Download Tumores en pacientes con infección por VIH: Estudio


TUMORES EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH.
ESTUDIO DESCRIPTIVO DE 125 CASOS.
MODALIDAD: MÉDICO - SANITARIA
RESUMEN
INTRODUCCIÓN: Uno de los problemas asociados a la infección por VIH es el
desarrollo de tumores. La incidencia y espectro de los tumores se ha visto modificada
con la incorporación del tratamiento antirretroviral (TAR). El objetivo del presente
estudio es describir las características clínicas y epidemiológicas y el pronóstico de
pacientes VIH que han desarrollado una neoplasia.
MATERIAL Y METODOS: Estudio observacional retrospectivo de una cohorte de
pacientes VIH que desarrollaron algún tumor en el periodo comprendido entre 19932010 en un hospital de referencia. El análisis estadístico se realizó con el programa
SPSS 18.0. La asociación entre variables cualitativas y cuantitativas se evaluó mediante
el test de ji cuadrado o el test de Mann-Withney, según correspondiese. En todos los
casos se consideraron que los resultados fueron estadísticamente significativos cuando
p<0,05.
RESULTADOS: Se identificaron 125 pacientes con al menos un tumor. Los tumores
encontrados fueron: LNH (n=39) 31,2%, sarcoma de Kaposi (n=20) 16%, enfermedad
de Hodgkin (n=11) 8,8%, neoplasia sólida pulmón (n=20) 16%, hepatocarcinoma (n=9)
7,2%, Ca anal (n=4) 3,2% y otros (n=22) 17,6%. La edad media al diagnóstico del
tumor fue de 42 ± 11 años. El 84% eran varones. El 55,8% estaban co-infectados por el
VHB y/o VHC. Las conductas de riesgo fueron ADVP (47,7%), HSH (15,3%),
Heterosexual (10,5%) y NS/NC (26.5%). El 62.4% tenía una carga viral detectable al
diagnóstico. El recuento de CD4 fue inferior a 200 cél/µl en el 39.6%. El 57.4% tenía
TAR previo. . El 50,4 % eran tumores no definitorios de SIDA (TNDS), en ellos el
69.5% tenían un cifra de CD4>200 cél/µl frente al 47,6% en los tumores definitorios de
SIDA (TDS) (p=0.027). En el 66.7% de los TNDS el ARN-VIH no se detectaba frente
al 27,7% en los TDS (p<0.001). Desarrollaron un segundo tumor 4 pacientes (3.2%). La
supervivencia global fue del 34,7%.
CONCLUSIONES:
1- Al igual que en otras series, se constata un aumento en la incidencia de TNDS,
probablemente en relación con un aumento de la supervivencia de los pacientes VIH+.
2- Los TNDS se presentan en pacientes con mejor control virológico e inmunológico
que los TDS, de una manera estadísticamente significativa.
3- Se ha observado una mayor prevalencia de neoplasias sólidas de pulmón respecto a
otras series.
4- La mortalidad de los pacientes con infección por VIH y enfermedad tumoral continúa
siendo muy elevada.
INTRODUCCIÓN
Desde los inicios de la epidemia de SIDA en 1980, el cáncer ha figurado en un
lugar destacado como una enfermedad oportunista. Los dos máximos exponentes de
neoplasias asociadas a SIDA son el Sarcoma de Kaposi (SK) y el Linfoma no Hodking
(LNH), ambos incrementados paralelamente con la progresión de inmunodeficiencia
celular. El Cáncer de Cérvix (CC), aunque menos común que los anteriores, también
está considerado como enfermedad definitoria de SIDA1-5.
Con la instauración del tratamiento antirretroviral ( TAR ) en 1996, la morbimortalidad inherente a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
ha disminuído6-8, especialmente aquella relacionada con procesos infecciosos
oportunistas. Al igual que otras enfermedades oportunistas, las neoplasias asociadas a
SIDA ( SK y LNH ) también han bajado su incidencia desde 1996; no obstante el ratio
de CC no se ha visto modificado9-13 .
Además se ha objetivado un incremento
importante de procesos tumorales no asociados a SIDA, contrastado en numerosos
estudios en comparación con el resto de población general14. Son muchas las dudas que
existen en cuanto al entendimiento sobre el riesgo de cáncer en pacientes infectados por
el VIH. Numerosas hipótesis han salido a la luz para intentar explicar este fenómeno.
Por un lado, se sabe que la propia infección por el VIH condiciona defectos en la
inmunidad celular, con la subsiguiente alteración en los sistemas de vigilancia y
supresión de aquellos virus con potencial carcinogenicidad15, teniendo en cuenta que
muchos de estos pacientes están co-infectados por otros virus ( Virus del Papiloma
Humano – VPH, virus de Epstein Bar – VEB, Virus de la Hepatitis B – VHB, Virus de
la Hepatitis C – VHC, etc. ). Interesantes estudios de cohortes de pacientes VIH han
reportado la asociación de determinados virus con cáncer, como el caso del LH con el
virus VEB16-17, el hepatocarcinoma con los virus VHB y VHC18-19, el cancer ano /pene
/vulva /cavidad oral con el VPH20-29, entre otros. Por otro lado, se cree que el propio
empleo del tratamiento antirretroviral conlleva una activación crónica del sistema
inmune, y por tanto, podría contribuír a incrementar el riesgo de algunos tumores.
Indudablemente el natural envejecimiento de la población resultado de la mayor
esperanza de vida tras la introducción del TAR podría contribuír también en parte al
hecho de desarrollar más tumores30. De hecho, muestra del cambio de espectro en esta
población es que el número actual de individuos diagnosticados de SIDA por encima de
50 años se ha multiplicado por cinco en relación a los diagnósticos que acontecían antes
de 1996. Finalmente, los factores de riesgo clásicos, como el alcohol, el tabaco, y otras
sustancias carcinogénicas influyen al igual que en la población general, en el desarrollo
de neoplasias.
OBJETIVOS
Los objetivos del presente estudio fueron describir las carácterísticas clínicas y
epidemiológicas de los pacientes infectados por VIH que desarrollaron un tumor,
analizar las diferencias entre tumores definitorios de SIDA ( TDS ) y tumores no
definitorios de SIDA ( TNDS ), la aparición de tumores sincrónicos ( TS ), así como el
pronóstico de esta cohorte de pacientes.
MATERIAL Y METODOS
Se realizó un estudio observacional retrospectivo de una cohorte de pacientes
VIH que desarrollaron algún tumor en el periodo comprendido entre 1993 y 2010,
seguidos en la Unidad de VIH de un hospital de tercer nivel. El método de selección se
basó la revisión de las historias clínicas de aquellos pacientes reconocidos por la Unidad
de Codificación de nuestro centro con los diagnósticos previamente reseñados de
Infección por VIH y Cáncer.
VARIABLES ESTUDIADAS
Se recogieron los siguientes datos:
 DATOS EPIDEMIOLOGICOS:
o Edad ( años )
o Sexo
o Infección por VHB / VHC
o Fecha de última revisión
o Fecha de éxitos
 DATOS RELACIONADOS CON LA INFECCIÓN POR VIH:
o Fecha de diagnóstico de infección por VIH
o Grupo de riesgo ( Usuario Drogas Via Parenteral – UDVP, relaciones
homosexuales de riesgo – HSH, relaciones heterosexuales de riesgo,
y transfusiones previas ).
o Logaritmo de la carga viral de VIH (CV)
o Número absolutos de linfocitos CD4 en el momento del dignóstico
del tumor ( CD4 / mm3 )
o Empleo de TAR previo
o Tiempo de TAR ( meses )
o Existencia de SIDA previo ( según clasificación de CDC )
 DATOS RELACIONADOS CON EL TUMOR:
o Fecha del diagnóstico del tumor
o Tipo de tumor
CONCEPTOS
Los tumores se clasificaron en 2 grupos: TDS y TNDS. Al primer grupo
pertenecían Sarcoma de Kaposi ( SK ), Linfoma no Hodking ( LNH ) y Cáncer
de Cuello Uterino invasivo ( CC ). No se consideró para el presente estudio el
análisis de las Neoplasias Cervicales Intraepiteliales ( CIN ). El resto de tumores
se incluyeron en el grupo de TNDS.
Se definió como segundo tumor ( ST ) la aparición, simultánea o no, de
otro tumor distinto, con histología maligna, en el mismo o diferente órgano que
el primero, y se excluyó la posibilidad de que uno fuese metástasis de otro.
ANALISIS ESTADÍSTICO
El procesamiento y análisis estadístico de los datos recogidos se realizó
mediante el paquete estadístico SPSS 18.0. Se halló la media y la desviación
estándar ( DS ) en las variables cuantitativas. Para las variables cualitativas se
calcularon frecuencias y porcentajes. Se compararon las variables descritas entre
los grupos TDS y TNDS. La asociación entre variables cualitativas y
cuantitativas se evaluó mediante el test de ji cuadrado o el test de Mann –
Whitney, según correspondiese. En todos los casos se consideraron que los
resultados fueron estadísticamente significativos cuando p < 0,05.
RESULTADOS
Se identificaron 125 pacientes con al menos un tumor. El tumor más
frecuentemente encontrado fue el LNH ( 39 pacientes ), seguido por el SK ( 20
pacientes ) y la Neoplasia de Pulmón ( 20 pacientes ). La edad media al
dianóstico del tumor fue de 42 ± 11 años. La mayoría fueron varones ( 84%). En
un 55,8% se constató co-infección por VHC y/o VHB. Respecto a las conductas
de riesgo, el 47,7% eran UDVP, un 15,3% HSH, un 10,5% heterosexuales,
mientras que un 26,5% no reconocieron ninguna práctica de riesgo. El 62,4%
tenía una carga viral detectable al dianóstico. El recuento de CD4 fue inferior a
200 cel/mm3 en el 39,6% de los casos. Hasta un 57,4% de los pacientes estaban
en tratamiento antirretroviral previamente. En la tabla número 1 se presentan las
características de la muestra.
TABLA 1. CARACTERISTICAS CLINICO – EPIDEMIOLOGICAS
TIPO DE TUMOR
Respecto al tipo de tumor, se encontraron 16 tumores de histología y
localización diferentes. El tumor más frecuentemente encontrado fue el LNH (39 casos),
en un 31,2% de los pacientes. De ellos, 9 fueron Linfoma tipo Burkitt. El 16% presentó
SK ( 20 casos). Completa el apartado de tumores definitorios de SIDA el Ca Cérvix,
cuyo porcentaje se limitó a 2,4 % (3 casos).
En cuanto a los tumores no definitorios de SIDA, la neoplasia sólida de pulmón
fue el tumor más frecuente, siendo encontrado en un 16 % de los pacientes (20 casos),
seguido por la Enfermedad de Hodgkin con 8,8 % ( 11 casos ), y el Hepatocarcinoma,
con un 7,2 % (9 casos). El cáncer de ano fue hallado en un 3,2 % ( 4 casos ).
Completan el listado de tumores 23 casos ( 18,4 % ): Ca área ORL (6), Ca pene (3), Ca
origen digestivo (3), Germinoma (3), Ca próstata (2), Leucemia (1), Ca mama (1), Ca
vejiga (1) y por último Ca de primario desconocido (3).
En la figura número 1 se muestran gráficamente estos resultados.
FIGURA 1. TIPO DE TUMOR
20,8%
TUMORES DEFINITORIOS DE SIDA Y TUMORES NO
DEFINITORIOS DE SIDA
En esta cohorte de 125 pacientes , el 50,4% tenían un tumor no
definitorio de SIDA. No se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en cuanto a edad al diagnóstico del tumor, sexo, factores de riesgo
de transmisión de VIH, ni tampoco de SIDA previo al dignóstico de uno u otro
tipo de tumor.
Sí se encontraron diferencias en el número total de CD4 y la carga viral
al diagnóstico del tumor, según fuese TDS o TNDS. Así, el 69,5% de los
pacientes con TNDS tenían una cifra de CD4 > 200 cel/mm3 frente al 47,6% en
los pacientes con TDS ( p=0,027). Igualmente, en el 66,7% de los pacientes con
TNDS, el ARN-VIH fue indetectable frente al 27,7% en los pacientes con TDS
( p< 0,001). Paralelamente y refrendando estos resultados, el 75% de los
pacientes con TNDS tomaban TAR previamente, frente al 35,4% en los
pacientes con TDS ( p< 0,001).
En cuanto a la supervivencia global al finalizar el periodo de estudio,
tampoco se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre TDS y
TNDS, ascendiendo la cifra global a un 39,7%.
En las figuras 2 y 3 se muestran gráficamente estos resultados.
FIGURA 2. TUMOR DEFINITORIO DE SIDA VS TUMOR NO
DEFINITORIO DE SIDA.
49,6
%
50,4
%
FIGURA 3. RELACIÓN ENTRE LA SITUACIÓN INMUNOLOGICA Y
VIROLOGICA CON EL TIPO DE TUMOR.
SEGUNDOS TUMORES
Un total de 4 pacientes ( 3,2 %) desarrollaron un segundo tumor: 2
pacientes con LNH desarrollaron SK, 1 paciente con SK desarrolló LNH y 1
paciente con Ca próstata desarrolló un Ca sólido de pulmón.
DISCUSIÓN
En el último informe de VIH-SIDA publicado en 2010 se recogen 1242 nuevos
casos de infección por VIH en Galicia entre 2004-200931. Al permanecer estable el
número de nuevos diagnósticos y al transformarse la infección por VIH en una
enfermedad crónica, debido a la instauración del tratamiento antiviral de gran actividad
(TARGA), aparecen nuevas comorbilidades que hasta hace años no se tenían en cuenta
en este grupo de pacientes, entre ellas los tumores, la enfermedad cardiovascular y las
enfermedades
respiratorias
crónicas,
en
detrimento
de
las
complicaciones
fundamentalmente de tipo infeccioso que presentaban los pacientes con SIDA en épocas
previas.
La incidencia de neoplasias no definitorias de SIDA en la cohorete de
EuroSIDA30 1994 – 2007 fue de 4,3 por 1000 personas /año en el seguimiento. Se
observó que un mayor recuento de CD4 se asociaba de manera independiente y
estadísticamente significativa a una disminución de la incidencia de neoplasias, no solo
de aquellas definitorias de SIDA sino también de los TNDS. Numerosas infecciones
virales han sido relacionadas con la aparición de neoplasias; se estima que cerca del 15
% de todos los cánceres tienen un agente infeccioso en su origen20. Paralelamente
también se ha constatado que la mayoría de neoplasias que aparecen en pacientes
infectados por el VIH están directamente relacionadas con infecciones virales, aunque
el VIH no sea en sí mismo un virus oncogénico32. Prueba de ello son conocidas las
relaciones entre Virus del Papiloma Humano ( VPH ) con el cáncer anal, de pene, vulva,
orofaringe, etc, el Virus de la Hepatitis B y C ( VHB, VHC ) con el hepatocarcinoma, el
Virus de Epstein - Barr con el Linfoma Hodgkin, entre otros.
En el presente estudio de describen las características de 125 pacientes
infectados por el VIH que desarrollaron algún tumor durante un periodo de 17 años
durante su seguimiento en una Unidad de VIH de un hospital terciario. A pesar de las
limitaciones inherentes al carácter retrospectivo del mismo, los resultados no difieren en
gran medida de otras series descritas previamente. Aunque los tumores más
frecuentemente encontrados son el LNH y el SK, ambos tumores definitorios de SIDA,
en el cómputo global más de la mitad de pacientes tuvieron un TNDS. Esto refleja la
tendencia actual al aumento de este tipo de tumores en detrimento de los TDS, tal y
como han reflejado estudios previos33-37, desde la introducción del tratamiento
antirretroviral y la subsiguiente mejora de la inmunidad celular, disminuyendo la
incidencia hasta 5 veces respecto a la era pre-TARGA. Respecto al Ca de cervix tan
sólo hemos encontrado 3 casos en nuestra serie, si bien una importante limitación es el
no haber tenido en cuenta las lesiones cervicales intraepiteliales, que como bien es
conocido, tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar Ca invasivo en mujeres VIH +,
teniendo su sustento en la presencia de VPH.
Con respecto a los TNDS, en nuestra serie destacamos un elevado número de
neoplasias sólidas de pulmón, muy por encima de los números que presentan otras
series, como la de Ramírez – Olivencia et al
38
. Un factor a tener en cuenta es que
nuestro hospital es centro de referencia de Cirugía Torácica, lo que puede conllevar un
sesgo de selección. Obviamente, la mejora de la supervivencia en los pacientes VIH tras
la instauración del TAR, el incremento en la edad de los pacientes infectados y la
persistencia del hábito tabáquico harán que la frecuencia de estos tumores aumente más
aún en los próximos años. En nuestra serie no se recogió la variable hábito tabáquico, si
bien se ha constatado en alguna serie el incremento de neoplasias de pulmón en
pacientes VIH independientemente de la edad y del hábito tabáquico, y propugnando
como hipótesis la propio inmunosupresión celular mantenida y los efectos sobre la
autoinmunidad del tratamiento antirretroviral39-40.
Dentro de los TNDS cabe destacar por su frecuencia e importancia el
Hepatocarcinoma, que alcanzó en nuestra serie el 7,2% de los casos ( 9 pacientes ). De
ellos, el 100%
estaban co-infectados por virus VHC y/o VHB. Por el carácter
retrospectivo del estudio no se pudieron obtener variables de suma importancia como el
consumo de alcohol o la presencia de cirrosis que seguro estaban presentes en un
porcentaje de casos. La mejor manera de prevenir la aparición del hepatocarcinoma es
el tratamiento de las hepatitis víricas, basándose en los mismos criterios y mismos
fármacos que en los empleados en los pacientes no infectados por VIH. La mortalidad
inherente a este tipo de tumor todavía sigue siendo muy elevada, al igual que se refleja
en otras series41-42 ( en nuestra serie 5 de los 9 pacientes fallecieron durante el
seguimiento).
También es importante destacar los tumores relacionados con el VPH. Si los
englobamos resultan en un número total de 13 casos ( 4 cancer ano, 3 cancer pene y 6
cancer ORL ). Además, en el análisis por subgrupos, se constató que los pacientes con
neoplasias asociadas a VPH la mayoría eran homosexuales, tomaban bien el tratamiento
antirretroviral y tenían una buena situación inmunológica y una carga viral indetectable.
Esto nos hace de nuevo retomar el tema sumamente importante de realizar screening de
VPH en pacientes al menos VIH y con relaciones HSH, ya que son muchas las
evidencias que lo equiparan al ya más que contrastado screening de Ca cervix en
población general.
Al igual que otras series más amplias31-34, los pacientes con TDS tenían una
carga viral más elevada y un número de linfocitos CD4 ( en el momento del diagnostico
del tumor ) menor que en el grupo de pacientes con TNDS, siendo las diferencias
encontradas estadísticamente significativas. Por otro lado, y aunque en nuestra serie la
incidencia fue baja de segundos tumores ( 4 pacientes ), sí objetivamos que la mayoría
de ellos eran relacionados con infecciones añadidas al VIH ( VHS 8, VEB …), en
probable relación con la mayor inmunosupresión que confiere el tratamiento oncológico
agresivo del primer tumor a la ya preestablecida por el propio VIH, de ahí que algunos
autores propugnen el inicio precoz del TARGA para conseguir una reconstitución
inmunitaria precoz que impida el desarrollo de nuevas neoplasias.
Dadas las condiciones del estudio solo se ha reflejado la superviviencia global al
final del mismo; aún siendo elevada, probablemente esté infraestimada por la falta de
seguimiento a largo plazo. Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto
a mortalidad entre TDS y TNDS, si bien se esboza una ligera mayor supervivencia en
los segundos.
Nuestro estudio tiene importantes limitaciones, empezando por ser un estudio
observacional retrospectivo con escaso tamaño muestral y con los sesgos de
información y sesgos de selección que estos conllevan. Así mismo, no se han podido
evaluar en el análisis estadístico el antecedentes de tabaquismo, alcohol y otros
carcinogénicos que podrían tener implicaciones en los resultados.
En conclusión, presentamos un serie de pacientes con infección por VIH y
enfermedad tumoral en la que se constata nuevamente el preocupante aumento en la
incidencia de los TNDS independientemente del buen control virológico e
inmunológico y su elevada mortalidad. En nuestra opinión creemos que son necesarios
estudios controlados para reclutar nuevos datos tanto de enfermedades asociadas a
SIDA como de enfermedades no asociadas, para tratar de entender mejor el notable
incremento de la incidencia y los factores de riesgo para el desarrollo de las
enfermedades no relacionadas, especialmente de los tumores. Una mejora en el
conocimiento del desarrollo de este tipo de tumores ayudaría tanto a la prevención como
al tratamiento no sólo en población VIH sino también en la población general.
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