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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
EDITORES
Miguel Arrabal Martín
Francisco José Anglada Curado
Jorge Soler Martínez
Juan Moreno Jiménez
AUTORES (por orden de aparición en el texto)
Rafael Robles Casilda, Beatriz Santiago Agredano, Ramiro Aponte
Navas, Fernando Casado Raigón, Miguel Efrén Jiménez Romero, José
Francisco Flores Martín, Ignacio Puche Sanz, Fernando Vázquez Alonso,
José Manuel Cózar Olmo, Galisteo Moya, R., Gutiérrez Tejero, F., Velarde
Muñoz, C., Moreno Jiménez, J., Mª del Mar Moreno-Rodríguez, Roque
Cano Castiñeira, E Gómez Gómez, JH García Rubio, AJ Arenas Bonilla,
Beardo Villar, Pastora, Ibáñez Suárez, Rafael, Pantoja Palomino, Antonio,
Bueno Llarena, Victoria, Juárez Soto, Álvaro, Soto Delgado, Manuel,
Samuel González Torres, Clara Lahoz Garcia, Manuel Pareja Vilchez,
Ovidiu-Spiru Barnoiu, Eugenio Carmona Campos, Pilar Moreno Arcas,
Pablo Gomez Lechuga, Carlos Bautista Vidal, Lydia Flores Sirvent, Nestor
Sanchez Martínez, Jose Blas Serrano Pelegrin, Ignacio Osmán García,
Antonio Jiménez Pacheco, Álvaro García Valverde, Isabel Jiménez
López, Juan Braulio García Ramos, S. Moreno Pérez de la Cruz, J Leal
Lombardo, FJ Rico López, G. Lendinez Cano, F. Rivera Muñoz, M.
Domínguez Villalón, F. Candau Vargas-Zuñiga, E. Camacho Martinez,
Carlos Fuentes Lupiáñez, Carlos Ortega Seda, S. Merino Salas, J.I. Abad
Vivas-Pérez y J. Sánchez Tamayo
ISBN
978-84-697-1375-4
3
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
HOSPITALES PARTICIPANTES
Hospital Infanta Margarita
Hospital de Puerto Real
Hospital Virgen de las Nieves
Complejo Hospitalario de Jaén
Hospital Reina Sofía
Hospital de Jerez
Hospital San Cecilio
Hospital de Antequera
Hospital Carlos Haya
Hospital Virgen del Rocío
Hospital de Motril
Hospital Juan Ramón Jiménez
Hospital de Valme
Hospital de la Axarquía
Hospital de Poniente
4
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
ÍNDICE
CAPÍTULO I CARCINOMA VESICAL MUSCULO INVASIVO. Clínica. Historia
natural. Patrones de diseminación ...............................................................06
CAPÍTULO II EPIDEMIOLOGÍA. ETIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO NO
GENÉTICOS EN EL CÁNCER DE VEJIGA MUSCULOINVASOR ......................19
CAPÍTULO III BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL CARCINOMA UROTELIAL
VESICAL ............................................................................................................36
CAPÍTULO IV CÁNCER VESICAL: CLASIFICACIÓN, ESTADIAJE Y
PREVENCIÓN ...................................................................................................53
CAPÍTULO V ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CÁNCER VESICAL INFILTRANTE
...........................................................................................................................69
CAPÍTULO VI EVIDENCIAS EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL
CÁNCER DE VEJIGA INFILTRANTE. Guías clínicas EAU/NCCN. Otras guías:
ESMO, BAUS ...................................................................................................135
CAPÍTULO VII RADIOLOGIA. ESQUEMAS DE SEGUIMIENTO .......................160
CAPÍTULO VIII. FACTORES DE RIESGO DE PROGRESION EN CVNMI.
MANEJO. MARCADORES, HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS .....................170
CAPÍTULO IX CIRUGÍA CÁNCER VESICAL MÚSCULO-INVASIVO.
DERIVACIONES URINARIAS NO ORTOTÓPICAS. COMPLICACIONES
POSTOPERATORIAS ........................................................................................188
CAPÍTULO X CIRUGÍA EN EL CÁNCER VESICAL MUSCULOINFILTRANTE.
TÉCNICAS DE DERIVACIÓN ORTOTÓPICA. CUIDADOS POSTOPERATORIOS
.........................................................................................................................216
CAPÍTULO XI TRATAMIENTO RADICAL EN EL CVNMI ..................................247
CAPÍTULO XII ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN EL CÁNCER VESICAL
MÚSCULO INFILTRANTE .................................................................................265
CAPÍTULO XIII CONSERVACIÓN VESICAL EN EL TUMOR VESICAL
INFILTRANTE ....................................................................................................280
CAPÍTULO XIV CVMI METASTASICO. TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO ...301
CAPÍTULO XV OPCIONES DE TRATAMIENTO PALIATIVO EN CVMI ............332
CAPÍTULO XVI ANÁLISIS ESTADÍSTICO DESCRIPTIVO .................................345
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO I
CARCINOMA VESICAL MUSCULO INVASIVO. Clínica. Historia natural.
Patrones de diseminación.
Autores
Rafael Robles Casilda, Beatriz Santiago Agredano, Ramiro Aponte
Navas, Fernando Casado Raigón. Servicio de Urología, Hospital Infanta
Margarita, Cabra.
CLÍNICA.
Casi el 70% de los pacientes que inicialmente presentan lesiones
neoplásicas en vejiga tienen tumores confinados a la mucosa o
submucosa. El resto de los pacientes con cáncer de vejiga se van a
presentar inicialmente con tumores músculo-invasivos o más allá
(estadio T2 -T4) (1).
El cáncer de vejiga se puede diagnosticar en diferentes escenarios
clínicos. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer de
vejiga debutan clínicamente con hematuria asintomática. Se estima
que aproximadamente el 20 % de los pacientes con edades
comprendidas entre los 50 y 59 años, que están siendo evaluados por
hematuria macroscópica, posteriormente serán diagnosticados de
cáncer vesical, y entre los 40 y los 49 años, será un 16% (2). Del mismo
modo, la incidencia de cáncer vesical es mucho menor en pacientes
con hematuria microscópica, aunque aumenta en pacientes mayores
de 50 años de edad (3). Hasta un 10% de pacientes con hematuria
microscópica, serán diagnosticado de cáncer de vejiga (2).
Una cuarta parte de los pacientes con cáncer de vejiga presentará
síntomas del tracto urinario inferior, fundamentalmente de llenado, tales
como disuria, urgencia o
frecuencia, Esta forma de presentación,
6
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
puede significar la participación o afectación tumoral del trígono, cuello
vesical o uretra prostática. Así mismo, esta forma de presentación es
frecuente ante la presencia de carcinoma “in situ” (4, 5).
El hallazgo en la exploración física de una masa pélvica asociada a
síntomas miccionales obstructivos de larga evolución, se observa
ocasionalmente como forma de presentación del cáncer vesical e
indican mal pronóstico.
El dolor en fosas renales relacionado con obstrucción ureteral, es otra
forma infrecuente de presentación del cáncer vesical. La presencia de
uropatía obstructiva es un factor pronóstico adverso en pacientes con
tumor vesical, y suele indicar enfermedad invasiva del músculo. La
uropatía obstructiva en estos pacientes suele ser causada por un tumor
que afecta al meato ureteral , tumores ureterales secundarios o
sincrónicos/ metacrónicos , infiltración tumoral intramural o extravesical
o compresión extrínseca del uréter. La etiología de ésta, no parece
afectar a la supervivencia cáncer-específica.
La presencia de uropatía obstructiva preoperatoria parece constituir
un marcador pronóstico independiente de supervivencia libre de
recurrencia , además de influir en el estadio pT y el estado de los
ganglios linfáticos (6).
La presencia de edema de miembros inferiores se asocia
con
afectación ganglionar e indica mal pronóstico.
En ocasiones , el diagnóstico se realiza ante un hallazgo incidental o
bien, el cáncer vesical puede presentarse clínicamente mediante signos
y síntomas de enfermedad metastásica, siendo la clínica inicial la
caquexia o el dolor de las metástasis óseas. Alrededor del 10 %‑15 % de
los pacientes ya tiene metástasis en el momento del diagnóstico (1).
El dolor en pacientes con cáncer vesical
El dolor en pacientes con cáncer vesical puede ser causado por la
lesión vesical en sí misma (dolor visceral), por invasión tumoral de la
7
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
pelvis ósea y crecimiento local que afecte a estructuras vecinas, o por
metástasis a distancia.
Dolor neuropático; debido a la invasión tumoral directa, o
compresión de tejido neural . También puede surgir de metástasis a los
ganglios linfáticos regionales o a estructuras óseas que posteriormente
comprimen los nervios adyacentes. Se caracteriza por ser un dolor
urente, opresivo o punzante
y suele aparecer en paroxismos. Suele
asociarse con parestesias o alteraciones sensoriales. La invasión del
plexo lumbosacro puede ocasionar dolor en la espalda baja, glúteos y
piernas con o sin pérdida de la sensibilidad y debilidad.
Dolor de origen somático: ocurre como resultado de metástasis a
distancia, especialmente al hueso, o por invasión directa del tumor en la
pared de la pelvis. La prevalencia de metástasis óseas en los pacientes
con cáncer urotelial avanzado/metastásico es del 30 %‑40 % (7).
Los tumores vesicales son responsables del 4% de todas las metástasis
óseas, suelen presentarse en fases avanzadas de la enfermedad y esta
cifra se eleva al 27% en estudios necrósicos.
Las metástasis óseas generalmente afectan a la columna vertebral,
sin embargo la afectación de huesos distales es bastante rara.
La afección ósea más común es de tipo osteolítico, aunque pueden
presentarse lesiones blásticas y no tienen carácter expansivo. Las
lesiones osteolíticas causan dolor, debilidad ósea, fracturas patológicas
e hipercalcemia , que puede empeorar con la inmovilización. El dolor
de espalda debido a la compresión de la médula espinal es una
emergencia oncológica. Entre las neoplasias urológicas , es mas
frecuente en el cáncer de próstata , pero también se han reportado
casos en el cáncer de vejiga y tumores malignos renales (8).
Dolor de origen visceral: se produce como resultado del estiramiento,
la isquemia, o la invasión de los órganos de la pelvis o en el abdomen.
Normalmente es un dolor profundo y mal localizado y suele ir
acompañada de náuseas y diaforesis. El dolor perineal a menudo se
8
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
percibe como profundo y constante. Puede haber alodinia o espasmos
vesicales. En las mujeres, puede existir dispareunia, lo cual se asocia con
enfermedad avanzada localmente (9).
HISTORIA NATURAL.
La formación de un cáncer vesical urotelial en una combinación de
causas genéticas, epigenéticas y ambientales, siendo, entre estas
últimas, el consumo de tabaco la más importante, tanto, que aparece
como antecedente en la mitad de todos los diagnósticos que
realizamos (10), de ellos el 40-45% serán tumores de alto grado y la
mitad de estos infiltrantes de la capa muscular, estos son los que
tendrán una probabilidad más alta de recurrencia, de invasión y de
originar metástasis.
Entre los nuevos diagnósticos de CVMI el 80% son realizados
primariamente como tales y el 20% habrían progresado a partir de
tumores no infiltrantes (11). Sin embargo entre los pacientes tratados
mediante cistectomía por CVMI el 57% lo tenían en el momento de su
diagnóstico y el 43% procedían de CVNMI (12).
Aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados de CVMI
tienen metástasis no detectadas en el momento del tratamiento del
tumor primario y el 25% de los que son sometidos a cistectomía presenta
afectación ganglionar al tiempo de la cirugía (13), la muerte de estos
invariablemente ocurre como consecuencia de las metástasis a
distancia presentes cuando se realizó el tratamiento locorregional
definitivo, en estos casos la progresión debemos esperarla dentro de los
2 años posteriores a este (12), en cambio las recurrencias más tardías
aparecen con más frecuencia después de tratamientos que incluyen
QTS perioperatoria y suelen ocurrir en lugares inusuales como SNC,
peritoneo, serosa intestinal (14).
En
cuanto
a
la
incidencia
de
cáncer
de
urotelio
superior
diagnosticado sincrónicamente con CVMI es poco común, algo más
9
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
frecuente es el diagnóstico asincrónico aunque no en la medida en que
se puede dar en el CVNMI (entre el 1.7 y el 26%) siendo la probabilidad 6
veces mayor cuando el tumor asienta en el trígono (15).
El CVMI debe considerarse como una enfermedad sistémica y las
estrategias terapéuticas diseñadas integrar el tratamiento de la
enfermedad local, regional y las metástasis viscerales ocultas de
acuerdo con los factores de riesgo.
PATRONES DE DISEMINACIÓN.
Los pasos para la progresión tumoral son la invasión y la aparición de
metástasis. Ambos conceptos se correlacionan con la biología
molecular básica del cáncer vesical.
Así pues, el proceso de la
carcinogénesis y la progresión tumoral por el que las células epiteliales
transicionales malignas se extienden por debajo de la lámina basal en el
tejido de la lámina propia y posteriormente en la muscular propia y la
grasa perivesical, se desencadena tras la secuenciación de múltiples
pasos que pueden estar relacionados con alteraciones citogenéticas o
moleculares. A través de ellos la célula tumoral adquiere nuevas
propiedades que finalmente la harán capaz de metastatizar.
La inmortalización es un paso fundamental en la carcinogénesis, por
el que la célula tumoral no evoluciona hacia la muerte celular
programada como ocurre en las células no tumorales. Se origina como
resultado de una reconstitución de la actividad de la telomerasa en la
célula tumoral, capacidad que se pierde en la evolución de la célula
normal. La positividad de la actividad de la telomerasa ha sido
demostrada en los tumores vesicales, incluso en carcinomas uroteliales
superficiales (16).
Fisiológicamente, la división celular y la muerte celular son procesos
regulados por múltiples mecanismos que responden a un delicado
equilibrio. Este balance se pierde en las células tumorales, resultando en
la proliferación celular tumoral. En el cáncer vesical juega un papel
10
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
primordial el marcador de proliferación celular Ki 67, claramente
incrementado en los tumores vesicales en comparación con la mucosa
urotelial normal, y que se correlaciona con el estadío y el grado tumoral
(17).
La regulación alterada de la muerte celular programada (apoptosis)
es otro mecanismo implicado en la carcinogénesis, encontrándose
tasas alteradas de apoptosis en el tejido tumoral vesical (18).
La formación de neovasos es necesaria para la expansión tumoral
más allá de un diámetro de 2 mm (19). Es por ello que la
neovascularización es un requisito imprescindible tanto para la
progresión del tumor primario como para la aparición de las lesiones
metastásicas. Este proceso es lo que se conoce como angiogénesis, y
puede ser determinado de forma cuantitativa mediante la densidad
microvascular, demostrada como factor pronóstico en el cáncer vesical
(20). Los factores angiogénicos relacionados con el cáncer vesical y
que son excretados en la orina de los pacientes con la enfermedad
incluyen factor de motilidad autocrino (21), factores de crecimiento
ácidos y básicos de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) (22).
La disminución de las moléculas de adhesión y la motilidad de las
células tumorales son así mismo necesarias para la adquisición de
propiedades invasivas. Las principales moléculas de adhesión celular
son
las
selectinas,
integrinas
y
cadherinas,
que
actúan
como
importantes barreras contra la invasión. Estas moléculas no son sólo
necesarias para fijar las células epiteliales entre sí y a la membrana
basal, sino también para la comunicación intercelular. Es por ello, que la
consecuente disminución de las moléculas de adhesión se asocia con
incremento en la capacidad de la célula tumoral para invadir el tejido
subyacente. Se han encontrado expresiones reducidas de E-cadherina
y α, β o γ cateninas en tumores invasores, asociándose este hallazgo con
una disminución de la supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga
(23, 24).
11
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
La invasión tumoral requiere la destrucción de la matriz extracelular y
la degradación del tejido conjuntivo de las láminas basales y la lámina
propia subyacente. Para ello, las líneas de células transicionales
malignas elaboran proteasas, fundamentalmente colagenasa de tipo
IV, encontrándose la expresión de esta colagenasa tipo IV asociada
con una histología invasora (25).
Diversos factores se relacionan con el proceso de desarrollo de
enfermedad
mestastásica,
siendo
precisos
un
descenso
de
la
adherencia célula-célula y un incremento de la motilidad celular. La
degradación de la membrana basal permite finalmente a la célula
tumoral su entrada en los vasos linfáticos o sanguíneos con la
consecuente diseminación metastásica a distancia.
Diseminación local o directa.
Los tumores vesicales con patrón invasor tienden progresivamente a
invadir, desde su origen superficial en la mucosa a la lámina propia, y
secuencialmente a la muscular propia, la grasa perivesical y los órganos
pélvicos contiguos. Existe afectación prostática por contigüidad en más
del 40% de los pacientes varones tras cistoprostatectomía por CVIM, en
la mayoría de los casos por afectación de la uretra prostática, aunque
en un porcentaje pequeño (6%) por afectación única del estroma
prostático.
Existen diversos mecanismos de invasión local por los que las células
tumorales invaden los tejidos adyacentes. Hasta en un 60% de los casos,
la diseminación se produce en bloque, de manera que las células
cancerosas invaden de forma directa los planos profundos debajo de la
lesión original primaria en la mucosa. En el 25 % de los tumores esta
invasión local tiene lugar a modo de tentáculos y en un 10% de los casos
la invasión directa se realiza de forma lateral, propagándose las células
tumorales por debajo de la mucosa normal.
12
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Diseminación metastásica
Actualmente el carcinoma vesical se define como carcinoma vesical
no músculo invasivo (CVNIM) y músculo invasivo (CVIM). La probabilidad
de progresión metastásica de la enfermedad se encuentra en estrecha
relación con la invasión local directa que se comentó en el apartado
previo, de manera que existe un mayor porcentaje de invasión
metastásica en estadíos más altos. Esta correlación entre invasión
muscular y metástasis a distancia continúa siendo fundamental para la
clasificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer vesical (26).
Entre un 5-20 % de los pacientes con CVNIM (bajo grado/alto
grado/cis) presentarán diseminación metastásica locorregional o a
distancia mediante extensión vascular o linfática. Ello es debido a que
los tumores T1 (CVNIM) invaden la lámina propia o submucosa, y al
contrario de lo que ocurre en la mucosa urotelial que está desprovista
de vasos sanguíneos y/o linfáticos, la lámina propia es rica en ambos, lo
que proporciona la oportunidad de metastatizar aún siendo estadío T1.
En el caso de los CVIM la afectación ganglionar supera el 40%.
Skinner publica extensión linfática del 6% en tumores de estadío T1, 30%
en T2, 31% en T3a y 65% en tumores T3b (27). Según Smith y Whitmore
esta afectación ganglionar fue del 2% en T1, 8% en T2 y 47% en T3 (28).
Diseminación linfática
La diseminación tumoral y metástasis linfáticas en los pacientes con
CVMI pueden ocurrir de forma independiente y previa a las metástasis
por vía vascular, de ahí que la cistectomía radical asociada a
linfadenectomía pelviana sea curativa en pacientes con afectación
ganglionar limitada. La incidencia global de metástasis ganglionares en
pacientes sometidos a cistectomía radical oscila entre el 13% y el 28%
(29).
El drenaje linfático de la vejiga urinaria se compone de una red de
vasos linfáticos y plexos ganglionares. Los ganglios linfáticos regionales
se dividen en ganglios perivesicales, ganglios hipogástricos (arteria ilíaca
13
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
interna), ganglios obturadores, ganglios ilíacos externos y ganglios
presacros. Estos linfáticos regionales drenan a los ganglios ilíacos
comunes, inguinales, para-aórticos y para-cavos, que son normalmente
áreas secundarias de diseminación tumoral linfática metastásica.
Las cadenas ganglionares más frecuentemente afectadas incluyen
la cadena obturatriz (74%)
y la cadena ilíaca externa (65%). Otros
lugares de localización de metástasis linfáticas, aunque con menor
frecuencia, son los ganglios paravesicales (16%), los ganglios presacros
(25%), los ganglios hipogástricos (17%) y los ganglios ilíacos comunes
yuxtarregionales (19%) (28). Este último dato justifica la tendencia actual
a realizar linfadenectomía extendida con la intención de extirpar el
mayor
número
posible
de
ganglios
linfáticos
potencialmente
metastásicos incluyendo aquéllos de la cadena ilíaca común. En un
44.5% de casos con afectación linfática, ésta incluyó una sola área
ganglionar, mientras que hasta en un 55.5% la extensión linfática abarcó
al menos dos áreas ganglionares (30).
La propagación linfática tiene lugar de forma bilateral hacia sendas
cadenas ganglionares con independencia de la lateralidad en la
localización del tumor primario como demuestran diversos estudios. Es
por ello la necesidad de la linfadenectomía bilateral en todos los casos,
dada la afectación ganglionar contralateral de hasta el 41% en tumores
vesicales unilaterales (30).
Diseminación vascular
La propagación tumoral por extensión vascular es la responsable de
que casi el 50% de los pacientes con CVIM presenten metástasis ocultas
a distancia en el momento del diagnóstico inicial, lo que limita en gran
medida la eficacia del tratamiento de estos tumores, y que se ponen de
manifiesto en las pruebas radiológicas dentro del primer año de
seguimiento clínico.
Los sitios más frecuentes de metástasis vasculares son el hígado (38%),
el pulmón (36%), el hueso (27%), las glándulas suprarrenales (21%) y el
14
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
intestino (13%), aunque puede verse afectado cualquier otro órgano
(31).
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29- Gschwend, J.E., W.R. Fair, and J. Vieweg, Radical cystectomy for
invasive bladder cancer: contemporary results and remaining
controversies. Eur Urol, 2000. 38(2): p. 121-30.
17
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
30- Mills, R.D., et al., Pelvic lymph node metastases from bladder
cancer: outcome in 83 patients after radical cystectomy and
pelvic lymphadenectomy. J Urol, 2001. 166(1): p. 19-23.
31- Babaian, R.J., et al., Metastases from transitional cell carcinoma of
urinary bladder. Urology, 1980. 16(2): p. 142-4
18
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
CAPÍTULO II
EPIDEMIOLOGÍA. ETIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO NO GENÉTICOS EN EL
CÁNCER DE VEJIGA MUSCULOINVASOR.
Autor
Miguel Efrén Jiménez Romero.
Servicio de Urología. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz).
INCIDENCIA, PREVALENCIA Y MORTALIDAD.
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
(Agency for Research on Cancer), proporciona de manera periódica
datos
estadísticos
y
estimaciones
de
incidencia,
prevalencia
y
mortalidad sobre las diferentes neoplasias. Se estima que hoy en día, se
diagnostican unos 380.000 nuevos casos de cáncer de vejiga al año,
ocasionando más de 150.000 muertes. Todo ello, lo convierte en el sexto
cáncer más común a nivel mundial sin distinción de sexos (cuarta causa
si es incluido el estadio Ta); es casi tres veces más frecuente en hombres
que en mujeres, siendo en el varón el séptimo cáncer en frecuencia y el
decimoséptimo en la mujer.
La prevalencia y la mortalidad del cáncer vesical, vienen
determinadas por el estadio en el momento del diagnóstico y por el
éxito del tratamiento al que se somete el paciente. Los tumores no
músculo invasivos, tienen una alta prevalencia debido a sus tasas bajas
de progresión, lo que permite que los pacientes sobrevivan muchos
años. Por el contrario, los pacientes con enfermedad músculo invasiva,
tienen un riesgo significativamente mayor de morir por su enfermedad.
Con todo ello, se considera que en estos momentos en el mundo, 2.7
millones de personas tienen un historial de cáncer de vejiga. Esta
19
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
frecuencia, junto con la naturaleza recurrente de esta neoplasia, sitúan
al
cáncer vesical como una importante carga para los sistemas de
salud, siendo necesario aplicar medidas de prevención primaria.
La incidencia es mayor en Europa occidental y en Norteamérica,
siendo baja en Europa del Este y en algunos países asiáticos. A su vez,
existen diferencias en cuanto a la incidencia en diferentes razas de un
país. En Estados Unidos es más frecuente en la raza blanca que en la
afroamericana, sudamericana o asiática.
Es raro en personas menores de 50 años, y la edad media en el
momento del diagnóstico es 70 años en ambos sexos. La incidencia y
mortalidad aumentan directamente con la edad. En la figura 1 y 2
están representados los datos actuales de mortalidad.
En el momento del diagnóstico, el 70% de los casos se diagnostica
como cáncer de vejiga sin invasión muscular y, el 30% como
enfermedad con invasión muscular. En pacientes tratados con una
cistectomía radical por enfermedad con invasión muscular, el
57%
tenía invasión muscular en el momento de presentación, mientras que el
43% había sido diagnosticado inicialmente de cáncer vesical sin
invasión
muscular,
que
progresó
a
pesar
del
tratamiento
con
conservación del órgano. Aproximadamente, en un tercio de los
pacientes diagnosticados de cáncer vesical con invasión muscular, no
se detectan metástasis en el momento del tratamiento del tumor
primario, mientras que el 25% de los que se someten a una cistectomía
radical, tiene afectación ganglionar en el momento de la intervención
quirúrgica.
20
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE VEJIGA.
Tabaquismo
El tabaquismo es el factor de riesgo mejor conocido del cáncer de
vejiga, de modo que causa el 50‐65 % y el 20‐30 % de los casos en
varones y mujeres, respectivamente. El consumo de tabaco es un hábito
común en la sociedad actual, siendo su impacto epidemiológico
sumamente importante. Se estima que el 20% de los adultos en EEUU y
Europa, son fumadores activos. Existe una relación fisiopatológica entre
tabaco y el cáncer de vejiga. Su humo contiene aminas aromáticas,
tales como la B-naftilamina, e hidrocarburos aromáticos policíclicos,
conocidos por causar cáncer vesical. Estos se excretan por vía renal y
ejercen un efecto cancerígeno sobre todo el sistema urinario.
La distinta tasa de incidencia entre sexos, se ha atribuido al
consumo de tabaco. Durante la década de los cincuenta, la incidencia
de cáncer vesical en las comunidades occidentales era mayor en
hombres que en mujeres, debido a la mayor prevalencia de
tabaquismo en ellos. Ésta, se redujo drásticamente en la segunda mitad
del siglo pasado, aumentando por el contrario, el consumo de cigarros
en las mujeres. Actualmente, la prevalencia del tabaquismo es más o
menos similar en ambos sexos, mientras que la incidencia de cáncer
vesical está disminuyendo en hombres y aumentando en mujeres
La incidencia del cáncer de vejiga guarda relación directa con la
duración del hábito de fumar y el número de cigarros fumados al día. El
riesgo de cáncer de vejiga también es mayor en quienes empiezan a
fumar a una edad temprana o en quienes están expuestos a humo de
tabaco, como demuestra un reciente metaanálisis que relaciona la
exposición al humo del tabaco durante la infancia y edad adulta, con
una mayor incidencia de cáncer vesical en mujeres 1.
En un metaanálisis, se revisaron 216 estudios observacionales sobre
21
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tabaquismo y cáncer, en los que se presentaron estimaciones de
fumadores activos o ex fumadores. Las estimaciones conjuntas del
riesgo de cáncer de vejiga revelaron una asociación significativa en los
fumadores activos y ex fumadores. En otro análisis de 21 estudios, el
riesgo relativo global calculado para los fumadores activos fue de 2,77;
mientras que otro de 15 estudios, reveló que el riesgo relativo global
calculado era 1.72 para los ex fumadores 2. Se observó una disminución
inmediata del riesgo de cáncer de vejiga en los que dejaron de fumar.
Esta reducción rondó el 40 % en los 1‐4 años siguientes a dejar de fumar
y el 60 % después de 25 años 3. El fomento del abandono del
tabaquismo haría que la incidencia de cáncer de vejiga disminuyera
por igual en ambos sexos.
El tipo de tabaco parece ser también un factor de riesgo. El riesgo
en los fumadores de tabaco negro es mayor que en aquellos que
fuman tabaco rubio, ya que el primero tiene concentraciones más altas
de N-nitrosamina y 2-naftilamina 4. Un reciente estudio, encontró un
riesgo significativamente menor de padecer cáncer vesical a medida
que aumenta el tiempo desde que se dejó de fumar tabaco rubio,
mientras que no se observó esta tendencia cuando se dejaba de fumar
tabaco negro 5.
Exposición laboral a sustancias químicas.
La exposición laboral es el segundo factor de riesgo más
importante de cáncer de vejiga. Los casos relacionados con el trabajo,
supusieron el 20‐25 % de todos los cánceres de vejiga en algunas series.
Los compuestos implicados en la exposición a sustancias químicas son
derivados
del
benceno
y
arilaminas
(2‐naftilamina,
4‐PBA,
4,4’‐
metilenodianilina y o‐toluidina) y, es probable que se produzca en
profesiones en las que se emplean colorantes, gomas, tejidos, pinturas,
cueros y productos químicos (las profesiones de mayor riesgo son
camioneros, peluqueros, trabajadores de tintorerías, imprentas, fábricas
22
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
de papel, fontaneros y protésicos dentales) 6. El riesgo de cáncer de
vejiga debido a la exposición ocupacional a aminas aromáticas
cancerígenas, es significativamente mayor después de 10 años o más
de exposición; el período de latencia media general es superior a 30
años 7.
Estos productos químicos han contribuido mínimamente a la
incidencia actual de cáncer de vejiga en los países occidentales
debido a la aplicación de normativas estrictas. De hecho, en los últimos
años, el grado y el patrón de la exposición laboral han cambiado
drásticamente. Se aplican rigurosas medidas de seguridad a raíz de
estudios que relacionaban la ocupación profesional con el riesgo de
padecer cáncer vesical, que en varones llegó a ser hasta del 7.1% 8.
Un ejemplo conocido de exposición ocupacional son las aminas
aromáticas. Estas se establecen como carcinógenos para el urotelio y
pueden ser inactivadas por una vía de acetilación metabólica. La
presencia de un genotipo NAT2 de lenta-acetilación, se ha asociado
con un mayor riesgo de cáncer de vejiga 9, lo que sugiere que los
pacientes
que
son
acetiladores
lentos
pueden
tener
mayor
susceptibilidad al cáncer de vejiga que aquellos que son acetiladores
rápidos .
Otros factores de riesgo incluyen la fenacetina. En el año 1987, la
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, la incluyó
entre los carcinógenos humanos demostrados. Algunos estudios han
sugerido que el riesgo de cáncer de vejiga debido a la fenacetina es
dependiente de la dosis; sin embargo, los datos relativos a su metabolito
acetaminofeno (paracetamol) siguen siendo controvertidos 10.
Radioterapia.
Se han descrito mayores tasas de neoplasias vesicales malignas en
pacientes con neoplasias ginecológica tratadas con radioterapia
externa (RTE), con un riesgo relativo de entre 2 y 4. En un estudio
reciente de cohortes poblacional, se identificaron 243.082 varones
23
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
tratados de cáncer de próstata entre 1988 y 2003 en la base de datos
estadounidense SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results). Las
razones de incidencia normalizadas para el cáncer de vejiga que surge
tras una prostatectomía radical, radioterapia externa, braquiterapia y
radioterapia-braquiterapia,
fueron
de
0,99,
1,42,
1,10
y
1,39,
respectivamente, en comparación con la población general de los
Estados Unidos. El mayor riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes
que se someten a radioterapia externa, braquiterapia o radioterapiabraquiterapia, ha de tenerse en cuenta durante el seguimiento, aunque
la probabilidad de mortalidad es muy bajo, como queda revelado en
otro estudio 11. Recientemente, se ha propuesto que los pacientes que
han recibido radioterapia para su cáncer de próstata con las nuevas
modalidades, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT),
pueden tener aún tasas más bajas de neoplasias vesicales y rectales 12.
Sin embargo, los datos de seguimiento no están disponibles todavía, y
como el cáncer de vejiga requiere un largo período para desarrollarse,
los pacientes tratados con radiación y con una larga esperanza de
vida, son los que presentan un mayor riesgo y deben ser objeto de un
seguimiento estrecho.
Factores alimentarios.
Se cree que varios factores alimentarios están relacionados con el
cáncer de vejiga; sin embargo, este vínculo sigue siendo controvertido.
En la actualidad, hay pocas pruebas de una relación causal entre el
cáncer de vejiga y factores alimentarios. Un metaanálisis de 38 artículos
en los que se presentaron datos sobre la alimentación y el cáncer de
vejiga, respaldó la hipótesis de que el consumo de verduras y frutas
redujo el riesgo de cáncer de vejiga. Para el cáncer de vejiga, no
parece haber ninguna asociación entre el ácidos grasos trans (TFA) en
la dieta y un aumento del riesgo, como se observa para el cáncer de
próstata 13.
24
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Infección urinaria crónica.
El cáncer vesical infiltrante, en especial, el carcinoma de células
escamosas, está directamente relacionado con la presencia de una
infección urinaria crónica, distinta de la esquistosomiasis. Varios estudios
de casos y controles, han encontrado una relación directa entre el
cáncer de vejiga y las infecciones de orina recurrentes, constatando un
aumento del riesgo. Sin embargo, estos resultados pueden atribuirse a
sesgos de selección 14. Por el momento, no hay una relación clara entre
cualquier infección, ya sea bacteriana o viral y cáncer de vejiga 15. Por
el contrario, se ha descrito un aumento del riesgo de cáncer de vejiga
en pacientes portadores de catéteres permanentes a largo plazo 16.
Esquistosomiasis vesical.
La esquistosomiasis (bilharziosis) vesical se considera una causa de
cáncer de vejiga, con un riesgo asociado cinco veces mayor. La
esquistosomiasis es la segunda infección parasitaria más frecuente
después del paludismo, con unos 600 millones de personas expuestas a
esta infección en África, Asia, Sudamérica y el Caribe 17. Aunque existe
una relación perfectamente definida entre el carcinoma epidermoide
de vejiga y la esquistosomiasis, las tendencias están cambiando en
relación con el cáncer de vejiga en zonas endémicas, como Egipto. Los
datos del National Cancer Institute (NCI) de El Cairo 18, el mayor
hospital
oncológico
de
Egipto,
revelaron
que
los
pacientes
diagnosticados en 2005, tuvieron seis veces más posibilidades de
presentar
un
carcinomas
de
células
de
transición
que
los
diagnosticados en 1980. El descenso de la frecuencia de cáncer de
vejiga, guarda relación con una disminución de la detección de huevos
de esquistosoma en muestras de orina, debido probablemente a un
mejor control de la enfermedad en las poblaciones rurales 19.
25
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
2.7 Quimioterapia.
El uso de ciclofosfamida, un alquilante utilizado en el tratamiento
de enfermedades linfoproliferativas y otras afecciones no neoplásicas,
se ha correlacionado con el desarrollo posterior de un cáncer vesical
musculoinvasor, con un período de latencia de 6‐13 años. La acroieina
es un metabolito de la ciclofosfamida y es responsable de la mayor
incidencia de cáncer de vejiga. Este efecto tiene lugar con
independencia de la asociación de la cistitis hemorrágica con el mismo
tratamiento y se contrarresta con la aplicación concomitante de
mercapto-etanosulfonato (MESNA) 20.
En la tabla 1 se resumen los factores ambientales asociados con el
cáncer de vejiga 21.
Tumores sincrónicos y metacrónicos de las vías urinarias superiores.
En ciertos casos, existe una asociación entre tumores de las vías
urinarias superiores y cáncer de vejiga. Se ha comunicado que la
incidencia de tumores de las vías urinarias superiores después de un
diagnóstico de cáncer de vejiga sin invasión muscular, oscila entre el 1,7
% y el 26 %. Aunque los tumores de las vías urinarias superiores y los
cánceres de vejiga sin invasión muscular sincrónicos son infrecuentes, el
46 % son invasores.
En una revisión retrospectiva de 1.529 pacientes con cáncer de
vejiga superficial primario que se sometieron a un estudio de vías
urinarias superiores mediante urografía excretora, aquellos con un tumor
situado en el trígono vesical, tuvieron casi 6 veces más probabilidades
de padecer un tumor sincrónico en las vías urinarias superiores. Tan sólo
esta exploración en pacientes con un tumor localizado en el trígono o
con varios tumores vesicales, podría diagnosticar el 41 % o 69 % de los
tumores de las vías urinarias superiores, respectivamente. En tumores
26
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
múltiples y de alto riesgo, hay un aumento del riesgo de recurrencia del
tumor en el tracto urinario superior. La presencia de carcinoma in situ de
vejiga, es un factor de riesgo importante para la recurrencia del tracto
urinario superior posterior 22. Se ha demostrado en varios estudios, que
la afectación tumoral del uréter distal en cáncer renal, es un factor de
riesgo independiente para la recurrencia del tracto urinario superior
metacrónico 23, con un aumento aproximadamente de 2,6 veces en el
riesgo relativo 24.
Además, en la bibliografía se ha descrito que la incidencia global
de cáncer de vejiga después del tratamiento de los tumores de las vías
urinarias superiores, es del 15 %‐50 %. Sin embargo, no disponemos de
una comprobación científica de grado 1 procedente de ensayos
aleatorizados prospectivos. Se ha propuesto que la siembra tumoral
intraluminal y los efectos de las alteraciones de todo el campo urotelial,
explican las recidivas intravesicales. En la mayoría de los casos, el
cáncer de vejiga aparece en los dos primeros años posteriores al
tratamiento de un carcinoma de células uroteliales de las vías urinarias
superiores. Sin embargo, el riesgo es de por vida y los episodios repetidos
son frecuentes, sin poder contar en la actualidad con ninguna variable
para predecir de manera fiable la recidiva del cáncer de vejiga en el
futuro. Los antecedentes de un cáncer de vejiga antes del tratamiento
y la multifocalidad tumoral en las vías urinarias superiores, son los únicos
factores de riesgo clínico descritos habitualmente en la bibliografía
actual.
Sexo
Un estudio retrospectivo de pacientes que se sometieron a una
cistectomía
probabilidad
radical,
que
los
demostró
varones
que
de
las
ser
mujeres
tenían
diagnosticadas
mayor
de
una
enfermedad con invasión muscular primaria (85 % frente al 51 %) 25. Se
ha sugerido que las mujeres se diagnostican a una edad más tardía, lo
27
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
que tiene un efecto directo sobre su supervivencia 26.
Las diferencias en la prevalencia de cáncer de vejiga según el
sexo, pueden deberse a otros factores distintos del tabaco y la
exposición a sustancias químicas. En un estudio de cohortes prospectivo,
la postmenopausia se asoció a un mayor riesgo de cáncer de vejiga
incluso tras efectuar ajustes respecto al tabaquismo.
Las diferentes concentraciones de estrógenos y andrógenos
existentes en hombres y mujeres, podrían ser responsables de las
diferencias observadas en cuanto a la prevalencia del cáncer de vejiga
entre sexos 27. En un reciente estudio realizado sobre mujeres egipcias,
se estimó que la edad de la menopausia (< 45 años), fue un factor
asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga, mientras que los
embarazos múltiples y el uso de anticonceptivos orales, se asociaron
con una disminución de las probabilidades de tener cáncer de vejiga
28.
Raza y nivel socioeconómico.
Existen datos limitados sobre este tema, pero un estudio basado en
13.234 casos de cáncer de vejiga recogidos de la base de datos SEER
en el período 1979-2003, muestra que el tiempo de supervivencia desde
el diagnóstico fue significativamente menor entre los casos de cáncer
en pacientes con bajo nivel socioeconómico cuando se comparaba
con aquellos con un nivel más alto. Este pronóstico es igual de
desfavorable si se incluye raza, con un pronóstico más desfavorable en
individuos de raza negra.
Las tasas de supervivencia a 5 años son menores en pacientes
afroamericanos de ambos sexos (hombres del 71% y mujeres del 51%).
Uno razón sustancial para ello, es el menor porcentaje de éstos con
diagnóstico de carcinoma de células transicionales en los cuales la
enfermedad está limitada a la vejiga. Como causas se barajan, sobre
todo en mujeres, la falta de diagnóstico o su hallazgo tardío, así como la
aparición frecuente de variantes más agresivas de carcinoma de
28
in managing bladder cancer (BCa) [5–7]. In this work we
are difficult to obtain and inherently delayed, the
will elucidate epidemiologic aspects of UBC and focus on
International Agency for Research on Cancer provides
factors that increase the incidence of urothelial carcinoma
statistics and estimates. Details are depicted in Figures 1
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
of the bladder, since this represents the most common
and 2. The incidence of UBC ranks it as the sixth most
histology [3,4].
common cancer and as the fourth most common if UBC
células transicionales en estos individuos.
Lais included
supervivencia
según
stage Ta
[1]. The variations
notedel
can partly be
attributed to different methodology, mainly the inclusion
estadio en el momento del diagnóstico, también es más favorable en
2.
Evidence acquisition
of UBC stage Ta or carcinoma in situ in different national
los individuos de raza blanca. Esto registries;
puedethus,
reflejar
no countries
sólo with
unacomparable
even among
In preparation for this review, a literature search in English
intensity of care and similar UBC risks, epidemiologic data
enfermedad más avanzada o agresiva en
el momento del diagnóstico,
was performed using PubMed between February and May
vary [8]. Generally, the quality and transferability of
sino
acceso
menosprevalence,
adecuado
a lasand
terapias
óptimas
o una
2012
for también
the keywordsun
bladder
cancer, incidence,
databases
population-based
studies
available vary,
risk, risk factor, and hazard, and one keyword for each risk
and some details cannot be assessed by published reports.
menor aceptación de ellas, en la población de raza negra. Por último
factor described in the literature retrieved. More than
Respective biases warrant careful interpretation of results.
señalar
que,
enretrieved.
los estadounidenses
origen
hispano,
tasas
de registries,
5000
publications
were
Relevant papers were de The
incidence
of UBC haslas
decreased
in some
preselected by two authors (M.B. and Y.L.), and the list of
has been interpreted to reflect the decreased
supervivencia a 5 años en enfermedad which
infiltrante,
sobrepasan a las de
papers to be included was edited by all of the authors.
exposure to causative agents (mainly decreased smoking
los individuos de raza blanca. Tal vez estos datos reflejan la menor
[(Fig._1)TD$IG]
incidencia de tabaquismo en estadounidenses de origen hispano 29.
Figura 1. Tasas de incidencia y mortalidad anual de cáncer urotelial de
vejiga por cada 100 000 habitantes, en hombres (A) y mujeres (B) en
Europa.
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer; 2010
Disponible en: Http://globocan.iarc.fr.
Fig. 1 – Estimated age-standardized (European) incidence and mortality rates from urothelial bladder cancer per 100 000 in (A) men and (B) women
(GLOBOCAN). From Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
29
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Figura 2. Tasas de incidencia y mortalidad anual de cáncer urotelial de
vejiga por cada 100 000 habitantes, en hombres (A) y mujeres (B) a nivel
mundial.
Agencia Internacional para
236
E U R O Pla
E A NInvestigación
U R O L O G Y 6 3 ( 2 0 1 3 ) 2sobre
3 4 – 2 4 1 el Cáncer; 2010
[(Fig._2)TD$IG] Disponible en:. Http://globocan.iarc.fr.
Fig. 2 – Estimated age-standardized (world) incidence and mortality rates from urothelial bladder cancer per 100 000 in (A) men and (B) women
(GLOBOCAN). From Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
30
and better occupational hygiene) [9]. There is no uniform
trend, however, as the age-standardized incidence rates
and by cure rates of muscle-invasive UBC. Current details of
mortality are depicted in Figures 1 and 2. In 2008, UBC was
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Tabla 1. Factores ambientales y su asociación con el cáncer de vejiga
Causante
Indeterminado
No asociación
- Consumo de cigarros
- Fumador pasivo
- Anilina
- Puros/pipa de fumar
- Agua con cloro
- Edulcorantes
- 1-naftilamina, 2-naftilamina, bencidina,
- Hidrocarburos
- Analgésicos
4-aminobifenilo, orto-toluidina y cloroanilina,
- Nitratos y nitritos
(excepto fenacetina)
- Altos niveles de arsénico (agua > 0,2 mg /l)
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- HPV
- Déficit de
vitamina D
- Radiación ionizante
- Schistosoma haematobium
- Pioglitazona
- Inflamación crónica
- Inmunosupresión
- Oxazophosphorines
- Fenacetina
- Fangchi Aristolochia
La capacidad de causar cáncer de vejiga es dependiente del nivel y
la duración de la exposición.
31
CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
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CAPÍTULO III
BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL CARCINOMA UROTELIAL VESICAL
Autores
José Francisco Flores Martín, Ignacio Puche Sanz, Fernando Vázquez
Alonso, José Manuel Cózar Olmo.
UGC de Urología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada.
INTRODUCCIÓN
La carcinogénesis es un proceso complejo, en el que intervienen una
gran variedad de factores. Aunque difíciles al estudio, los diversos
factores y mecanismos moleculares subyacentes a los distintos tipos de
neoplasias esconden la llave para explicar el comienzo, desarrollo y
progresión del cáncer en sus distintas formas. Probablemente, sólo un
conocimiento exhaustivo de las distintas vías y conexiones a nivel
molecular y genético proporcionará las verdaderas claves para la
curación de las enfermedades neoplásicas.
Hace un par de décadas que comenzó a extenderse el estudio de estos
factores y vías moleculares debido al gran avance que supuso para la
Biología Molecular el desarrollo de técnicas como la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), que permitió amplificar fragmentos de
ADN de secuencias conocidas; y así poder estudiar las alteraciones
producidas en el ADN.
Hoy se sabe, que las alteraciones genéticas responsables de la
aparición del cáncer afectan a genes celulares implicados en los
procesos de proliferación y diferenciación celular, cuya desregulación
da lugar a la aparición del fenotipo tumoral. Estos genes se denominan
protooncogenes y su alteración por agentes como virus, radiaciones o
agentes químicos da lugar a los oncogenes.
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CARCINOMA VESICAL MÚSCULO INVASIVO
Para identificar los genes que normalmente están alterados en el tumor
de células transicionales se han empleado, fundamentalmente, dos vías
de abordaje a la hora de su estudio:
- Estudio de genes que se sabe, están alterados en otros tipos de tumor.
- Estudios para identificación y caracterización de nuevos genes usando
aproximaciones mediante mapeo del genoma.
A través de estas dos formas de aproximación al conocimiento de la
Biología Molecular del cáncer de vejiga, se ha logrado recolectar
considerable información que finalmente podría llevar al aislamiento de
genes clave en este tipo de