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VOLUMEN
11
·
NÚMERO
3
· JUNIO
2009
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
O R I G I N A L
R E P O R T
Tratamiento antirretroviral de gran actividad e incidencia
de cánceres no definitorios de SIDA en personas infectadas
por el VIH
Thomas Powles, David Robinson, Justin Stebbing, Jonathan Shamash, Mark Nelson, Brian Gazzard,
Sundhiya Mandelia, Henrik Møller y Mark Bower
Department of Medical Oncology, St
Bartholomew’s Hospital, Little Brittain;
Department of Medical Statistics,
Thames Cancer Registry; y Department
of Oncology, Chelsea and Westminster
Hospital, Londres, Reino Unido.
Enviado el 18 de agosto de 2008;
aceptado el 26 de septiembre de 2008;
publicado en formato electrónico antes
que impreso en www.jco.org el 29 de
diciembre de 2008.
La declaración de posibles conflictos de
intereses y las contribuciones de los
autores figuran al final de este artículo.
Autor para el envío de correspondencia:
Thomas Powles MD, MRCP, Department
of Medical Oncology, St Bartholomew’s
Hospital, Little Brittain, London
EC1A7BE, Reino Unido; dirección electrónica: thomas.powles@ bartsandthelondon.nhs.uk.
El Apéndice se incluye en la versión
completa de este artículo, disponible en
Internet en www.jco.org. No se incluye
en la versión en PDF (a través de
Adobe® Acrobat Reader®).
© 2008 por la American Society
of Clinical Oncology
0732-183X/09/2706-884/$20,00
DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6626
R E S U M E N
Objetivo
No está claro el efecto del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) sobre la incidencia de cánceres no definitorios de SIDA (CNDS).
Métodos
Se investigó la aparición de CNDS en una cohorte prospectiva de 11.112 sujetos VIH-positivos,
con 71.687 pacientes-año de seguimiento. Se calcularon razones de incidencia normalizadas
(RIN) en relación a la incidencia en la población general. Se investigó el efecto del período civil,
parámetros de infección con VIH y factores inmunológicos y relacionados con el tratamiento
sobre la incidencia de estos cánceres por medio de análisis uni y multifactoriales.
Resultados
La RIN para todos los CNDS fue de 1,96 (IC del 95%, 1,66 a 2,29). No se observó un exceso significativo de incidencia en la era anterior al TARGA (1983 a 1995; RIN, 0,95; IC del 95%, 0,58 a
1,47). Sin embargo, la incidencia aumentó en el período de TARGA inicial (1996 a 2001) y sigue
siendo elevada en el período de TARGA consolidado más reciente (2002 a 2007; RIN, 2,05; IC del
95%, 1,51 a 2,72, y RIN, 2,49; IC del 95%, 2,00 a 3,07, respectivamente). El análisis multifactorial
reveló que el uso del TARGA (razón de riesgos instantáneos [RRI] = 1,64; IC del 95%, 1,13 a 2,39)
y un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/μl (RRI = 1,67; IC del 95%, 1,10 a 2,54) se
asociaron a un mayor riesgo. Únicamente los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos
de nucleósidos (ITINN) se asociaron a un riesgo significativamente mayor de CNDS (RRI = 1,45;
IC del 95%, 1,01 a 2,08). Gran parte de esta asociación fue atribuible a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin con los ITINN (RRI = 2,20; IC del 95%, 1,03 a 4,69).
Conclusiones
Desde la introducción del TARGA se ha constatado un incremento notable del riesgo de CNDS,
que se ha estabilizado en la actualidad. Varios factores se relacionan con este mayor riesgo, entre
ellos, el uso del TARGA. Es posible que exista una asociación entre el uso de ITINN y la aparición
de enfermedad de Hodgkin.
J Clin Oncol 27:884-890. © 2008 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
Las personas infectadas por el VIH tienen un
mayor riesgo de contraer varios cánceres no definitorios de SIDA (CNDS) concretos1. Los pacientes inmunodeprimidos después de un alotrasplante de órganos también tienen un mayor
riesgo de presentar la mayor parte de estos tipos
tumorales, lo que indica que la inmunodepresión, en lugar del propio VIH, está implicada en
la patogenia1. Aunque las tres neoplasias malignas definitorias de SIDA y muchos CNDS tienen
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, N.º 6 (Febrero 20), 2009: pp. 884-890
que ver con una patogenia viral, algunos no
guardan relación con ningún oncogén viral conocido y no están claros los motivos de su mayor
incidencia en los inmunodeprimidos2,3. Un número limitado de cánceres concretos explican la
mayor parte del exceso de riesgo de CNDS1-12.
La mayoría de los datos publicados con respecto a la incidencia de CNDS datan de antes de
que pudiera conseguirse con facilidad el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y describen estos tumores en pacientes con
un diagnóstico de SIDA en lugar de en todos los
125
Powles y cols.
pacientes VIH-positivos1. Estos datos no son aplicables en su
totalidad a los pacientes con VIH en el siglo XXI. Los pocos trabajos en que se describe la incidencia de CNDS en la era del
TARGA se encuentran limitados por un tamaño pequeño de las
cohortes y un seguimiento breve2,4-12. Además, en muchos de
estos estudios se agruparon todos los CNDS juntos en lugar de
evaluar cada cáncer individualmente, a pesar de sus diferentes
factores etiológicos. Todo ello ha deparado conclusiones contradictorias acerca de si la incidencia de estos cánceres ha aumentado en la era del TARGA2,4-8,12.
El grado de inmunodepresión se correlaciona directamente
con el riesgo de dos de los cánceres definitorios de SIDA (sarcoma de Kaposi y linfoma no hodgkiniano), en los que el riesgo se incrementa según desciende el recuento de linfocitos
CD44,9,13,14. No obstante, la asociación entre el grado de inmunodepresión y el riesgo de CNDS no está clara, ya que en estudios precedentes se ha tendido a analizar el recuento de linfocitos CD4 en el momento del primer diagnóstico de VIH/SIDA o
en el momento de diagnóstico del cáncer, en lugar de analizarlo después de la infección por el VIH6,8,9. De hecho, algunos
datos anteriores revelan que la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento de diagnóstico de un CNDS sólo es de
78/μl y dos tercios de los pacientes con CNDS presentan un
recuento inferior a 200/μl6,8. Sin embargo, un estudio reciente
reveló que un nadir bajo del recuento de linfocitos CD4 antes
del diagnóstico de cáncer predispuso al desarrollo de cánceres
de ano y pulmón12.
El TARGA consta de una combinación de inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
(ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP). Algunos datos in vitro
indican que los antirretrovirales podrían causar, o prevenir
potencialmente, la aparición de cánceres15-17. Estos datos, junto
con el indicio de que la incidencia de CNDS podría estar
aumentando, han llevado a conjeturar que el propio TARGA
podría tener un efecto adverso sobre el riesgo de CNDS17. Sin
embargo, los resultados publicados en este campo no están claros por tres motivos9-12. En primer lugar, faltan datos de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con TARGA. En
segundo lugar, en los estudios precedentes sólo se ha tenido en
cuenta el riesgo de personas que han recibido TARGA en algún
momento, en lugar de evaluar el riesgo mientras se recibe el
TARGA. Por último, no se ha evaluado el riesgo asociado con
tipos individuales de antirretrovirales. Dado que la potencial
oncogenicidad de diferentes grupos farmacológicos puede diferir15,16, la combinación de los resultados podría ocultar potencialmente un efecto de grupos farmacológicos individuales.
En el presente trabajo se evaluaron las razones de incidencia normalizadas (RIN) de CNDS, tanto para tipos tumorales
individuales como para todos los CNDS combinados. Esto se
llevó a cabo con el transcurso del tiempo a fin de medir el efecto de más de un decenio de uso del TARGA (1996 a 2007)
sobre la incidencia de estos cánceres. También se utilizaron
análisis uni y multifactoriales para calcular los efectos del TARGA y de grupos farmacológicos individuales sobre la incidencia
126
de estos cánceres, teniendo en cuenta factores de confusión
inmunológicos, relacionados con el paciente y relacionados con
el VIH.
MÉTODOS
La cohorte de VIH del Chelsea and Westminster Hospital es una de las
cohortes unicéntricas más numerosas de Europa. A los sujetos VIHpositivos se les ve a intervalos periódicos para efectuar una evaluación
clínica y se han recopilado datos prospectivos de todos los sujetos VIHpositivos que han acudido desde 1983. Entre ellos figuran parámetros
inmunitarios, enfermedades definitorias de SIDA, uso del TARGA y
aparición de todos los diagnósticos de cáncer (excluidos los cánceres de
piel distintos del melanoma). Un oncólogo especializado en el VIH
comprueba el registro de estos cánceres, que también se incluyen en una
base de datos de cáncer y VIH independiente para garantizar que se
registran correctamente todos los cánceres. El TARGA se define como el
uso de al menos tres antirretrovirales de conformidad con las directrices
publicadas18.
Se compararon los números observados de CNDS individuales
con los números previstos de cánceres calculados a partir de las tasas
específicas según la edad, sexo y período civil de la población general,
derivadas del Thames Cancer Registry. Ésta es la zona de residencia de
la mayor parte de los miembros de la cohorte. Así se obtuvo una RIN
para cada localización neoplásica. Se calcularon personas-año en riesgo
para cada persona VIH-positiva entre la fecha de diagnóstico del VIH
y el fallecimiento, la última visita de seguimiento o el diagnóstico de
CNDS (lo que sucediera primero). Posteriormente se estratificaron las
personas-año según el tiempo con o sin SIDA y el tiempo con o sin
TARGA para realizar un análisis más detallado. Por consiguiente, se
calculó el riesgo de padecer un CNDS mientras se recibió el TARGA en
lugar de calcular el cociente entre «expuestos en alguna ocasión y no
expuestos al TARGA», como se ha hecho en muchas publicaciones
anteriores9-12. Se calcularon IC del 95% con la distribución de Poisson.
Se calcularon RIN para todos los CNDS combinados y para cada
tipo tumoral individual. Se investigaron en profundidad todos los cánceres cuya RIN fue significativamente mayor o menor que la unidad, al
igual que los cánceres en que se ha comprobado que aparecen con
mayor o menor frecuencia en las personas con VIH.
Se investigó el efecto del período civil sobre las RIN para los CNDS.
Se dividió en tres intervalos: (1) era anterior al TARGA (1983 a 1995),
(2) era de TARGA inicial (los seis primeros años de disponibilidad del
TARGA, 1996 a 2001) y (3) era de TARGA consolidado (en que el TARGA ya llevaba disponible de forma generalizada un mínimo de cinco
años, 2002 a 2007). Se eligió la separación en eras de TARGA inicial y
consolidado porque muchos de los pacientes tratados con TARGA
durante los primeros años después de su introducción habían tenido
recuentos de linfocitos CD4 muy bajos y diagnósticos de SIDA antes de
iniciar el TARGA, lo que no refleja la práctica clínica actual. El intervalo
de tiempo más avanzado se eligió debido a una tendencia reciente en los
médicos especializados en el VIH a iniciar el TARGA con unos recuentos de linfocitos CD4 más altos después de la publicación en 2001 de las
directrices nacionales británicas, en las que se recomienda comenzar
con el TARGA con un recuento de linfocitos CD4 de 350/μl19.
También se analizaron los efectos de otras variables concretas sobre
la aparición de CNDS. Entre ellas destacan el nadir del recuento de linfocitos CD4 (≥ 200/μl frente a < 200/μl), la duración de la seropositividad al VIH conocida (5 primeros años frente a > 5 años de infección por
el VIH conocida), la presencia o ausencia de SIDA y el uso del TARGA.
Esto fue posible porque la base de datos incluía la fecha de diagnóstico
de SIDA y datos relativos al momento en que los sujetos recibieron TARGA, lo que permitió calcular las personas-año con o sin SIDA y con o sin
TARGA. Se calcularon razones de riesgos instantáneos (RRI) uni y multifactoriales para evaluar los efectos de estos factores, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados parcialmente (ajustados
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
TARGA e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA
Tabla 1. Características clinicopatológicas de la cohorte de pacientes VIH-positivos
Pacientes que no presentaron CNDS
Característica
N.º
N.º de pacientes
Pacientes que presentaron CNDS
%
N.º
10.962
Edad en el momento del diagnóstico del VIH, años
Media
DE
%
150
33,2
8,8
36,9
10,4
Sexo masculino
9.805
89,4
143
95,3
Raza
Blanca
Africana
Otras
7.335
967
2.660
66,9
8,8
24,3
122
4
24
81,3
2,7
16,0
Cualquier diagnóstico de SIDA
4.549
41,5
Diagnóstico de SIDA antes del diagnóstico del CNDS
Cualquier exposición a TARGA
NA
4.950
Exposición a TARGA antes del diagnóstico del CNDS
Nadir de linfocitos CD4/μl
Mediana
Intervalo intercuartílico
45,2
ND
157
33-315
84
56,0
73
48,7
126
84,0
97
64,7
103,5
35-176
Abreviaturas: CNDS, cáncer no definitorio de SIDA; DE, desviación estándar; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad.
sólo respecto a edad, sexo y grupo étnico) y totalmente (ajustados respecto a edad, sexo, grupo étnico y resto de covariables). Fue posible
repetir estos análisis con los tres tipos individuales de antirretrovirales,
ya que a partir de nuestra base de datos también se dispuso de las fechas
de tratamiento individual.
Este trabajo recibió la autorización pertinente por parte del comité
ético de investigación clínica local.
RESULTADOS
En la base de datos se incluyó a 11.112 pacientes, con un total de
71.687 personas-año de seguimiento. Prácticamente el 90% de esta cohorte correspondía a varones, lo que refleja la población
VIH-positiva local. En la Tabla 1 se comparan las características
clinicopatológicas de los 150 pacientes en que surgieron CNDS
con las de los 10.962 en que no aparecieron. En seis casos se desarrollaron dos CNDS. Los tres períodos temporales se encuentran
relativamente bien equilibrados en cuanto al número total de pacientes-año de seguimiento (PAS): 28.769 PAS en la era anterior
al TARGA, 20.952 PAS en la era de TARGA inicial y 21.966 PAS en
la era de TARGA consolidado. En conjunto, 5.076 pacientes
(45,7%) estuvieron expuestos a un TARGA en algún momento. El
números de pacientes expuestos a IP, ITINN y ITIN (incluido el
tratamiento con uno y dos ITIN no clasificado como TARGA) fue
de 2.746 (24,7%), 3.485 (31,4%) y 4.610 (41,5%), respectivamente. En 97 (64,6%) apareció un CNDS mientras recibieron el TARGA, mientras que 56 CNDS (37,3%) surgieron durante el tratamiento con IP, 68 (45,3%) durante el tratamiento con ITINN y
93 (62,0%) durante el tratamiento con ITIN.
Todos los cánceres no definitorios de SIDA
combinados
La RIN para todos los CNDS combinados durante el período completo de 25 años fue de 1,96 (IC del 95%, 1,66 a 2,29;
Tabla 2; Fig. 1). No se observó un aumento significativo de la
incidencia de CNDS en la era anterior al TARGA (RIN, 0,95; IC
del 95%, 0,58 a 1,47). Sin embargo, se constató un incremento
significativo de la incidencia en ambas eras de TARGA inicial y
consolidado (RIN, 2,05; IC del 95%, 1,51 a 2,72; y RIN, 2,49; IC
del 95%, 2,00 a 3,07, respectivamente).
El análisis unifactorial inicial (ajustado sólo respecto a
edad, sexo y etnia) reveló que la presencia de SIDA, un nadir
del recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/μl, el tratamiento
Tabla 2. RIN para todos los cánceres no definitorios de SIDA combinados
Período
Total, 1983 a 2007
N.º de pacientes
Total de pacientes-año
de seguimiento
Observados
Previstos
RIN
IC del 95%
11.112
71.687
156
79,79
1,96
1,66 a 2,29
Anterior al TARGA, 1983 a 1995
6.442
28.769
20
21,08
0,95
0,58 a 1,47
TARGA inicial, 1996 a 2001
5.587
20.952
48
23,43
2,05*
1,51 a 2,72
TARGA consolidado, 2002 a 2007
6.127
21.966
88
35,29
2,49*
2,00 a 3,07
Abreviaturas: RIN, razón de incidencia normalizada; TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad.
*Aumento significativo en comparación con la era anterior al TARGA (P < 0,05).
www.jco.org
127
Powles y cols.
4
3
2
1
0
Total
Anterior
al TARGA
TARGA
incial
TARGA
consolidado
25
20
15
10
5
0
Total
E
Razón de incidencia normalizada
Cáncer de cabeza y cuello
7
6
5
4
3
2
1
0
Total
TARGA
incial
TARGA
consolidado
Anterior
al TARGA
TARGA
incial
TARGA
consolidado
60
50
40
30
20
10
0
Anterior
al TARGA
TARGA
incial
Fig 1. Razones de incidencia
normalizadas (RIN) con intervalos
de confianza del 95% para todos
los cánceres no definitorios de
SIDA (CNDS) combinados y para
cada cáncer individual. TARGA,
tratamiento antirretroviral de gran
actividad.
6
5
4
3
2
1
0
Total
F
Enfermedad de Hodgkin
Total
Cáncer de pulmón
7
TARGA
consolidado
Anterior
al TARGA
TARGA
incial
TARGA
consolidado
Cáncer de ano
250
200
150
100
50
0
Total
con TARGA y la presencia de VIH durante más de cinco años
se asociaron a un aumento estadísticamente significativo del
riesgo de CNDS (Tabla 3). Sin embargo, estos factores de riesgo
están muy correlacionados y, en consecuencia, se realizó un
análisis multifactorial ajustado totalmente para evaluar sus
efectos independientes. Este análisis reveló que únicamente un
nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/μl
(RRI = 1,67; IC del 95%, 1,10 a 2,54) y el tratamiento con TARGA (RRI = 1,64; IC del 95%, 1,13 a 2,39) se asociaron de forma independiente a un incremento estadísticamente significativo del riesgo de CNDS (Tabla 3).
Posteriormente se pasó a investigar si la recepción de un tipo
concreto de tratamiento antirretroviral se asoció a la aparición de
un CNDS (Tabla A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). Se
llevó a cabo incluyendo el tiempo con tipos individuales de tratamiento antirretroviral como variable en el modelo multifactorial.
Los resultados revelaron que, de los tres tipos de tratamiento anti128
Anterior
al TARGA
D
Cáncer de hígado
Razón de incidencia normalizada
Razón de incidencia normalizada
C
Razón de incidencia normalizada
Razón de incidencia normalizada
Todos los CNDS convinados
Razón de incidencia normalizada
B
A
Anterior
al TARGA
TARGA
incial
TARGA
consolidado
rretroviral, sólo el tratamiento con ITINN se asoció a un riesgo
significativamente mayor de CNDS (RRI = 1,45; IC del 95%,
1,01 a 2,08).
Cánceres individuales
Cáncer de ano. La incidencia de cáncer de ano en esta cohorte fue significativamente mayor de la prevista a tenor de las tasas
correspondientes a la población general (RIN = 122,0; IC del
95%, 88,6 a 163,7; Tablas 4 y 5; Fig. 1). Este aumento se observó
en los tres períodos temporales. Las RIN no difirieron significativamente entre los períodos temporales. En el análisis multifactorial, un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/μl
se asoció a un mayor riesgo de cáncer de ano.
Cáncer de hígado. La incidencia de cáncer de hígado en la
cohorte de VIH fue significativamente mayor que la de la población general (RIN = 5,13; IC del 95%, 1,88 a 11,16; Tablas 4 y 5;
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
TARGA e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA
Tabla 3. Análisis de regresión de Cox: RRI e IC del 95% para todos
los cánceres no definitorios de SIDA combinados
Ajustado parcialmente*
Factor
Sin SIDA
SIDA
Nadir del recuento
de linfocitos
CD4 ≥ 200/μl
Nadir del recuento
de linfocitos
CD4 < 200/μl
Sin TARGA
Con TARGA
Primeros 5 años
de VIH
> 5 años de VIH
RRI
1,00
1,57‡
1,00
IC del 95%
Ajustado totalmente†
RRI
IC del 95%
1,13 a 2,18
1,00
1,22
1,00
0,87 a 1,72
1,91‡
1,28 a 2,86
1,67‡
1,10 a 2,54
1,00
2.02‡
1,00
1,41 a 2,86
1,00
1,64‡
1,00
1,13 a 2,39
1,81‡
1,24 a 2,63
1,44
0,97 a 2,14
Abreviaturas: RRI, razón de riesgos instantáneos; TARGA, tratamiento
antirretroviral de gran actividad.
*Ajustado únicamente respecto a edad, sexo y grupo étnico.
†Ajustado respecto a edad, sexo, grupo étnico y el resto de covariables.
‡Aumento estadísticamente significativo de la razón de riesgos instantáneos (P < 0,05).
Fig. 1). Sólo se constató una incidencia significativamente mayor
en la era de TARGA consolidado (RIN = 7,00; IC del 95%, 1,91 a
17,93). En el análisis multifactorial no se identificó ningún factor predictivo significativo, aunque todos los pacientes con cáncer de hígado estaban recibiendo tratamiento con TARGA en el
momento de diagnóstico del cáncer.
Cáncer de cabeza y cuello. En general, se constató una tendencia hacia un aumento de la incidencia de cáncer de cabeza y
cuello, aunque no alcanzó significación estadística (RIN = 1,91;
IC del 95%, 0,96 a 3,43; Tablas 4 y 5; Fig. 1). El período civil no
pareció tener una influencia significativa sobre la incidencia y el
análisis multifactorial fue anodino.
Cáncer de pulmón. Se constató un aumento significativo de
la incidencia de cáncer de pulmón en la cohorte de VIH
(RIN = 1,95; IC del 95%, 1,16 a 3,09; Tablas 4 y 5; Fig. 1). Este
incremento quedó limitado a las eras de TARGA inicial y consolidado (RIN = 3,10; IC del 95%, 1,34 a 6,11; y RIN = 2,37; IC del
95%, 1,14 a 4,36, respectivamente). La infección por el VIH prolongada, el uso del TARGA y un nadir del recuento de linfocitos
CD4 inferior a 200/μl se asociaron a un mayor riesgo de enfermedad, aunque ninguno alcanzó significación estadística en el
análisis ajustado totalmente.
Enfermedad de Hodgkin. La incidencia de enfermedad de
Hodgkin en la cohorte de VIH fue mayor que la de la población
general (RIN = 13,85; IC del 95%, 9,64 a 19,26; Tablas 4 y 5; Fig.
1). Se constató un aumento significativo de las RIN a través de
los tres períodos estudiados (4,5 a 11,1 a 32,4). El análisis multifactorial reveló que el TARGA se asoció a un mayor riesgo de
enfermedad (RIN = 2,67; IC del 95%, 1,19 a 6,02).
La modelización multifactorial según el grupo de antirretrovirales puso de manifiesto que, de los tres tipos de tratamiento antirretroviral, tan sólo los ITINN se asociaron a un aumento
www.jco.org
Tabla 4. RIN para cánceres individuales
Localización del
cáncer y período
Cáncer de ano
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de hígado
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de cabeza
y cuello
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de pulmón
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Enfermedad
de Hodgkin
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de próstata
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de testículo
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de riñón
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Cáncer de cerebro
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Melanoma
Total
Era anterior al TARGA
Era de TARGA inicial
Era de TARGA
consolidado
Observados Previstos
RIN
IC del 95%
44
8
12
24
0,36
0,08
0,11
0,17
121,98*
97,92*
109,85*
141,36*
88,63 a 163,75
42,28 a 192,95
56,76 a 191,88
90,57 a 210,33
6
0
2
4
1,17
0,26
0,34
0,57
5,13*
0,00
5,93
7,00*
1,88 a 11,16
0,00 a 14,09
0,72 a 21,41
1,91 a 17,93
11
3
4
4
5,75
1,34
1,75
2,66
1,91
2,24
2,28
1,51
0,96 a 3,43
0,46 a 6,56
0,62 a 5,84
0,41 a 3,86
18
0
8
10
9,22
2,42
2,58
4,22
1,95*
0,00
3,10*
2,37*
1,16 a 3,09
0,00 a 1,52
1,34 a 6,11
1,14 a 4,36
35
5
8
22
2,53
1,12
0,72
0,68
4
0
0
4
7,05
0,58
1,93
4,53
0,57
0,00
0,00
0,88
0,15 a 1,45
0,00 a 6,33
0,00 a 1,91
0,24 a 2,26
10
3
3
4
6,86
2,83
2,17
1,86
1,46
1,06
1,38
2,15
0,70 a 2,68
0.22 a 3,10
0,28 a 4,03
0,59 a 5,51
2
0
2
0
2,53
0,62
0,73
1,18
0,79
0,00
2,75
0,00
0,10 a 2,86
0,00 a 5,93
0,33 a 9,95
0,00 a 3,12
4
0
2
2
3,59
1,25
1,05
1,29
1,11
0,00
1,90
1,55
0,30 a 2,85
0,00 a 2,94
0,23 a 6,86
0,19 a 5,60
5
0
0
5
4,64
1,35
1,42
1,88
1,07
0,00
0,00
2,66
0,35 a 2,51
0,00 a 2,73
0,00 a 2,59
0,86 a 6,20
13,85*
9,64 a 19,26
4,45*
1,44 a 10.37
11,06*
4,78 a 21,80
32,35*† 20,27 a 48,98
NOTA. Los cálculos están sujetos a errores de redondeo.
Abreviaturas: RIN, razón de incidencia normalizada; TARGA, tratamiento
antirretroviral de gran actividad.
*Aumento significativo de la incidencia en comparación con la población
general (P < 0,05).
†Aumento significativo de la incidencia en comparación con otros períodos temporales (P < 0,05).
129
Powles y cols.
Tabla 5. Análisis de regresión de Cox: RRI e IC del 95% para cánceres individuales
Ajustado parcialmente*
Localización del cáncer y factor
Cáncer de ano
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de hígado
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de cabeza y cuello
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de pulmón
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Enfermedad de Hodgkin
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de próstata
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de testículo
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de riñón
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Cáncer de cerebro
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Melanoma
SIDA
Nadir del recuento de linfocitos CD4 < 200/μl
Con TARGA
> 5 años de infección por el VIH
Ajustado totalmente†
RRI
IC del 95%
RRI
IC del 95%
2,35‡
4,60‡
1,45
2,42‡
1,27 a 4,36
1,64 a 12,92
0,77 a 2,71
1,10 a 5,29
1,67
3,82‡
0,94
2,09
0,89 a 3,15
1,33 a 10,96
0,49 a 1,82
0,92 a 4,74
0,28
2,06
A/E
1,45
0,03 a 2,38
0,24 a 17,82
0,02 a 1,58
0,25 a 19,50
0,24 a 8,86
0,18
2,21
A/E
0,82
1,90
1,75
0,67
2,50
0,53 a 6,82
0,36 a 8,42
0,19 a 2,40
0,50 a 12,58
1,64
1,47
0,47
2,77
0,43 a 6,23
0,29 a 7,42
0,13 a 1,75
0,52 a 14,79
1,62
1,97
3,07
5,50‡
0,63 a 4,17
0,57 a 6,84
0,97 a 9,69
1,22 a 24,87
1,13
1,64
1,95
4,15
0,43 a 3,01
0,46 a 5,89
0,60 a 6,38
0,87 a 19,71
1,61
2,99‡
3,07‡
1,50
0,81 a 3,19
1,15 a 7,76
1,41 a 6,68
0,72 a 3,14
1,14
2,62
2,67‡
1,08
0,56 a 2.31
0,98 a 6,97
1,19 a 6,02
0,50 a 2,33
0,43
A/E
A/E
0,97
0,04 a 4,16
0,02 a 2,29
0,07 a 12,55
0,24
A/E
A/E
0,57
1,09
1,01
2,10
1,41
0,28 a 4,29
0,28 a 3,59
0,57 a 7,76
0,39 a 5,09
1,02
0,96
1,95
1,20
0,24 a 4,30
0,26 a 3,62
0,51 a 7,48
0,32 a 4,57
1,39
0,46
0,75
0,22
0,08 a 23,25
0,03 a 7,70
0,04 a 12,51
0,01 a 8,21
2,32
0,40
1,07
0,17
0,10 a 54,08
0,02 a 8,05
0,05 a 23,02
0,00 a 9,88
2,19
0,65
2,97
A/E
0,31 a 15,62
0,09 a 4,66
0,39 a 22,85
3,07
0,46
3,60
A/E
0,36 a 26,12
0,05 a 3,89
0,47 a 27,46
1,12
0,14
0,42
0,93
0,18 a 6,84
0,01 a 1,27
0,07 a 2,75
0,14 a 6,25
2,81
0,10
0,38
1,04
0,38 a 20,87
0,01 a 1,04
0,05 a 2,69
0,14 a 7,91
0,12 a 5,44
0,04 a 7,28
Abreviaturas: A/E, imposibilidad de calcularlo por ausencia de episodios de cáncer; RRI, razón de riesgos instantáneos; TARGA, tratamiento antirretroviral de
gran actividad.
*Ajustado únicamente respecto a edad, sexo y grupo étnico.
†Ajustado respecto a edad, sexo, grupo étnico y el resto de covariables.
‡Aumento estadísticamente significativo de la razón de riesgos instantáneos (P < 0,05).
significativo de la incidencia de enfermedad de Hodgkin
(RRI = 2,20; IC del 95%, 1,03 a 4,69; Tabla A2 del apéndice,
exclusivamente en Internet).
Otros cánceres. En nuestra cohorte no se observó un aumento
significativo de la incidencia de cáncer de testículo (RIN = 1,46;
IC del 95%, 0,70 a 2,68), melanoma (RIN = 1,07; IC del 95%,
0,35 a 2,51), cáncer de próstata (RIN = 0,57; IC del 95%, 0,15 a
130
1,45), cáncer de cerebro (RIN = 1,11; IC del 95%, 0,30 a 2,85) ni
cáncer de riñón (RIN = 0,79; IC del 95%, 0,10 a 2,86; Tablas 5 y 6).
DISCUSIÓN
Este estudio de cohorte prospectivo, realizado durante 25 años,
incluye más de 10 años de seguimiento en la era del TARGA.
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
TARGA e incidencia de cánceres no definitorios de SIDA
Comprende detalles acerca del grado de inmunodepresión, la duración de la infección por el VIH y la presencia o ausencia de SIDA, así como las fechas en que los pacientes recibieron tipos concretos de antirretrovirales. Por consiguiente, pudo evaluarse el
riesgo mientras los pacientes recibieron tratamiento con grupos
concretos de antirretrovirales. Nuestros datos respaldan los de
publicaciones precedentes que revelaron un aumento global modesto de la incidencia de CNDS en la población VIH-positiva1.
También se ha comprobado que este incremento de CNDS
tuvo lugar después de la introducción del TARGA en 1996. Esta
incidencia elevada persiste en el período de seis años más reciente, aunque no parece estar aumentando en mayor medida. Los
datos ya publicados en este campo han sido incoherentes5-7,10,12,
aunque se ha comprobado un incremento de la incidencia de
CNDS en algunas series6,8,12. El análisis multifactorial reveló que
un nadir bajo del recuento de linfocitos CD4 y el uso del TARGA, concretamente de ITINN, se asociaron de manera independiente a un mayor riesgo de CNDS.
Hay datos preclínicos limitados que respaldan nuestros datos
que relacionan el uso del TARGA con un mayor riesgo de
CNDS16. Sin embargo, algunos estudios clínicos prospectivos recientes en que se utilizó TARGA han puesto de relieve que se trata
de un problema potencial17. Hasta donde sabemos, ésta es la primera vez en que se ha confirmado esta asociación por medio de
un análisis multifactorial. En estudios precedentes no se ha identificado una asociación entre el desarrollo de CNDS y el uso del
TARGA4,7,9,11. Sin embargo, estos trabajos más antiguos tienen las
siguientes posibles limitaciones: duración breve del seguimiento
en la era del TARGA, limitación a pacientes con un diagnóstico de
SIDA, un tamaño de la muestra demasiado pequeño para alcanzar significación estadística o falta de datos relativos a otros factores, como la duración de la infección por el VIH y el recuento de
linfocitos CD4. Además, en estos estudios sólo se ha investigado
«cualquier exposición» a antirretrovirales como factor de riesgo,
en lugar de la duración del tratamiento antirretroviral, lo que dificulta la interpretación de sus resultados. No obstante, uno de los
estudios más recientes realizados en el sur de Europa, con datos
hasta 2004, reveló una RIN para CNDS en los expuestos a TARGA
de 1,7 (IC del 95%, 1,4 a 2,3) en comparación con 1,8 (IC del
95%, 1,2 a 2,4) en los no expuestos a TARGA11.
Hasta donde sabemos, este trabajo también es el primero en
que se ha descrito el efecto de tipos concretos de tratamiento
antirretroviral sobre el riesgo de CNDS. Mientras los pacientes
recibieron un ITINN se constató un mayor riesgo de padecer
CNDS, aunque no están claros los motivos. Los IP se asocian a
apoptosis in vitro y podría especularse que estos fármacos tienen
una función protectora contra las neoplasias malignas15. Por
otro lado, es posible que el resto de grupos de antirretrovirales
ejerzan efectos sobre el ADN de las células huésped, así como
sobre el VIH, lo que podría dar lugar, en teoría, a inestabilidad
genómica y carcinogenia16.
También se evaluó cada CNDS individualmente para investigar si estos hallazgos se limitaron a un cáncer particular o aparecieron en general. Se observó que el TARGA se asoció más firmemente a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin. La
www.jco.org
enfermedad de Hodgkin relacionada con el VIH se asocia firmemente al virus de Epstein-Barr y se ha propuesto que la reconstitución inmunitaria tras el TARGA aumenta la estimulación de
los linfocitos B y el número de linfocitos infectados por el virus
de Epstein-Barr, lo que podría justificar el incremento observado de la enfermedad de Hodgkin20. Sin embargo, un análisis
posterior reveló que sólo los ITINN se asociaron significativamente a un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin, lo que
indica que quizá no exista un efecto amplio del TARGA sobre la
función inmunitaria, aunque por ahora no se ha identificado un
efecto específico.
Un nadir del recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/μl
también se asoció a un mayor riesgo de presentar un CNDS en el
análisis multifactorial. Bedimo y cols.6 observaron que la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento de diagnóstico
del CNDS fue de 78/μL, mientras que en el Swiss HIV Cohort
Study9 no se identificó ninguna relación entre el recuento de linfocitos CD4 en el momento de inclusión en la cohorte y la aparición posterior de un CNDS. Se han hecho muchas conjeturas
acerca de que estos cánceres sólo aparecen con una inmunodepresión moderada8,9. Sin embargo, un trabajo más reciente respalda nuestros resultados, ya que reveló que un nadir bajo del
recuento de linfocitos CD4 se asocia a la aparición de tumores
concretos, como cánceres de pulmón y ano12. Parece que una
inmunodepresión moderada en lugar de intensa podría predisponer específicamente al desarrollo de algunos CNDS21.
Se ha especulado que, dado que las personas con VIH viven
más tiempo con una inmunodepresión crónica, la duración real
de la infección por el VIH podría ser un factor etiológico importante en el desarrollo de CNDS2. Se investigó esta cuestión concretamente y, aunque la duración conocida de la infección por el
VIH se asoció a un mayor riesgo en el modelo unifactorial, esta
asociación desapareció en el análisis multifactorial.
Nuestro estudio se vio limitado por una falta de datos
exhaustivos sobre la detección de virus oncógenos conocidos.
Aunque se comprobó que la inmunodepresión se asoció a la
aparición de cánceres de ano e hígado, la interpretación es difícil
sin información relativa a la presencia de virus del papiloma
humano y el estado relacionado con la hepatitis B y C.
La incidencia de cáncer de pulmón relacionado con el VIH
en la era del TARGA supera la de la población general5,10,12 y se
han hecho conjeturas acerca de que esta incidencia podría estar
aumentando2. Los datos aquí presentados indican que se ha
incrementado la incidencia de cáncer de pulmón relacionado
con el VIH, aunque ahora se ha estabilizado. No está claro el
motivo de esta mayor incidencia, aunque no parece relacionada
exclusivamente con los hábitos tabáquicos10. Desafortunadamente, en nuestra cohorte no se recopilaron los antecedentes
de tabaquismo.
A pesar de estos defectos, nuestros resultados sugieren la
posibilidad de que la incidencia de CNDS se ha estabilizado en
la era del TARGA. Parece que la inmunodepresión tiene importancia. No obstante, la asociación con el uso del TARGA, especialmente de ITINN, y la enfermedad de Hodgkin resulta intrigante y requiere una investigación más profunda.
131
Powles y cols.
DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS
DE INTERESES
Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses.
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Thomas Powles, Henrik Møller, Mark Bower
Financiación: Mark Bower
Asistencia administrativa: Mark Bower
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132
Provisión de materiales o pacientes del estudio: Mark Bower
Recopilación y organización de los datos: David Robinson, Jonathan
Shamash, Sundhiya Mandelia, Mark Bower
Análisis e interpretación de los datos: Thomas Powles, David
Robinson, Justin Stebbing, Jonathan Shamash, Brian Gazzard, Mark
Bower
Redacción del artículo: Thomas Powles, David Robinson, Justin
Stebbing, Brian Gazzard, Mark Bower
Aprobación final del artículo: Thomas Powles, David Robinson, Justin
Stebbing, Jonathan Shamash, Brian Gazzard, Henrik Møller, Mark
Bower
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