratamiento trimodal con RTU más quimioterapia/Radioterapia en
pacientes seleccionados candidatos a una preservación vesical, pese a
que se acepta que, en pacientes seleccionados, la RTU más
quimioterapia a base de cisplatino (preferiblemente MVAC) podría
deparar supervivencia a largo plazo con vejiga intacta.
SEGUIMIENTO
El inicio de una estrategia de preservación vesical exige un seguimiento
estricto con manejo interdisciplinar y coordinación entre los distintos
especialistas.
Durante los primeros 2 años, el seguimiento del paciente incluirá TAC
toracoabdominal semestral y controles trimestrales con citología y
cistoscopia.
Estas pruebas complementarias se irán espaciando
temporalmente en casos en los que la enfermedad inicial se encuentre
controlada, pasando a los dos años a TAC toracoabdominal anual y
cistoscopia más citología semestral hasta completar los 5 años de
seguimiento. En ese momento se pasará a un control anual con
citología más cistoscopia si el paciente se mantiene libre de
enfermedad.
El control de la recurrencia a nivel del tracto urinario superior se realizará
mediante UIV/Uro-TAC si presentara clínica compatible (hematuria,
hidronefrosis, citología positiva con cistoscopia normal).
En el caso de aquellos pacientes que durante su seguimiento mostraran
citologías persistentemente positivas con cistoscopia, pruebas de
imagen del tracto urinario superior y BMN normales estaría indicada la
citología
selectiva
bilateral,
considerándose
además
la
ureterorrenoscopia diagnóstica.
288
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Algunos grupos, como el de Solsona E. incluyen biopsias vesicales de
manera rutinaria dentro del seguimiento de los pacientes incluidos en un
protocolo de conservación vesical, tal y como recomiendan algunas
guías clínicas (NCCN), si bien otros estiman suficiente la sensibilidad de
la combinación entre citología y cistoscopia.
MANEJO DE LA RECIDIVA LOCAL
En aquellos pacientes que entran en un protocolo de preservación
vesical electiva que presentan una recidiva local debemos considerar
la misma como un nuevo tumor primario, estableciendo por tanto el
tratamiento específico según el estadío del mismo.
En aquellos casos en los que la recidiva local sea no músculo invasiva
(Tis, Ta, T1) consideraremos completar la RTU de la recidiva con el
tratamiento intravesical que corresponda según protocolo (BCG), y
manteniendo el estricto seguimiento del paciente.
Por el contrario, aquellos pacientes afectos de una recurrencia local
músculo invasiva requerirán primero la realización de un estudio de
extensión, decidiendo el tratamiento definitivo en función de los
resultados del mismo.
Pacientes sin evidencia de enfermedad a
distancia son tributarios de cistectomía radical de rescate si es posible,
mientras que aquellos que no son candidatos a cirugía pueden
beneficiarse de quimioterapia, añadiendo radioterapia en aquellos
casos en que no la hubieran recibido previamente. En pacientes
tributarios de cistectomía durante el seguimiento en una preservación
vesical electiva, un segundo intento de conservación vesical no es
aconsejable.
Tanto en pacientes con estudio de extensión negativo y no candidatos
a cirugía como en aquellos en los que el estudio de extensión es positivo
se debe considerar la RTU paliativa citorreductora para mejorar la
calidad de vida y sintomatología del paciente.
289
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Modelo de Protocolo de Conservación Vesical Electiva (Hospital
Universitario Nuestra Señora de Valme)
CONCLUSIONES
La cistectomía radical con linfadenectomía pélvica continúa siendo el
tratamiento de elección en el carcinoma vesical músculo invasivo en
estadíos T2-T4 N0-1 M0. A pesar de ello, en pacientes estrictamente
seleccionados (T2 con resección macroscópica completa) se puede
290
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
preservar la vejiga de forma electiva obteniendo buenos resultados a
largo plazo, siendo el principal factor pronóstico en dichos pacientes la
respuesta completa al tratamiento (re-RTU negativa).
La clave en
cualquier estrategia de preservación vesical es el seguimiento estricto
de los pacientes y el desarrollo de protocolos que incluyan la
cistectomía radical de rescate en caso de recurrencia tumoral músculo
invasiva tras una respuesta inicial completa, manteniéndose en esos
casos tasas de supervivencias similares a la cistectomía radical de
entrada.
Aquellos pacientes que presentaran tumor macroscópico tras la RTU
inicial (resección incompleta con lecho macroscópicamente infiltrado
tras RTU) no son tributarios de tratamiento con preservación vesical con
intención
curativa,
siendo
candidatos
a
conservación
vesical
únicamente en aquellos casos en los que se desestime la cirugía por
edad, comorbilidad o motivos personales.
En caso de duda sobre la totalidad de la resección macroscópica
inicial no debe considerarse a estos pacientes tributarios de manejo
conservador electivo, considerándose resección incompleta y siendo
candidatos por tanto a cirugía radical. En determinados casos en los
que exista la duda razonable y altas posibilidades de una resección
completa podría plantearse una re-RTU precoz antes de tomar una
decisión terapéutica.
De
cara
al
futuro,
sería
importante
aclarar
el
papel
de
la
linfadenectomía pélvica en los protocolos de conservación vesical,
dado que forma parte fundamental en el tratamiento integral del
cáncer vesical infiltrante y ha demostrado valor terapéutico. La
linfadenectomía pélvica laparoscópica en combinación con la RTU
radical podría completar el efecto limitado de la QMT/RDT a la hora de
erradicar las micrometástasis ganglionares, si bien a día de hoy solo el
grupo de Tokio la incluye dentro de su protocolo de conservación
vesical electiva.
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300
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XIV
CVMI METASTASICO. TRATAMIENTO
Autores
Dr Carlos Fuentes Lupiáñez. Dr Carlos Ortega Seda
Hospital Comarcal de la Axarquía
INTRODUCCIÓN
El cáncer de vejiga es el segundo más frecuente del sistema
genitourinario. A nivel mundial, más de 100.000 casos de enfermedad
músculo-invasiva
(MI)
o
avanzada
son diagnosticados cada año y de éstos, alrededor del 80% son
hombres. El cáncer de vejiga urinaria es el cuarto más común en
hombres y el noveno en las mujeres. Se encuentra entre las 10
principales causas de muerte por cáncer, afectando a 76.000
personas/año y representando 16.000 muertes/año año en los Estados
Unidos (Siegel et al, 2012) y la incidencia no ha cambiado en las últimas
dos décadas.
La forma invasiva está, sin embargo, asociada con una menor tasa de
supervivencia (50%). Aproximadamente del 10 al 15% de los tumores
superficiales progresan.
Las tasas de supervivencia a 5 años dependen principalmente de
estadio patológico y el estado ganglionar.
El avance de la enfermedad es por lo general debido a enfermedad
metastásica oculta que está presente en el momento del diagnóstico
inicial. El 30% de los pacientes presentan enfermedad invasiva o
metastásica en el momento del diagnóstico. El carcinoma transicional
metastático representa el 6% de todos los pacientes con CCT al
momento del diagnóstico. La mediana de supervivencia, según los
informes más recientes del SEER es de 16,9 meses.
301
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Las metástasis se producen en los ganglios linfáticos, pero también en
pulmón, hígado, y esqueleto.
La tasa de supervivencia a los 5 años después de la cistectomía, es en el
mejor de los casos del 65% (incluyendo pacientes pT2). Los pacientes de
alto riesgo T3-T4 y /o ganglios positivos tienen una tasa de supervivencia
a los 5 años que se sitúa entre el 25% y el 35%.
Quimioterapia en CVMI
Los factores pronósticos fueron predictivos de respuesta y supervivencia
en estos pacientes en estudios fase 2 (nivel 2). Bajorin estableció un total
de 3 categorías de riesgo sobre la base del índice de Karnofsky (KPS) y
la presencia o ausencia de metástasis viscerales. Hubo 2 factores que
tenían un pronóstico independiente de pobre supervivencia en tratados
con MVAC: KPS < 80% y metástasis viscerales (pulmón, hígado óseas).
Las medianas de supervivencia para los pacientes que tuvieron 0, 1, o 2
factores de riesgo fueron 33, 13,4 y 9,3 meses, respectivamente (P =
0,0001). El tiempo mediano de supervivencia de cohortes de pacientes
puede variar de 9 a 26 meses simplemente alterando la proporción de
pacientes de diferentes categorías de riesgo. Estos factores son
importantes para evaluar los resultados de ensayos fase II y para la
estratificación en los de fase III.
Para los pacientes refractarios o que progresan poco después de la
quimioterapia de combinación basada en platino, cuatro grupos de
pronóstico se han establecido, sobre la base de tres factores adversos
que se han desarrollado en pacientes tratados con vinflunina y que han
sido validados en un conjunto de datos independientes: Hb<10 g / dl;
presencia de metástasis hepáticas y ECOG PS> 1.
Más recientemente, Abe et al demostraron que cinco o más ciclos de
quimioterapia, ausencia de metástasis hepáticas, óseas, de recurrencia
local, y la resección de metástasis son
predictores significativos
independientes en un análisis retrospectivo de 48 pacientes con UC
metastásico que se sometieron a quimioterapia sistémica.
302
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Una encuesta internacional reciente entre los expertos en cáncer de
vejiga fue la base de una declaración de consenso sobre cómo
clasificar a los pacientes no aptos para la quimioterapia basada en
cisplatino. Al menos uno de los siguientes criterios tiene que estar
presente: PS> 1; FG <60 ml / min; grado≥ 2 de pérdida audiométrica y la
neuropatía periférica e insuficiencia cardíaca clase III de NYHA. .
La toxicidad relacionada con cisplatino no es intrascendente en
pacientes de edad avanzada. La insuficiencia renal limita el uso amplio
y la supervivencia a largo plazo sigue siendo pobre.
Quimioterapia en monoterapia
La actividad antitumoral se ha demostrado con varios agentes
individuales, aunque estos medicamentos rara vez han mejorado la
supervivencia
(nivel
3).
Las
respuestas
con agentes únicos suelen ser de corta duración y las completas raras.
Es de destacar que no se han comunicado supervivencias libre de
enfermedad a largo plazo (mediana de supervivencia de 6- 9 meses).
No se benefician los pacientes con PS pobre.
La tasa de respuesta al cisplatino como agente único es el 17% (12% en
ensayos fase 3)
Cuando gemcitabina se administra en monoterapia, se han obtenido
tasas de respuesta de 23% a 28% tanto en primera y segunda línea.
El carboplatino también ha sido ampliamente utilizado debido a su
facilidad de administración ambulatoria y su perfil de toxicidad leve.
Estudios fase 2 en cáncer urotelial avanzado han mostrado una tasa de
respuesta del 12% al 14%, Diversos agentes tienen actividad en el
carcinoma urotelial, incluyendo gemcitabina, taxanos (paclitaxel y
docetaxel), pemetrexed (agente antifolato), las epotilonas y vinflunina.
La gemcitabina se administra generalmente en esquemas de 4
semanas de duración, administrada semanalmente durante 3 semanas,
seguido de una 1 semana de descanso.
303
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Paclitaxel a altas dosis (250 mg/m2) en 24 horas de infusión continua
cada 3 semanas resultó en una tasa de respuesta del 42%, incluyendo
una tasa de respuesta completa del 27%. La excreción de paclitaxel por
los riñones suele ser mínima y por tanto, puede ser utilizado en pacientes
con insuficiencia renal.
Quimioterapia de combinación
Quimioterapia estándar de primera línea para los pacientes aptos
La quimioterapia sistémica de combinación basada en cisplatino es la
única modalidad actual que ha demostrado en ensayos fase 3 mejorar
la supervivencia en los pacientes que responden a la misma
con
cáncer urotelial avanzado (nivel 1).
Sin la quimioterapia moderna, la supervivencia media de los pacientes
con cáncer de vejiga metastásico sería de aproximadamente 6 meses.
El cisplatino actúa uniéndose a las bases de purina de ADN, formando
enlaces cruzados, causando daños en el ADN y activando la vía
apoptótica que conduce a la muerte celular (Drayton y Catto, 2012).
Los ensayos aleatorios en la década de 1990 mostraron que M-VAC fue
superior al cisplatino como fármaco único (nivel 1) pero la supervivencia
a largo plazo de los pacientes tratados con M-VAC fue pobre.
Los pacientes con lesiones medibles tenían una tasa de respuesta muy
alta del 72%, y el 36% alcanzaron una respuesta completa (CR) La
supervivencia a largo plazo se logró en los pacientes que lograron una
CR. La mediana de supervivencia global para todo el grupo fue 13,1
meses. La quimioterapia fue más eficaz en pacientes con enfermedad
ganglionar comparada con los pacientes que tenían metástasis
viscerales.
En los años tras su desarrollo, M-VAC, se ha considerado el tratamiento
estándar para los pacientes aptos con enfermedad avanzada. En la
experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, M-VAC se ha
asociado con toxicidad severa y supervivencia a largo plazo de sólo el
304
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
15% de los pacientes con metástasis viscerales y 30% de los pacientes
con enfermedad ganglionar.
Los regímenes de M-VAC normalmente consisten en metotrexato (30
mg/m2 en días 1, 15 y 22), vinblastina (3 mg/m2 los días 2, 15 y 22),
doxorrubicina (30 mg/m2 en el día 2) y cisplatino (70 mg/m2 en el día 2).
Los cursos se repitieron cada 28 días.
SLP (supervivencia libre de progresión) a los 6 y 9 meses pudo predecir la
OS (supervivencia global) en un análisis de pacientes con UC
metastásico tratados con quimioterapia basada en cisplatino en
primera línea y, potencialmente, podrían servir como criterios de
valoración en la ensayos fase 2 para detectar la actividad de los nuevos
regímenes.
Tras varios estudios fase 2, un ensayo aleatorizado internacional
comparó GC con M-VAC. Los criterios de elegibilidad incluyeron
pacientes con
enfermedad T4b, N2 o N3, o M1. El ensayo puso de
manifiesto una eficacia similar con respecto a la respuesta, tiempo
hasta progresión de la enfermedad y la supervivencia entre los 2 grupos
de tratamiento, mientras que GC fue significativamente menos tóxico
que M-VAC. El tiempo mediano de supervivencia fue de 13,8 meses
para los pacientes tratados con GC y 14,8 meses para los pacientes
tratados con M-VAC, con un HR de 1.04, pero el estudio no incluyó
pacientes suficientes (N = 405) para demostrar que los 2 regímenes
tuvieran una eficacia equivalente. Sin embargo, basado en el equilibrio
favorable en la relación riesgo-beneficio a favor de GC se consideró
una alternativa a M-VAC como estándar de cuidado en los pacientes
con cáncer urotelial localmente avanzado y metastásico. El artículo de
referencia comparando MVAC con GC demostró la equivalencia de los
dos regímenes.
MVAC está asociado con toxicidades sustanciales y una tasa de
mortalidad tóxica de aproximadamente 3% a 4%.
305
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Hasta el 50% de los pacientes con CU no son elegibles para la
quimioterapia basada en cisplatino a causa de deterioro de la función
renal, comorbilidad o estado general precario.
GC está actualmente aceptado como el régimen estándar para el
tratamiento del carcinoma urotelial de vejiga avanzado/metastásico
debido a su perfil de toxicidad más favorable.
Cisplatino/gemcitabina alcanzó una tasa de respuesta del 49%,
mediana de supervivencia libre de progresión de 8 meses, supervivencia
global de 14 meses y el 13% de los pacientes sobrevivieron ≥ 5 años. La
mediana de duración de la respuesta fue de 10 meses, pero una
minoría de pacientes sí logró una remisión completa duradera (von der
Maase et al, 2005).
Intensificación de dosis: en un ensayo fase 3 de EORTC genitourinario
Group, se administraron altas dosis de M-VAC cada 2 semanas con
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) vs M-VAC.
Se pudo administrar el doble de la dosis de cisplatino y doxorrubicina
con menos toxicidad, menos retrasos de la dosis, y en la mitad del
tiempo si se añadía el G-CSF. Este ensayo reveló una menor toxicidad
con dosis alta de MVAC debido a la adición de G-CSF. Hubo una
diferencia significativa en favor de régimen intensivo de M-VAC en la
tasa de respuesta y tasa de respuesta completa. La tasa de
supervivencia a los 2 años fue del 35% con altas dosis M-VAC en
comparación con el 25% con M-VAC (nivel 1). No hay diferencia
significativa en la mediana de supervivencia entre los dos regímenes.
La
quimioterapia
con
carboplatino
en
pacientes
aptos
no
es
equivalente a las combinaciones de cisplatino, y no debe ser
considerada intercambiable o estándar. Varios ensayos fase II con
quimioterapia de combinación con carboplatino frente a cisplatino han
producido tasas de CR más bajas y OS más corta para los brazos de
carboplatino. Incluso con la incorporación de nuevos agentes, los
regímenes basados en carboplatino no deben utilizarse en pacientes
aptos fuera de un ensayo clínico.
306
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La combinación paclitaxel y cisplatino, por lo general cada 3 semanas,
se ha evaluado en varios estudios de fase 2, con una tasa de respuesta
global que va desde 50% a 70% (las tasas de respuesta completa
variaron de 15% a 32%). Los estudios fase 2 de combinaciones con
paclitaxel o docetaxel y cisplatino han mostrado actividad en pacientes
no tratados, con tasas de respuesta similares a los comunicados con M VAC.
La combinación de docetaxel y cisplatino cada 3 semanas se ha
evaluado en 3 estudios. En 120 pacientes, la tasa de respuesta global
fue del 52% al 62% y la mediana del tiempo de supervivencia global
osciló entre 8,2 a 13,6 meses.
La combinación paclitaxel y carboplatino se ha ensayado en cáncer
urotelial avanzado. Varios estudios con carboplatino (área bajo la curva
de 5 a 6) y paclitaxel (de 150 a 225 mg/m2) han comunicado tasas de
respuesta que van del 21% al 63%, aunque muchas de las respuestas
fueron sólo parciales. En el estudio SWOG, la tasa de respuesta y el
tiempo de supervivencia mediana fueron pobres. Esto puede haber sido
debido a un predominio de pacientes con mal estado funcional y con
metástasis viscerales. Sin embargo, varios investigadores ahora se
preguntan si es ético dar a pacientes aptos esta combinación.
Probablemente es mejor no utilizar este régimen, excepto en pacientes
con una función renal muy pobre que no puedan tolerar el cisplatino
(nivel 3). Debido a que no hay estudios de fase 3 que hayan
comparado carboplatino y paclitaxel con M-VAC o GC, este régimen
no debe utilizarse en pacientes aptos.
Regímenes sin platino
La combinación gemcitabina y paclitaxel se ha evaluado en varios
estudios, en primera y segunda línea con resultados favorables En un
estudio italiano e israelí fase 2, 40 pacientes que habían sido tratados
previamente con M -VAC tenían una tasa de respuesta global del 60%
durante el tratamiento con paclitaxel 150 mg/m2 y gemcitabina 25003000 mg/m2 cada 2 semanas de forma ambulatoria. Es de destacar que
307
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
la tasa de respuesta fue del 27% en los pacientes en quienes había
fracasado la quimioterapia previa para la enfermedad metastásica en
el último año. El tiempo mediano de supervivencia para todos los
pacientes fue de 14,4 meses. La preocupación fue la toxicidad
pulmonar descrita por el grupo de Hoosier. En ese estudio, un régimen
semanal de combinación gemcitabina 1000 mg/m2 y paclitaxel 110
mg/m2, los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, se utilizó en tratamiento de
primera línea.
La quimioterapia combinada sin platino no se ha comparado a la
quimioterapia estándar con cisplatino en los ensayos aleatorios, por lo
tanto, no es recomendada para el uso de primera línea en pacientes
elegibles para cisplatino.
La combinación de docetaxel 40 mg/m2 y gemcitabina 800 mg/m2 días
1 y 8 cada 3 semanas se ha evaluado en segunda línea por ECOG. Los
autores concluyeron que este régimen era activo, alcanzando 5
pacientes una respuesta parcial (20 % tasa de respuesta global) y 10
tienen enfermedad estable.
La combinación de gemcitabina y un taxano es activa y bien tolerado
como primera o segunda línea de tratamiento en pacientes con
carcinoma urotelial avanzado, así como en pacientes con función renal
comprometida (nivel 3).
Triple combinación: otras combinaciones que utilizan taxanos y
gemcitabina se han propuesto como posibles alternativas a MVAC.
Tanto gemcitabina y paclitaxel se han incorporado a las combinaciones
de quimioterapia multiagente con cisplatino o carboplatino. El régimen
español de gemcitabina, cisplatino y paclitaxel ha llevado a una tasa
muy alta de respuesta de aproximadamente el 78 % (respuesta
completa 28 % respuesta parcial 50%). En el primer informe del ensayo
de fase 1, los investigadores comunicaron un tiempo medio de
supervivencia de 24 meses, probablemente debido a la selección de
pacientes. En el estudio multicéntrico de fase 2, el tiempo mediano de
308
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
supervivencia fue de 15,6 meses, lo que es más coherente con otros
regímenes disponibles actualmente.
En un estudio del Memorial Sloan –Kettering Cancer Center la terapia de
triple combinación con ifosfamida, paclitaxel y cisplatino mostró una
tasa de respuesta global del 68% (respuesta completa 23 %; respuesta
parcial 45 %) y tiempo mediano de supervivencia 20 meses Los
resultados de los ensayos fase 3 determinarán si el uso de estos nuevos
regímenes de triple combinación realmente mejorarán la supervivencia.
Quimioterapia
en
pacientes
no
aptos
para
cisplatino: se han
desarrollado estrategias para minimizar la toxicidad en los pacientes
que no son aptos, con edad avanzada o que tienen alterada la función
renal. EORTC evaluó la combinación de gemcitabina y carboplatino en
comparación con metotrexato, carboplatino y vinblastina en pacientes
no aptos para la quimioterapia basada en cisplatino. GC se administró
a 1.200 mg/m2 en días 1 y 8, y la dosis de carboplatino (AUC fue de 5
por medio de la fórmula de Calvert) en el día 1 cada 21 días. Ambos
regímenes eran activos.
La administración de cisplatino en dosis divididas y gemcitabina cada 2
semanas es segura y factible en pacientes con cáncer de vejiga con
insuficiencia renal, y muestra niveles adecuados de eficacia.
Estudio de Bamias: pacientes no aptos para cisplatino se definieron
como aquellos que tenían estado funcional ECOG ≥ 2, Aclaramiento de
creatinina <50 ml/min o comorbilidades que impiden la administración
de cisplatino. El carboplatino AUC
2,5 y GC 1250 mg/m2 se
administraron cada dos semanas. Entre los 34 pacientes incluidos en el
estudio, el 68% tenían un estado funcional de 2-3, el 69% un
aclaramiento de creatinina <50 ml/min y el 65% tenían una o más
comorbilidades. La tasa de respuesta objetiva fue del 24%; la mediana
de SLP fue de 4,4 meses y la mediana de SG fue de 9,8 meses.
Fuera de un ensayo clínico, M- CAVI, carboplatino - gemcitabina,
carboplatino - paclitaxel, gemcitabina con taxanos, o la monoterapia
309
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
con gemcitabina, carboplatino, o un taxano podrían considerarse para
los pacientes no aptos individualmente (nivel 3).
La combinación de gemcitabina y un taxano es activa y bien tolerada
como tratamiento de primera o segunda línea de pacientes con
carcinoma urotelial avanzado y en pacientes con la función renal
comprometida
Quimioterapia en segunda línea
Como la mayoría de los pacientes que respondieron a la quimioterapia
de primera línea recaerán en última instancia en el primer año, la
investigación activa con quimioterapia de segunda línea en TCC
avanzado de vejiga está en curso.
En segunda línea no hay opciones de tratamiento eficaces y bien
toleradas. Hasta la fecha, el único fármaco que ha sido probado en un
ensayo de fase III contra BSC (best supportive care) es el agente
vinflunina (320 mg/m2) que mostró una tasa de respuesta objetiva de 1618%, tasa de respuesta global (ORR) del 8.6 %, una duración mediana
de respuesta 6-9 meses y una supervivencia mediana libre de progresión
(PFS) alrededor de 3 meses. A pesar de que está aprobado en Europa,
vinflunina no ha sido ampliamente aceptado por una toxicidad
significativa (grado 3 o superior) que incluye neutropenia, fatiga,
anemia y estreñimiento.
Vinflunina es un inhibidor de microtúbulos que muestra una actividad
antitumoral más potente in vivo que otros miembros de la familia de los
alcaloides de la vinca tales como paclitaxel o docetaxel. Su débil unión
a tubulina se traduce en menos neurotoxicidad potencial.
Vinflunina sigue siendo el único agente que demuestra mejorar SG en
tratamiento de segunda línea de Universidad de California y debe ser
aceptado como el estándar de cuidado con el reconocimiento de que
el beneficio de supervivencia media de 2 meses es modesto, y la
investigación de nuevos agentes es imprescindible.
310
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Posteriormente, se examinaron los efectos de un seguimiento adicional
de 2 años de supervivencia y se evaluó la influencia de la terapia de
platino de primera línea en la misma. Vinflunina redujo el riesgo de
muerte en un 24% en el grupo de cisplatino y un 35% en pacientes que
no recibieron cisplatino. El análisis confirma que vinflunina aumenta la
supervivencia, independientemente de la administración previa de
cisplatino
En general, paclitaxel y docetaxel como agentes únicos o combinados
con platino son la opción de segunda línea recomendada en los EE.UU.
y Canadá, en gran parte debido a su tolerabilidad y ausencia de
nefrotoxicidad. Sin embargo, la respuesta global es baja (10-13%) y el
tiempo hasta la progresión de la enfermedad en estudios anteriores era
aproximadamente 2 meses.
Un ensayo de segunda línea de nab-paclitaxel (paclitaxel unido a
nanopartículas de albúmina) a dosis de 260 mg/m² i.v. cada 3 semanas
mostró resultados alentadores, con una respuesta global del 27,7%,
mediana de supervivencia libre de progresión de 6,0 meses y mediana
de supervivencia global de 10,8 meses. Además, en comparación con
taxanos, es mejor tolerado y no necesita premedicación con esteroides.
La respuesta del tumor del 28% es una de las más altas registradas en
estos pacientes en comparación con otros agentes únicos, y la misma
que las respuestas señaladas con-agentes individuales que actúan en el
escenario de primera línea.
La actividad de nab-paclitaxel puede estar relacionada con la
expresión de SPARC, una proteína de unión a albúmina encontrada en
el carcinoma urotelial de alto grado que facilita la acción de la
quimioterapia, pero se necesitan estudios correlativos para confirmar tal
relación.
El estudio adicional de paclitaxel en segunda línea está autorizado con
la incorporación de factores de estratificación, como la hemoglobina,
el estado funcional, metástasis viscerales, y el tiempo de tratamiento
previo con quimioterapia basada en cisplatino.
311
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Las tasas de respuesta de segunda línea de paclitaxel (semanal),
docetaxel,
nab-paclitaxel,
oxaliplatino,
ifosfamida,
topotecan,
pemetrexed, lapatinib, gefitinib y bortezomib han oscilado entre el 0% y
el 28% y mediana de supervivencia global entre 5-13 meses en ensayos
pequeños fase II. Las toxicidades eran tolerables y manejables. Aunque
gemcitabina ha mostrado excelentes tasas de respuesta en uso de
segunda línea, la mayoría de los pacientes ya reciben esta droga como
parte de su tratamiento de primera línea.
En estudios fase II en quimioterapia de segunda línea, pemetrexed no
ha demostrado ventajas relevantes en cáncer vesical avanzado.
Tratamiento de las metástasis óseas
La prevalencia de la enfermedad metastásica ósea en pacientes con
cáncer urotelial avanzado/metastásico es 30-40 %. Las complicaciones
esqueléticas debidas a la misma tienen aumentan el dolor y disminuyen
la calidad de vida y también están
mortalidad.
Los
bisfosfonatos
asociadas con una mayor
reducen
y
retrasan
los
eventos
relacionados con el esqueleto (ERE) debido a las metástasis óseas
mediante la inhibición de la resorción ósea.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se
une
y neutraliza a RANKL (receptor activador del factor nuclear KB ligando),
inhibiendo así la función de los osteoclastos y previniendo la resorción
ósea y la destrucción generalizada de hueso local. El denosumab no es
inferior
a
ácido
zoledrónico
para prevenir o retrasar ERE en pacientes con metástasis óseas,
incluyendo pacientes con UC.
Los pacientes tratados con denosumab o zoledrónico deberían ser
informados acerca de los posibles efectos secundarios y recibir
tratamiento profiláctico para la osteonecrosis de la mandíbula y la
hipocalcemia, más comunes con denosumab. Se deben pautar
312
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
suplementos de vitamina D y calcio. Denosumab no requiere ajustes de
dosis para las variaciones en la función renal.
La nueva terapia de conservación vesical BOAI-CDDP- radiation (OMCrégimen): una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer
de vejiga invasivo con metástasis ganglionar.
Terapia novedosa de conservación vesical en los pacientes con cáncer
de vejiga con invasión muscular y metástasis en los ganglios linfáticos:
infusión arterial con balón de oclusión (BOAI) de cisplatino/gemcitabina,
con hemodiálisis concomitante e irradiación (el llamado régimen Osaka
Medical College). El régimen OMC proporciona una concentración
extremadamente alta de un agente antineoplásico en el sitio del tumor,
así como el área de la pelvis, sin causar efectos sistémicos adversos. En
este estudio, se investigó la eficiencia del régimen de OMC en 34
pacientes que recibieron BOAI con cisplatino (100, 200 o 300 mg) junto
con 60 Gy de irradiación, Los pacientes que no lograron CR recibieron
BOAI secundaria con gemcitabina (1600 mg). La respuesta clínica
global fue del 73,5% (CR: 35,3%; PR: 17,6%; SD: 20,6%).
Las tasas de supervivencia global y libre de progresión a 5 años fueron
del 54,4% y 52,5%, respectivamente. El estadio N2 fue seleccionado
como factor de riesgo significativo para el fracaso del tratamiento. Los
análisis de riesgos proporcionales de Cox mostraron que N2, estadio T4 y
la presencia de hidronefrosis fueron factores de riesgo significativos para
la supervivencia global. De hecho, 55,6% de los pacientes con estadio
N1 alcanzó una respuesta completa (CR) (frente a 12,5% para los
pacientes N2, p = 0,0151), y 90% (9/10) de los pacientes CR sobrevivió sin
recurrencia con la vejiga intacta después de un seguimiento medio de
85 (rango 7-193) semanas. La tasa de supervivencia libre de progresión
a 3 años con la vejiga intacta fue 65,8% (frente a un 37,5% para N2, p =
0,034), y la tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 71,8%
(frente a un 30,6% para N2, p = 0,004). Ningún paciente sufrió efectos
313
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tóxicos severos de grado 2 o más. El paciente de mayor edad, 85 años,
completó con éxito esta terapia.
En conclusión, el régimen OMC puede considerarse como una nueva
opción para los pacientes con afectación ganglionar macroscópica,
especialmente los estadios N1. La terapia mejorará la viabilidad de un
tratamiento radical, incluso sin la necesidad de cistectomía en
pacientes para quienes la cirugía después de la quimioterapia
neoadyuvante sería necesaria, y también facilitar el potencial de
curación en pacientes para los que, de lo contrario, el tratamiento
paliativo parecería la única opción.
La quimioterapia en la enfermedad metastásica
1. La quimioterapia con un único agente rara vez ha producido una
mejora en la supervivencia (grado A).
2. La quimioterapia sistémica basada en cisplatino es la única
modalidad actual que ha demostrado mejorar la supervivencia en
pacientes con cáncer de vejiga avanzado en ensayos de fase 3 (Grado
A) y sigue siendo la piedra angular del tratamiento de primera línea
(von der Maase et al, 2000; Sternberg et al, 2001; von der Maase et al,
2005).
3.
Los
factores
pronósticos
de
los
pacientes
con
enfermedad
metastásica en ensayos fase 2 pueden ser tan importantes como la
terapia administrada a los pacientes y ser el factor determinante tanto
de la respuesta como de la supervivencia (grado B).
4. El estudio aleatorio que compara GC y M-VAC no incluyó suficientes
pacientes para demostrar la equivalencia, y sobre la base de una
eficacia similar de GC en comparación con M-VAC y una relación
beneficio-riesgo favorable, GC es ahora considerado una alternativa de
314
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
M -VAC como un estándar de atención en pacientes con cáncer
urotelial metastásico (grado B).
5 Los estudios fase 2 de dos combinaciones de fármacos (paclitaxel o
docetaxel con cisplatino) han mostrado actividad en pacientes no
tratados, con RR similares a M –VAC, pero en un ensayo aleatorio en el
que los brazos de tratamiento pueden no haber sido perfectamente
equilibrados, M -VAC fue superior (grado C).
6. Cuando HD - M-VAC (administrado cada 2 semanas con G-CSF) se
comparó con M-VAC, se encontró que era posible administrar el doble
de la dosis de cisplatino y doxorrubicina con menor toxicidad, menos
retrasos de dosis, y en la mitad de tiempo, con una diferencia
significativa a favor de HD - M -VAC en tasa de respuesta total y tasa de
respuesta completa, pero sin una diferencia significativa en la
supervivencia (grado B).
7
Se han desarrollado estrategias para minimizar la toxicidad en los
pacientes que son considerados no aptos, ancianos o con función renal
alterada. Los ensayos clínicos deben ser diseñados para distinguir
claramente entre estos 3 grupos de pacientes. Regímenes de baja
morbilidad se están desarrollando para los pacientes no aptos (grado
C).
8
Porque no hay estudios de fase 3 que hayan comparado
carboplatino y paclitaxel con M -VAC o GC, este régimen no debe
utilizarse
en
pacientes
aptos
(grado
C).
9 El uso rutinario de carboplatino no se admite en los pacientes aptos
con buen aclaramiento de creatinina (grado C).
315
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
10. Si podemos mejorar la supervivencia con los nuevos regímenes de
combinación triple de fármacos dependerá de los resultados de los
ensayos en fase 3 en curso (grado D).
Recomendaciones CCAFU 2013: el carcinoma de vejiga
En el carcinoma vesical con invasión muscular metastásico, la
quimioterapia de primera línea basada en platino se recomienda (GC o
MVAC), cuando el estado (PS <1) y función renal (aclaramiento de
creatinina > 60 ml /min) lo permite (sólo en el 50% de los casos). En
segunda línea de tratamiento, sólo la quimioterapia usando vinfluvina
ha sido validada hasta la fecha.
Guías Clínicas Cáncer Vesical NCCN 2014
Quimioterapia de primera línea
Regímenes standard
1. Gemcitabina y Cisplatino (categoría 1).
2. DDMVAC con factor de crecimiento de soporte (categoría 1).
Regímenes
alternativos
basados
en
carboplatino
o
taxanos,
o
quimioterapia de agente único (categoría 2B).
Quimioterapia de segunda línea
No existe una terapia estándar en este escenario, así que se
recomienda la participación en ensayos clínicos con agentes nuevos.
Dependiendo de la quimioterapia de primera línea recibida, los taxanos
como agentes únicos o la gemcitabina se prefieren como tratamiento
paliativo. Otras opciones paliativas adicionales incluyen el cisplatino
como agente único, carboplatino, doxorrubicina, 5-FU, ifosfamida,
pemetrexed, metotrexato y vinblastina.
316
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Guías Clínicas Servicio de Oncología Hospital Regional de Málaga
Quimioterapia de primera línea
Primera línea ECOG 0-1. Aclaramiento de creatinina mayor de 50:
cisplatino día 1 + Gemcitabina días 1 y 8 en ciclos de 21 días x 6 ciclos
Primera línea ECOG 2-3. Aclaramiento de creatinina menor de 50:
carboplatino día 1 + Gemcitabina días 1 y 8 en ciclos de 21 días x 6
ciclos.
Quimioterapia de segunda línea
Vinflunina cada 21 días vs paclitaxel +/- carboplatino cada 21 días vs
docetaxel cada 21 días. Todos ellos hasta progresión o toxicidad.
Agentes
antiangiogénicos,
quimioterapia
y
el
tratamiento
del
carcinoma de células de transición metastásico.
La búsqueda de agentes más tolerables y eficaces para crear sinergias
con los actuales ha dado lugar a numerosos ensayos fase II que
examinan los agentes más novedosos como el carboplatino, ifosfamida,
eribulina, sunitinib, everolimus, y bevacizumab, solos o en combinación.
Existen pruebas preclínicas y clínicas del papel importante de la
angiogénesis en el carcinoma transicional metastásico (mTTC).
Cada clase de los agentes antiangiogénicos disponibles en el mercado,
a saber, los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs), mTOR y anticuerpos
monoclonales como bevacizumab, ha sido probado en pacientes con
MTCC previamente tratados con quimioterapia (ensayos clínicos al
final).
Visión de conjunto: aunque estos nuevos agentes son prometedores y se
pueden combinar con los regímenes GC y MVAC, no han cambiado el
317
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
estándar de cuidado para MTCC, que sigue siendo GC,
MVAC o
modificación de los mismos por toxicidad renal y otras comorbilidades.
El estándar de atención con GC ha evolucionado a gemcitabina 1200
mg/m2 en el día 1 y 8 (con omisión de la dosis día 1) y cisplatino 70
mg/m2 una vez cada 3 semanas. Este es el régimen utilizado en el
ensayo actual Intergroup III, al que se añade bevacizumab. MVAC
también se administra los días 1 y 8 cada 21 días, omitiendo metotrexato
el día 15 y con factor estimulante de colonias de granulocitos pautado
a la mayoría de los pacientes. Si existe disfunción renal, la mejor
combinación parece ser gemcitabina más carboplatino, aunque
también se pueden usar dosis divididas de cisplatino. El uso de
quimioterapia de segunda línea con MVAC si GC fue utilizado por
primera vez, o GC si MVAC fue utilizado por primera vez, es común. Del
mismo modo, el uso de taxanos está muy extendido. El valor para la
supervivencia de este tipo de terapia secuencial no ha sido probado y
probablemente nunca será probado en ensayos aleatorios. La
resección quirúrgica de la enfermedad residual después de la
quimioterapia puede contribuir a un mejor resultado.
Svatek et al ofrecen los siguientes argumentos para apoyarlo:
La cistectomía paliativa puede aliviar los síntomas locales en 60% a 70%
de
los
pacientes.
Más del 70% de los pacientes con enfermedad metastásica sufren
recaída después de la quimioterapia en los sitios de la enfermedad
inicial.
La supervivencia a largo plazo es posible después de la resección
quirúrgica sólo en 20% a 25% de los pacientes con enfermedad
ganglionar macroscópica
.
318
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Análisis crítico de la investigación Clínica Contemporánea en cáncer
urotelial músculo invasivo y metastático
Conclusiones: La mayoría de los ensayos clínicos actuales en el cáncer
urotelial con invasión muscular y metastásico son pequeños, no
aleatorizados,
fase
2
con
2-3
centros
investigadores.
Hay múltiples razones potenciales para los escasos avances en el
tratamiento del cáncer urotelial. Los pacientes con cáncer urotelial son
generalmente
de
edad
avanzada
y
con
frecuencia
tienen
comorbilidades relacionadas con el tabaco que pueden afectar la
tolerabilidad del tratamiento y la elegibilidad del ensayo clínico.
La inscripción a los ensayos clínicos ha sido particularmente difícil en
esta enfermedad, con grandes ensayos importantes cerrados antes de
tiempo debido a las dificultades para reclutar pacientes. Aspectos
como la financiación para los investigadores y el limitado potencial de
mercado para la industria también han sido a menudo razones de la
falta de avances en el tratamiento.
Nuevos tratamientos para el cáncer de vejiga: ¿cuándo vamos a
progresar?
Mecanismos de resistencia a los regímenes citotóxicos convencionales
incluyen bombas de eflujo de drogas en las células neoplásicas,
antioxidantes intracelulares, y aumento de las señales anti-apoptóticas.
Múltiples vías de señalización potenciales se alteran en el carcinoma
urotelial (UC).
mTOR Pathway Inhibitors
La vía mTOR/PI3K/AKT se relaciona con la coordinación de crecimiento
celular. Las alteraciones incluyen la reducción de expresión de PTEN, el
aumento de expresión de mTOR, y las mutaciones de PI3K.
319
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El bloqueo de la ruta PI3K/Akt/mTOR puede resultar eficaz, porque el
21% tienen mutaciones activadoras de PI3K y otro 30% inactivan PTEN
(que conduce a la activación de esta vía). El temsirolimus y everolimus
son los inhibidores de mTOR que se están investigando en fase I y II de los
ensayos en primera y segunda línea, respectivamente, con la
incorporación de biomarcadores para testar la actividad de mTOR. Por
ejemplo, everolimus ha demostrado actividad en pacientes con cáncer
urotelial metastásico que alberga la mutación TSC1.
Inhibición de EGFR/HER2
El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2)
codifica para un receptor de tirosina quinasa del factor de crecimiento
epidérmico. La razón de explorar la vía EGFR ha sido su sobreexpresión y
la correlación con la supervivencia y estadio.
También, parece relacionarse con la recidiva precoz, un grado más
alto, y peor pronóstico. La sobreexpresión de Her2 se puede observar en
el tumor primario y en las lesiones metastásicas pero la correlación es
todavía una controversia Una vez más, sin embargo, la investigación
preclínica no se ha traducido en resultados clínicamente relevantes. Un
estudio de fase II de GC más gefitinib (inhibidor de receptor tirosina
quinasa específico para EGFR) mostró un tasa de respuesta global de
36% y MS de 11,1 meses, pero con toxicidad excesiva.
La sobreexpresión de HER2 descrita en una mediana de 45% de
carcinoma urotelial de vejiga invasivo, se convirtió en una interesante
herramienta para evaluar el pronóstico del paciente y seleccionar
aquellos que pueden ser candidatos para la terapia dirigida.
Trastuzumab (anticuerpo monoclonal dirigido a Her2) puede mejorar los
resultados de los pacientes con sobreexpresión de Her2.
EGFR/Her2 están vinculados a UC invasivo mientras que ERBB3, ERBB4
están vinculados a UC papilar no invasivo.
320
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El gen ERRB2 que codifica la proteína Her2 se amplifica en
aproximadamente el 5% de UC. Un estudio de brazo único fase II de
pacientes con UC Her2 positivo (definido como 2 + o 3 + mediante
inmunohistoquímica, FISH positivo, o elevación en suero de
dominio
extracelular de Her2/neu) mostraron una tasa de respuesta del 70%
alentadores con la adición de trastuzumab a paclitaxel, gemcitabina, y
carboplatino (Hussain et al., 2007).
Cetuximab
es
un
anticuerpo
monoclonal
murino
humanizado
recombinante
cuyo objetivo es el dominio extracelular del EGFR (HER1) y está siendo
evaluado en combinación con GC en un ensayo aleatorizado de fase II
como tratamiento de primera línea.
El receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) es otro
receptor transmembrana tirosina quinasa que alberga mutaciones
activadoras en carcinoma urotelial. (Iyer y Milowsky, 2012). Se ha
demostrado que el 50% de los UC (70% de bajo grado y el 10% -20%
invasivos) tienen una mutación en FGFR3.Varios agentes que bloquean
esta vía se encuentran bajo desarrollo activo y el más avanzado de
éstos es TKI 12458 de Novartis. Los resultados se esperan a partir de un
ensayo fase II (NCT00790426) como terapia de segunda y tercera línea
para los pacientes con UC avanzado. Además, la activación de FGFR3
también es capaz de estimular fosfatidil insositol 3 quinasa y ser
transductor de señales y activador de la transcripción (STAT).
Dovitinib, un inhibidor de FGFR, fue evaluado en un ensayo que
estratifica los pacientes de segunda o tercera línea en base a la
presencia
o
ausencia
de
la
mutación
FGFR3
(identificador
ClinicalTrials.gov NCT00790426).
321
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Terapia antiangiogénica
Terapia antiVEGF
La inhibición de la angiogénesis ha surgido como una estrategia
atractiva en el carcinoma urotelial, donde la expresión de VEGF se ha
relacionado con la progresión tumoral y pronóstico.
La alta expresión de VEGF y PDGF está estrechamente asociada con la
enfermedad
invasiva
en
comparación
con
tumores
papilares
superficiales.
Los estudios clínicos han mostrado sólo una actividad modesta de estos
agentes.
Hasta la fecha, tres agentes principales capaces de bloquear VEGF y/o
PDGF en los diferentes niveles están siendo testados en cáncer vesical a
diferentes niveles.
Bevacizumab.
La sobreexpresión del factor inducible por hipoxia-1 alfa se observó
durante el proceso
invasor y metastásico del carcinoma de células
transicionales, estimulando el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)
y conduce la proliferación, invasividad, metástasis, y la
actividad antiapoptótica de las células neoplásicas.
Los tumores uroteliales con incremento de la angiogénesis según el
aumento de densidad de los microvasos o los niveles séricos más altos
de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han demostrado
que tienen un peor pronóstico (Bochner et al, 1995. Bernardini et al,
2001.).
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF
circulante. Para investigar más a fondo este hallazgo prometedor, un
estudio de fase III actualmente está reclutando pacientes a la terapia
estándar con cisplatino/gemcitabina ± bevacizumab (NCT00942331).
Sunitinib es un TKI multidiana con actividad contra VEGFR, PDGFR, Kit,
FLT3, y RET. Sunitinib se ha evaluado en un ensayo de primera línea en
pacientes no aptos para cisplatino, y en 4 de segunda línea. También se
322
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ha testado en primera línea GC con sunitinib pero la combinación se
encontró asociada con toxicidad hematológica grave (Galsky et al,
2010), y en un ensayo interesante de sunitinib de mantenimiento
después de estabilización de la enfermedad o la respuesta a la
quimioterapia de primera línea.
Al contrario que sorafenib, se ha observado actividad clínica cuando se
administra
sunitinib
como
agente
único
en
los
pacientes
quimiorefractarios, así como en pacientes con cáncer de vejiga
avanzado que no pueden recibir quimioterapia basada en cisplatino.
Sunitinib se probó en un ensayo de fase II como monoterapia de
segunda línea para UC metastásico. Aunque sunitinib demostró
actividad antitumoral en un ensayo de segunda línea, estos resultados
no alcanzaron el descenso en el volumen tumoral predeterminado en
RECIST.
Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que funciona mediante el
bloqueo de la vía ERK en la proliferación celular e inhibe la angiogénesis
a través de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular. No ha
demostrado por ahora ventajas en cuanto a respuesta global, tiempo
hasta la progresión y supervivencia ni en primera línea en pacientes no
tratados antes ni en segunda línea, con toxicidad no despreciable.
Sorafenib fue ineficaz como agente único en primera línea para el
cáncer urotelial metastásico.
Pazopanib consiguió en algunos ensayos PR similares a sunitinib.
El lapatinib es un inhibidor de tirosina quinasa dual para EGFR y HER-2.
Aflibercept (VEGF trap), un antiVEGFR soluble recombinante, se puso a
prueba en un ensayo de fase II de UC metastásico (NCT00407485).
Otras terapias dirigidas
Las vías de control del ciclo celular ofrecen el potencial de sensibilizar a
las células cancerosas a los efectos de la quimioterapia y la radiación
que dañan el ADN. Chk1 y Chk2 quinasas se activan como respuesta al
daño del ADN. Nuevos inhibidores de las check-points quinasas ofrecen
323
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
un enfoque interesante y nuevo a la sensibilización de células
cancerígenas.
Direcciones futuras
En pacientes con carcinoma urotelial avanzado, la preselección
basada en el fenotipo molecular ya se ha utilizado en los ensayos de
trastuzumab y dovitinib. El proyecto COXEN, que traduce los perfiles de
quimiosensibilidad in vitro en el descubrimiento de fármacos y el
proyecto ONCOMAP para drogas diana pueden ayudar a mejorar la
selección de pacientes tanto para los tratamientos estándar y los
ensayos clínicos. Las biopsias de tejido fresco, a diferencia de archivo
de tejidos, también pueden reflejar mejor la biología del tumor. Cada
vez que el tejido está disponible, se debe considerar enviar a banco de
tumores, análisis de microarrays y la validación de los marcadores
predictivos. Uno de los retos para el desarrollo de biomarcadores y
drogas dianas es que el carcinoma urotelial se desarrolla en gran
medida por la pérdida de genes supresores de tumores como p53, PTEN,
RB y p16, lo que requiere la restauración de la función perdida frente a
su ganancia.
En cuanto a los criterios de valoración, las tasas de respuesta estándar
para agentes citotóxicos pueden no aplicarse en terapias dirigidas
donde SLP, enfermedad estable prolongada, y la calidad de vida
pueden ser más informativas.
La investigación en carcinoma urotelial ha sido reconocida como un
área prioritaria por el Instituto Nacional del Cáncer, lo que se traducirá
en una mayor financiación y, sobre todo, la mejora de los resultados
generales de esta enfermedad.
324
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Agentes quimioterapéuticos y biológicos dirigidos para el cáncer
metastásico de la vejiga: una revisión exhaustiva.
Terapias dobles con base en gemcitabina (en combinación con
paclitaxel, docetaxel, irinotecan, oxaliplatino o epirubicina) han
demostrado ser eficaces y bien toleradas.
Otros
agentes
biológicos
clínicamente
evaluados
incluyeron
trastuzumab y lonafarnib. En pacientes con cáncer urotelial Her2Neu
positivos en tratamiento con trastuzumab, paclitaxel, carboplatino y GC,
se informó una supervivencia media de 15 meses y la tasa de respuesta
del
77%.
En
el
entorno
de
segunda
línea,
un
inhibidor
de
farnesiltransferasa llamado lonafarnib ha demostrado su eficacia en
combinación con GC con una tasa de respuesta del 32%. Además, la
inhibición del proteasoma es un enfoque biológicamente atractivo,
pero los resultados preliminares presentados en ASCO 2005 han sido
decepcionantes. Un estudio en marcha fase II con erlotinib (un extracto
de té verde) testa la prevención de la recurrencia del cáncer de vejiga.
En la actualidad, un estudio europeo de fase III compara cisplatino y
GC, con o sin trastuzumab, en el tratamiento del cáncer metastásico.
Conclusiones
De los resultados de los múltiples estudios fase II, es bastante evidente
que los regímenes sin platino tienen un papel en el cáncer de vejiga
metastásico, especialmente
en pacientes con función renal pobre, a pesar de que la mayoría de los
estudios fallan en su lento reclutamiento. Las respuestas son bastante
similares a GC. Todavía hay estudios en curso, sobre todo en fase I,
sobre la eficacia de bortezomib, vorinistat, trastuzumab, ixabepilona y
bevacizumab, ya sea solos o en combinación con quimioterapia.
325
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Nomograma para predecir la supervivencia en pacientes con cáncer
urotelial
irresecable
y
/
o
metastásico
que
son
tratados
con
quimioterapia basada en cisplatino.
El presente estudio se llevó a cabo para desarrollar un modelo de
pronóstico
pretratamiento de los pacientes con cáncer urotelial no
resecable y / o metastásico que fueron tratados con quimioterapia de
primera línea basada en cisplatino. Este modelo puede ser útil en la
orientación de los pacientes y el diseño de ensayos clínicos.
La capacidad de predecir los resultados de pacientes individuales tiene
claras implicaciones con respecto a la información al paciente y la
estratificación de los pacientes en los ensayos clínicos.
326
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Nuevos enfoques en el tratamiento del cáncer urotelial metastásico
pueden superar la resistencia terapéutica
Ensayos randomizados fase III. Regímenes con cisplatino
Estudio
Quimioterap Pacientes(
Tasa
Supervivenc
ia
respuest
ia
a
(meses)
N)
Mejor
media brazo
Loehrer
M-VAC
126
39%
12.5
et al
DDP
120
12%
8.2
Logothet M-VAC
65
65%
12.6
is et al
55
46%
10
Von der M-VAC
202
46%
14.8
M-
Maase
203
49%
13.8
VAC=G
CISCA
GC
et al
M-VAC
M-VAC
C
Sternber
HD-M-VAC
134
62%
14.5
HD-M-
g et al
M-VAC
129
50%
14.1
VAC=M
327
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
-VAC
Bamias
M-VAC
109
54%
14.2
et al
DC-DDP
111
37%
9.3
M-VAC
CISCA= cisplatino + adriamicina (doxorrubicina) + ciclofosfamida; DC=
docetaxel + cisplatino; DDP= cisplatino; GC= gemcitabina + cisplatino;
HD-M-VAC= alta dosis de M-VAC; M-VAC= metotrexato + vinblastina +
doxorrubicina + cisplatino
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331
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XV
OPCIONES DE TRATAMIENTO PALIATIVO EN CVMI
Autores:
S. Merino Salas, J.I. Abad Vivas-Pérez y J. Sánchez Tamayo.
Unidad de Urología. Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
1. INTRODUCCIÓN
El carcinoma vesical en fase no curable plantea un problema de gran
consideración. Si tenemos en cuenta que sólo el 15-20% de los tumores
superficiales se harán infiltrantes tras una terapia intravesical, quiere
decir que la mayoría de los carcinomas vesicales infiltrantes debutarán
como tales (1). De éstos, un porcentaje no desdeñable serán
localmente avanzados al diagnóstico, invadiendo próstata, órganos
pélvicos, pelvis ósea o pared abdominal.
También hay que resaltar que la progresión tumoral después del
tratamiento locorregional definitivo ocurre con bastante frecuencia,
incluso por encima del 40% en aquellos pacientes donde se aprecia
infiltración prostática (2), sucediendo habitualmente en los dos primeros
años tras el tratamiento (1, 2). Las recurrencias tardías son más comunes
después de la quimioterapia sistémica perioperatoria y ocurren a
menudo en sitios poco habituales, como el sistema nervioso central,
serosa intestinal y el peritoneo (1).
Las metástasis del carcinoma vesical suelen ser la causa de la
mortalidad cáncer-específica (1), ya que a pesar de que inicialmente
se espera una tasa de respuesta al tratamiento quimioterápico del 4571%, la mayoría de los tumores muestran progresión, y la media de
supervivencia tras el tratamiento sistémico suele ser de 14-15 meses (3).
Además debemos considerar que, en personas mayores, el carcinoma
vesical pasa a ser el segundo tumor más frecuente, justo tras el de
próstata (4). Es por todo esto que el urólogo oncólogo y general debe
332
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
estar actualizado en su tratamiento paliativo y acostumbrado a su
manejo habitual.
2. SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
2.1. Síntomas
Los síntomas más comunes suelen ser hematuria, dolor, síntomas
miccionales y obstrucción urinaria (5), aunque pueden aparecer
multitud de ellos, como estreñimiento, calambres musculares, ataxia,
astenia, náuseas, etc. a consecuencia de la obstrucción de la vía
urinaria o de los tratamientos médicos. No es el objetivo de este capítulo
controlar todos los síntomas, ya que sería campo de otra especialidad,
pero sí conocerlos y saber cuándo deben ser tratados.
La hematuria puede ser micro o macroscópica, pudiendo anemizar al
paciente. Pueden ser criterios de trasfusión sanguínea (6):
−
Anemia sintomática.
−
Caída del 10% sobre el hematocrito basal.
−
Hemoglobina inferior a 7 g/dl o hematocrito inferior al 20% en
paciente asintomático.
−
Hematocrito inferior al 25% en paciente con enfermedad
cardiovascular subyacente.
El dolor que acontece en la evolución del carcinoma vesical sin
posibilidad de curación puede ser de diverso origen (7):
−
Obstrucción aguda por coágulos. A su vez puede ser uretral o
ureteral.
−
El atrapamiento ureteral puede ocasionar dolor en fosas renales
de tipo crónico o subagudo.
−
Un dolor neuropático puede tener su origen en la infiltración
tumoral nerviosa pélvica.
−
Metástasis ósea o visceral dolorosas.
333
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
−
No debemos olvidar el dolor posquirúrgico o la neurotoxicidad de
la quimioterapia.
Los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) de llenado ocurren con
cierta frecuencia en tumores vesicales, sobre todo si coexiste el
carcinoma in situ (8). La obstrucción de la vía urinaria puede ser aguda
o crónica, y asociarse a insuficiencia renal. El tratamiento dependerá
del nivel de la obstrucción y de la situación del paciente, no siempre
tiene que ser sintomática.
2.2. Tratamiento farmacológico
Los analgésicos deben ser la base fundamental de este tratamiento,
siguiendo la escala analgésica de la OMS. Los efectos adversos de los
AINEs y de los analgésicos opiáceos son comúnmente conocidos, y
deben
tratarse cuando se presenten.
La coadyuvancia con
corticoides y benzodiacepinas puede ser una buena opción. Para el
dolor neuropático, que puede afectar a un tercio de los pacientes (7),
se recomiendan antidepresivos, neurolépticos, anestésicos locales (en
parches por ejemplo para las neuralgias), antagonistas del receptor
NMDA (ketamina), junto a otros (7).En otras guías de tratamientos
paliativos se diferencia el tratamiento del dolor según las expectativas
de vida del paciente, ya que en el paciente agónico (con expectativas
de vida de semanas a días) se tienen consideraciones especiales y se
recomienda tratamiento por un especialista en cuidados paliativos.
Para la hematuria intratable, los agentes antifibrinolíticos, como el ácido
tranexámico (Amchafibrin®) o el ácido aminocaproico, pueden
administrarse orales o intravenosos, con un rango terapéutico muy
amplio (9, 10), y con escasos efectos adversos.
Las metástasis óseas sintomáticas pueden tratarse de múltiples maneras.
Aunque pueden ser subsidiarias de recibir radioterapia, el tratamiento
con denosumab o zoledrónico puede ser una buena opción incluso
ambulatoria, sobre todo si se asocia a hipercalcemia (7, 11). Los
334
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
radionúclidos, como por ejemplo el estroncio 89, tienen una eficacia
considerable, aunque la toxicidad medular es un efecto adverso a
tener en cuenta (12).
La quimioterapia paliativa puede indicarse en pacientes seleccionados,
teniendo como objetivo paliar síntomas y mejorar calidad de vida (13,
14). Hay quien la considera de primera elección (14). La combinación
gemcitabina/cisplatino tiene mejores resultados en supervivencia (13) y
toxicidad (13, 14) en comparación con MVAC (metotrexato-vinblastinadoxorrubicina-cisplatino). En caso de insuficiencia renal o mal estado
general se puede considerar la gemcitabina-carboplatino, aunque sea
menos eficaz (13, 14). Una segunda línea puede ser paclitaxel o
vinflunina (14).
No debemos olvidar el acompañamiento farmacológico del resto de
síntomas, como la disnea, la anorexia/caquexia, náuseas, vómitos,
estreñimiento, alteración vigilia/sueño, delirium, etc. Para ello podemos
consultar con guías especializadas en cuidados paliativos como, por
ejemplo, la guía de la NationalComprehensiveCancer Network (NCCN
Guidelines®).
3. TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO
3.1. Radioterapia
La radioterapia (RT) pélvica se usa comúnmente para control del
sangrado, del dolor y de la clínica miccional del paciente (5, 7, 14, 15,
16), debido a la progresión local del tumor, con un nivel de evidencia
1a (7). Una dosis de 21-35 Gy (7) suele ser suficiente en monodosis (15) o
hipofraccionada, pero sólo en pacientes con escasa expectativa de
vida (16), por el riesgo de toxicidad.
La hematuria se controla en un 59-92% (5, 15) y el dolor en un 73% (5). El
síndrome miccional se calma con más dificultad, pudiendo llegar al 24%
(15), aunque esos mismos síntomas pueden aparecer como un efecto
335
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
adverso del propio tratamiento (5). Junto al síndrome miccional, la
toxicidad intestinal aguda acontece en un tercio de los pacientes (7),
aunque ambas suelen ser leves (5).
A pesar de estos resultados, la eficacia de la RT paliativa para el control
de la hematuria tiene un efecto limitado a corto plazo y no aumenta la
supervivencia (16). Es por eso que se ha intentado validar un modelo
para predecir el momento óptimo de tratar con radioterapia (17).
3.2. Embolización
La embolización selectiva arterial puede tener una tasa de éxito de
hasta un 90% (5, 18). Puede ser eficaz para la reducción de la tasa de
trasfusión y mejora de las cifras de hemoglobina (19). Se puede
comenzar unilateralmente según la situación del tumor (15), aunque
otros defienden siempre la bilateralidad (19). El procedimiento es
mínimamente invasivo y económicamente más rentable y, para quien lo
defiende, se considera eficaz y seguro (19).
Es fundamental avanzar el catéter arterial distalmente al origen de la
arteria glútea superior (19), debido a que no está exenta de efectos
adversos, como por ejemplo la necrosis del músculo glúteo mayor (20),
motivo por el cual estos autores sólo aconsejan el tratamiento si no hay
otra posibilidad (20).
Otros efectos adversos son el síndrome postembolización hasta en un
cuarto de los pacientes, fiebre, dolor glúteo, náuseas y edema de
genitales (19).
336
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
3.3. Instilaciones intravesicales
La formalina provoca precipitación de las proteínas celulares y ocluye y
fija las telangiectasias y pequeños capilares. Fue descrito por Brown en
1969 como tratamiento de los tumores inoperables de vejiga (10).
La instilación a una concentración de2,5-4% durante15 - 30 minutos (5,
10), o incluso a dosis más bajas repitiendo si precisa la instilación (10), se
considera el tratamiento intravesical más eficaz para el control del
sangrado (5). Tanto el efecto hemostasiante como los efectos adversos
son dosis dependientes (10). Es un procedimiento doloroso, por lo que
debe hacerse bajo anestesia y tras ello dejar sonda vesical (10).
Se describen múltiples complicaciones, sobre todo como consecuencia
de la reducción de la capacidad vesical hasta en un 40% de los casos,
con los consiguientes síntomas de llenado (5, 10), hidronefrosis, estenosis
ureteral o reflujo. Para evitar el fallo renal tenemos que descartar la
presencia previa de reflujo vésicoureteral (5, 10). También se asocia con
fibrosis retroperitoneal (10), por ese motivo se puede considerar de
segunda elección dentro de las instilaciones (18).
La instilación con sales de aluminio (en forma de alumbre amónico o
alumbre potásico) fue descrita en 1982 (10) por Ostroff y Chenault y
causa precipitación de las proteínas, aunque tiene menor capacidad
de penetración tisular que formalina. La instilación al 1-2% puede ser
eficaz en un 66-100% de los casos (10), y no precisa anestesia (5, 10).
Se han descrito efectos adversos leves, como espasmos y dolor
suprapúbico que son fácilmente controlables con anticolinérgicos, y
reacciones graves como la encefalopatía por intoxicación por aluminio,
sobre todo si existe fallo renal (aunque no se considere ésta como una
contraindicación). Se recomienda en ese caso monitorización de los
niveles séricos de aluminio (10).
La instilación con prostaglandina F2 no parece tener ventaja sobre las
sales de aluminio, por lo que no se recomienda de primera línea (10).
337
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tampoco precisa anestesia general/raquídea al igual que la instilación
con nitrato de plata al 1% (5).
Los distintos procedimientos se describen en la tabla 1.
3.4. Otros
La hidrodistensión vesical bajo anestesia puede ser eficaz en el 80-100%
de los casos (10) y mantener su efecto hemostático durante 6 meses
(18) aunque hay pocos estudios recientes que la avalen (10, 18). Fue
descrito por Helmstein, y se recomienda usar una presión de 10-25 cm
H2O por encima de la diastólica (18) mantenida durante 6 horas. La
rotura vesical puede ser una complicación, generalmente tratada de
forma conservadora mediante cateterización uretral (18).
La terapia con oxígeno hiperbárico necesita múltiples sesiones, pero
puede ser eficaz hasta el 85%. No tiene prácticamente efectos adversos
(21).
4. CISTECTOMÍA
La cistectomía con derivación urinaria es el tratamiento más invasivo, y
debe ser considerada sólo si no hay más opciones o el resto de
alternativas han fracasado o se contraíndican (5, 22). Hay autores que
defienden que la cistectomía paliativa es más fácil y rápida que la
cistectomía con intención curativa (10).
La intención es el control sintomático, sobre todo por síntomas de
vaciado graves, dolor intenso y hematuria macroscópica recurrente
que precisa trasfusión (5). La morbimortalidad es elevada, sobre todo en
mayores
de
75
años
(5).
Si
consideramos
la
alta
mortalidad
perioperatoria, en caso de ser necesaria se recomienda la forma de
derivación urinaria más sencilla (22). No obstante, en otros estudios
defienden que la edad no debe ser un criterio de exclusión para un
tratamiento efectivo (23), que incluso la cistectomía en tumores T4 es
técnicamente posible y se asocia a una morbimortalidad tolerable (5).
338
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Sin embargo, la recidiva local puede llegar al 100% el primer año de
seguimiento (5).
La exanteración pélvica está indicada en otras neoplasias avanzadas,
pudiendo ser segura en un equipo quirúrgico multidisciplinar. Su éxito
depende de la buena selección de los pacientes, es por eso que puede
tener un papel en la mejora de la calidad de vida de estos pacientes,
incluso prolongando su supervivencia libre de enfermedad (24).
Por este motivo podemos plantear la cistectomía en tumor localmente
avanzado para hemostasia o control de síntomas, como primera opción
o tras el fracaso de otras técnicas menos agresivas (5, 15), nunca como
un tratamiento curativo (GR B). Antes del tratamiento, se debe informar
al paciente sobre morbimortalidad y calidad de vida (LE3, GR B) (5).
5. DERIVACIÓN URINARIA SIN CISTECTOMÍA
La exclusión vesical por ureterostomía cutánea, fundamentalmente (25),
o conducto ileal, es una medida a considerar cuando no se puede
hacer cistectomía (15) y se necesita control del dolor (25). La literatura al
respecto es escasa.
Se evita el contacto de la uroquinasa urinaria con la mucosa vesical,
con la consiguiente disminución del riesgo de sangrado. También
favorece el taponamiento de la hemorragia por el propio hematoma
vesical (21, 25). Además, en caso de necesidad de instilaciones
intravesicales, desaparece el riesgo de reflujo vésico-ureteral (10).
También se describe la posibilidad de la colocación de nefrostomías
percutáneas bilaterales (5), aunque si la expectativa de vida es mayor
se pueden plantear nefrostomías subcutáneas (25).
339
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Se recomienda cistoscopia y cistografía para descartar
reflujo vésicoureteral. Si está presente, se colocará
catéter de oclusión ureteral.
Bajo anestesia espinal o general, se deben coagular los
vasos más sangrantes.
Las áreas externas de piel y mucosa deben protegerse
Formalina
con vaselina. Un taponamiento vaginal protegerá de
(NE 4)
fugas.
Debe comenzarse con concentraciones bajas de
formalina (1-2%).
La instilación debe hacerse siempre por debajo de los
15cm de H2O (se puede dejar la sonda de 3 vías
abierta a esa altura para control de presión), durante
10-15 minutos.
Se
recomienda
cistoscopia
con
evacuación
de
coágulos antes del tratamiento.
Se disuelven 50g de alumbre al 1% en 5L de agua
Sales
de destilada y se irriga a 250-300mL/h.
aluminio (NE 3)
Si precisamos irrigar hasta 30 litros en 24 horas podemos
usar 300mL en 3L de suero fisiológico usando alumbre al
1% o una solución con 400g de alumbre de potasio en
4L de agua caliente estéril.
Se precisa cistoscopia, evacuación de coágulos y
colocación de sonda de 3 vías.
Prostaglandina
Se instila 50mL de carboprostrometamina a una
concentración de 4-8mg/L durante 1 hora. Tras vaciar
vejiga se repite el procedimiento. Después se irriga con
suero salino.
340
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
El procedimiento se puede repetir 4 veces al día con
400mL de carboprost administrada en 8 horas.
Se puede incrementar dosis a 10mg/L si no hay mejoría.
También existe posibilidad de irrigación continua con 810 mg/L de carboprost a 100mL/h durante 10 horas.
Tabla 1: Protocolo de irrigación intravesical. Adaptado de Abt et al (10)
y (18)
BIBLIOGRAFÍA
(***necesaria, **muy recomendable, *recomendable).
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344
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO XVI
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DESCRIPTIVO
Se han recogido datos de un total de 1535 pacientes, con una edad
media de 68,61 años. Las edades están comprendidas entre 23 y 95
años.
Estadísticos descriptivos
N
Mínimo
Máximo
Media
Desviación
estándar
EDAD DCO
1535
1
7
5,31
1,040
EDAD AL
1535
23
95
68,61
10,088
DIAGNÓSTICO
N válido (por lista)
1535
Con una clara predominancia en el sexo masculino de 8:1
SEXO
Frec
Válido
Perdidos
Porcentaje
Porcentaje
Porcentaje
válido
acumulado
1
,1
,1
,1
H
1364
88,9
88,9
88,9
M
170
11,1
11,1
100,0
1535
100,0
100,0
Total
345
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ANTECEDENTES
El tabaquismo es uno de los principals factores de riesgo para desarrollar
cancer de urotelio. Se preuntó sobre los antecedentes a este respecto.
En un 24.4% no se aportan datos sobre el hábito tabáquico. De aquellos
pacientes en los que disponemos de información (el 75,6%), el 76,2%
refieren antecedentes de tabaquismo, el restante 23,8% no notifican
haber fumado.
FUMADOR S/N
Frecuencia
Válido
Porcentaje
Porcentaje
Porcentaje
válido
acumulado
Perdidos
375
24,4
24,4
24,4
N
276
18,0
18,0
42,4
S
884
57,6
57,6
100,0
1535
100,0
100,0
Total
Por sexos, predomina claramente el tabaquismo entre los varones. En
relación directa con la mayor frecuencia del tumor entre hombres.
Aunque intervienen otros factores, ya que la relación en este caso
varón:mujer es de 19:1, inferior a la frecuencia diferenciada por sexos en
el tumor.
SEXO FUMADOR
SEXO
Total
HOMBRE
MUJER
FUMADOR
SI
NO
840
203
44
73
884
276
Total
1043
117
1160
346
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Se preguntó también sobre la carga de tabaco, para intentar encontrar
una relación entre los años fumando y el desarrollo de la enfermedad,
pero el dato no está en general recogido en las historias clínicas y las
pocas respuestas obtenidas no son explotables.
ESTADÍO
La mayoría de los tumores se encontraban en estadío T2
N0
347
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
M0
348
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La mayoría de los casos pertenecen al estadío pT2N0M0
Los casos M1 presentan un mayor porcentaje de N+ y afectación
prostática.
349
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
TRATAMIENTO.
CIRUGÍA.
En 1019 pacientes se realizó cistectomía radical. En 484 no se optó por
tratamiento radical.
SEXO
Perdidos
H
M
Total
CISTECTOMÍA RADICAL S/N
Perdidos
N
S
Total
0
0
1
1
24
418
922
1364
8
66
96
170
32
484
1019
1535
En los pacientes en los que no se realizó cistectomía se preguntó el
motivo.
MOTIVO
n
EDAD
101
COMORBILIDAD
91
MAL PRONÓSTICO
131
IRRESECABLE
26
NEGATIVA PACIENTE/FAMILIA
59
EXITUS
30
PROTOCOLO DE CONSERVACIÓN
46
De los pacientes en los que el motivo que justificó no realizar cistectomía
fue la edad (101), 25 se encontraban entre los 72 y los 79 años, 76 entre
los 80 y los 89 años y 5 entre los 90 y los 95 años.
Se preguntó sobre la preexistencia de un tumor previo no infiltrante para
saber cuántos de estos tumores infiltrantes fueron diagnosticados en el
350
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
seguimiento de una neoplasia no músculo invasiva. En total un 27.1% de
los CVMI fueron diagnosticados tras la progresión a partir de un tumor no
invasivo. En la tabla adjunta se muestra la última histología antes de
diagnosticarse el CVMI.
HISTOLOGÍA
AG
BG
CIS
GI
GII
GIII
Total
Perdidos
0
1
0
0
0
0
32
Total
137
33
44
9
59
129
1535
Se obtienen datos sobre demora entre el diagnóstico y la cistectomía
en el 77,33% de los casos que se someten a cirugía radical. De estos,
75,9% se intervienen dentro del plazo máximo de 90 días desde que son
diagnosticados de CVMI.
En cuanto al tipo de derivacion, predomina claramente el conducto
ileal sobre el resto de opciones, seguido de la derivacion cutánea,
ortotópica y sigmoidea.
Derivación ileal 923 casos, cutánea 118, ortotópica 51, sigmoidea 30.
351
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CONDUCTO ILEAL DERIVACION SIGMOIDE ORTOTOPICA CUTÁNEA QUIMIOTERAPIA
La neoadyuvancia se incluye como recomendación en guías clínicas en
tumores T2, previa a la cirugía radical. Se pregunta en la recogida de
datos sobre la realización de neoadyuvancia. En 1136 pacientes (74%)
se refiere información con respecto a este tratamiento. De ellos 100
reciben neoadyuvancia (9.6%), un porcentaje bajo, que indica que la
neoadyuvancia no está aún extendida entre los urólogos andaluces.
NEOADYUVANCIA S/N
Frecuencia Porcentaje
Válido Perdidos
399
26,0
N
S
Total
1036
100
1535
67,5
6,5
100,0
Si el paciente no ha recibido neoadyuvancia, persiste la opción de
recibir adyuvancia tras la cirugía. De 1186 pacientes en los que se
conoce el dato sobre adyuvancia, 310 (27%) reciben adyuvancia tras la
cirugía radical.
352
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
QT ADYUVANTE
Válido
SI
NO
Total
Perdido
s
Total
Frecuencia Porcentaje
310
20,2
876
57,1
1186
77,3
349
22,7
1535
100,0
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
En el 37,5% de los pacientes no se contesta a la pregunta sobre la existencia o no
recidiva, lo que llama la atención ya que no debe corresponder a pacientes perdidos
de seguimiento. Sólo en el 23.1% se notifica recidiva. Se preguntó sobre la localización
general de la recidiva, local o a distancia, pero los datos aportados no son
concluyentes.
Válido
Perdido
s
Total
SI
NO
Total
RECIDIVA
Frecuencia Porcentaje
354
23,1
606
39,5
960
62,5
575
37,5
1535
100,0
353
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
En nuestra serie la neoadyuvancia no parece ejercer un efecto
protector con respecto a la recidiva de la enfermedad. No esxisten
diferencias en cuanto a recidiva entre los pacientes que han recibido
neoadyuvancia y os que no. Sin embargo sí existe un menor riesgo de
recidiva, paradójicamente,
entre aquellos pacientes que no han
recibido neoadyuvancia.
RECIDIVA
Total
Total RECIDIVA
Total
SI
NO
SI
NO
NEOADYUVANCIA
SI
NO
28
247
25
481
53
728
30
269
29
513
59
782
Total
275
506
781
299
542
841
Igualmente parece existir una tendencia a una mayor supervivencia en
los pacientes que no han recibido neoadyuvancia. Aunque estos datos
hay que tomarlos con cautela y deben estar sujetos a un análisis más
profundo, ya que la muestra de pacientes en neoadyuvancia es muy
pequeña en relación con los que no la reciben.
354
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
RECIDIVA
SI
SPV
(meses)
NO
Total
SPV
(meses)
Total
Tota SPV
l
(meses)
Total
<3
4-6
7-9
10-12
13-24
25-48
> 49
<3
4-6
7-9
10-12
13-24
25-48
> 49
<3
4-6
7-9
10-12
13-24
25-48
> 49
NEOADYUV
SI
NO
2
13
0
32
2
32
6
26
10
73
8
55
0
34
28
265
3
50
3
32
1
28
1
37
2
67
7
118
10
157
27
489
5
63
3
3
7
12
15
10
55
64
60
63
140
173
191
754
Total
15
32
34
32
83
63
34
293
53
35
29
38
69
125
167
516
68
67
63
70
152
188
201
809
355