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REGULACIÓN GENÉTICA EN CÉLULAS EUCARIOTAS INFORMACIÓN GENÉTICA GENOMA TRANSCRIPTOMA PROTEOMA CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA • • En un organismo multicelular existen muchos tipos celulares (diferenciación) – Se activan genes distintos – En distintos momentos – Con distinta intensidad Los diferentes tipos celulares utilizan parcialmente una información común a todos ellos gen A gen B DNA TRANSCRIPCION RNA RNA TRADUCCION NEURONA LINFOCITO Primeras hipótesis: la diferenciación es un proceso unidireccional e irreversible CONCEPTO DE DIFERENCIACIÓN CELULAR Diferenciación celular: Especialización de las células para realizar una función concreta Bases de la diferenciación: 1) Todas las células diferenciadas del organismo poseen toda la información genética 2) Las células diferenciadas solo utilizan parte de esa información 3) La diferenciación es reversible Conservación de toda la información Utilización parcial de la misma Cromosomas politénicos: activación de distintas unidades de transcripción Reversibilidad de la diferenciación Experiencia de Spemann (1935) Reversibilidad de la diferenciación Técnica de transplante nuclear Reversibilidad de la diferenciación Experiencias de Briggs y King ( Rana pipiens ) 1952 Reversibilidad de la diferenciación Experiencias de Gurdon ( Xenopus laevis ) 1962 ovocito Reversibilidad de la diferenciación Porcentaje de éxito en ambas experiencias Reversibilidad de la diferenciación Experiencias de hibridación somática Reversibilidad de la diferenciación Experiencias de Wilmut y colaboradores Reversibilidad de la diferenciación Experiencias de Wilmut y cols. Cell 126:663, 25 Agosto 2006 Cell, 131:861 30 Noviembre 2007) Myc Oct3/4 Sox2 Klf4 REPROGRAMACIÓN CELULAR Cell 142:375, 6 agosto 2010 Nature 485:599, 31 mayo 2012 CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Niveles de control: • • • • • • 1. Transcripción 2. Procesamiento del RNA 3. Transporte y localización del RNA 4. Traducción 5. Degradación de los mRNA 6. Actividad de la proteína CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Control genético Se basa en variaciones heredables en la secuencia de nucleótidos en el DNA Control epigenético Se basa en la regulación heredable de la expresión genética sin variación en la secuencia de nucleótidos CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Cromatina Reconfiguración de la secuencia del DNA Cromatina: estructura permisiva • • • • Metilación de citosinas Complejos remodeladores Modificación de histonas RNAs no codificantes CONTROL DE LA CROMATINA Regulación genética Reconfiguración de la secuencia del DNA por pérdida irreversible de segmentos CONTROL DE LA CROMATINA Grados distintos de compactación La estructura de la cromatina varía a lo largo del cromosoma CONTROL DE LA CROMATINA Regulación epigenética Complejos remodeladores de la cromatina Las proteínas reguladoras pueden alterar lugares concretos de la cromatina CONTROL DE LA CROMATINA Regulación epigenética Metilación de citosinas citosina 5-metilcitosina metilación CONTROL DE LA CROMATINA Regulación epigenética Modificación de histonas H2A H2B H3 H2A dominio plegado CONTROL DE LA CROMATINA Regulación epigenética Modificación de histonas CONTROL DE LA CROMATINA Regulación epigenética RNAs no codificantes (Ejemplo: XIST RNA) Inactivación del cromosoma X CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Región de control genético Proteínas reguladoras distales Proteínas reguladoras proximales Factores generales de transcipción RNA polimerasa II Proteínas reguladoras Gen X TATA Secuencia reguladora DNA espaciador Promotor basal RNA transcrito REGIÓN DE CONTROL DEL GEN X Los promotores que solo son reconocidos por factores de transcripción generales y proximales controlan los genes constitutivos (housekeeping genes), es decir, los que se expresan en todas las células del organismo Los factores de transcripción que actúan sobre los promotores distales, controlan la expresión de los genes inducibles, que se expresan solamente en tejidos específicos CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Transcripción – Regulación cis: secuencias reguladoras – Regulación trans : factores de transcripción y proteínas reguladoras CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Regulación cis: elementos de respuesta en el DNA CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Regulación trans Factores de transcripción: estructura Hélice-giro-hélice CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Regulación trans Factores de transcripción: estructura MyoD1: genes específicos de células musculares E12/E47: secuencias estimuladoras de la síntesis de inmunoglobulinas Hélice-bucle-hélice CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Regulación trans Factores de transcripción: estructura Dedos de zinc Receptores de hormonas: tiroideas, esteroides, ácido retinóico, etc Promotor del RNA 5S CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Regulación trans Factores de transcripción: estructura Oncogenes fos/jun CREB: se une al elemento de respuesta al AMPc Cremallera de leucina CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Región de control genético Puede haber secuencias reguladoras en sitios alejados y actuar en cooperación sobre un mismo gen, mediante unión a factores de transcripción específicos CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Control combinatorio Las combinaciones de unas pocas proteínas reguladoras pueden generar muchos tipos celulares diferentes durante el desarrollo CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Control combinatorio CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Control combinatorio CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Control combinatorio Drosofila normal Mutación bitorax: tres alelos mutantes en homocigosis: bx, abx y pbx CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Post-transcripción – Montaje (splicing) alternativo – Edición del mRNA – Transporte al citoplasma – Vida media del mRNA – Interferencia del RNA (RNAi) CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL Montaje alternativo SUNBFHTGONYONLKJIJFJMLBKNFJCOMOMNHSYIEWRBVDDFH JGDGVPANMRNBHYQBAGDKIRBMVHFIKFBBCDJNHGCARNECHI CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL Edición del RNA CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL Transporte del RNA al citoplasma CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL Vida media del mRNA CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL Interferencia del RNA (RNAi) DNA miRNA siRNA Andrew Fire mRNA Craig Mello proteína naciente Premio Nobel de Medicina 2006 CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Traducción – Unión de proteínas a regiones 5’ o 3’ no traducidas – Modificación de los factores de iniciación – Sitios internos de entrada al ribosoma (IRES) CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Modificaciones post-traduccionales – Remodelación química – Acetilación – Carboxilación – Fosforilación – Hidroxilación – Glicosilaciones – Acilación – Formación de puentes disulfuro – Plegamiento – Degradación
