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Asesoramiento Genético en
Melanoma
Dra Susana Puig, Dra Paula Aguilera, Dra Celia Badenas
HISTORIA FAMILIAR DE MM
RIESGO RELATIVO PARA MM BASADO EN LA HISTORIA FAMILIAR DE MM
FAMILIAR DE PRIMER GRADO AFECTO DE
MM
MIEMBRO DE LA FAMILIA CON MÚLTIPLES
AFECTOS DE PRIMER Y SEGUNDO GRADO
EN LA MISMA RAMA FAMILIAR
RR 2-3
23
RR >35-70
>35 70
DEBIDO AL CLUSTERING DE FACTORES
FENOTÍPICOS Y AMBIENTALES DENTRO DE LA
FAMILIA
FAMILIAR CON 2 ó MÁS AFECTOS DE
1r O 2o GRADO PUEDEN TENER
FACTORES GENÉTICOS ADICIONALES
DE ALTA PENETRANCIA QUE
INCREMENTAN EL RIESGO
GENES QUE PREDISPONEN AL DESARROLLO DE
MM
• ENCONTRAMOS MUTACIONES EN
CDKN2A EN 40% DE LAS FAMILIAS Y EN
2% DE MM ESPORÁDICOS. SE HAN
REPORTADO OTRAS MUTACIONES
MENOS COMUNES EN CDK4 Y BAP1.
•EL SUSTRATO GENÉTICO EN MUCHAS
FAMILIAS ES DESCONOCIDO.
•CDKN2A ES EL GEN MÁS IMPORTANTE
EN MELANMA FAMILIAR Y EL QUE DEBE
ESTUDIARSE SIEMPRE PARA REALIZAR
ASESORAMIENTO GENÉTICO EN
MELANOMA
CDKN2A
•
•
•
•
•
CDKN2A ES UN GEN SUPRESOR
TUMORAL
MUTACIONES EN CDKN2A SE
HEREDAN DE FORMA
AUTOSÓMICA DOMINANTE
PENETRANCIA CDKN2A MEDIADA
POR OTROS FACTORES
GENÉTICOS P.E.
GENÉTICOS,
P E MC1R.
MC1R
PACIENTES CON MUTACIÓN EN
CDKN2A 50% RIESGO DURANTE
TODA LA VIDA PARA
DESARROLLAR MM
RIESGO AUMENTA A 84% SI
MUTACIÓN CDKN2A +
POLIMORFISMOS MC1R
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Regla del 2 parapaises
con baja-media incidencia de Melanoma
1
• FAMILIAS CON ≥2 CASOS DE MELANOMA EN FAMILIARES DE PRIMER O
SEGUNDO GRADO EN LA MISMA RAMA DE LA FAMILIA
2
• PACIENTES CON ≥2 MM PRIMARIOS
3
• FAMÍLIAS CON MM Y CÁNCER DE PÁNCREAS EN FAMILIARES DE PRIMER
PACIENTES QUE CUMPLEN CRITERIOS DE
INCLUSIÓN
• PRIMERA VISITA DEL CASO/S AFECTO/S. HISTORIA CLÍNICA (SIEMPRE INDIVÍDUO AFECTO)
• EXPLICACIÓN DE LA GENÉTICA DEL MM. GENES IMPLICADOS CONOCIDOS A DÍA DE HOY
• EXPLORACIÓN CLÍNICO-DERMATOSCÓPICA CORPORAL TOTAL
PRIMERA VISITA • OBTENCIÓN DE SANGRE O SALIVA
EXTRACCIÓN
DNA
• EXTRACCIÓN DE DNA A PARTIR DE MUESTRAS DE SANGRE O SALIVA
• ESTUDIO DE MUTACIONES EN CDKN2A Y CDK4 (Y BAP1 SI TUMORES SPITZOIDES, MELANOMA UVEAL O
MESOTELIOMA)
• ESTUDIO DIRIGIDO A MUTACIÓN EN CONCRETO EN CASO DE MUTACIÓN CONOCIDA EN LA FAMILIA
• POLIMORFISMOS EN MC1R, MITF
• COMUNICACIÓN DE RESULTADOS
• CONSEJO GENÉTICO
Ó EN FUNCIÓN
Ó DEL RESULTADO Y OTROS FACTORES DE RIESGO
SEGUNDA VISITA • ACTUACIÓN
RESULTADOS
Mutaciones en CDKN2A enEspaña
10% significado
incierto
-34G>T, 102-106del G,
358delG, G35E, I49T,
V59G, L65P,…
40% previamente
descritas
50% G101W
En las mutaciones de
significado incierto:
• Analizar el resto de afectos de la
familia para estudiar ligamiento
genético.
éi
• Utilizar sistemas in sílico p
para estimar
la patogenicidad de la mutación.
A148T EN CDKN2A
• A148T es un polimorfismo frecuente en todas
p
las poblaciones.
• En población española presente en el 4% de la
población control,
control en el 7% de los casos de
melanoma, en el 13% de los melanomas
múltiples
úl l y en ell 20% de las
l familias
f l
• Es posible que se trate de un alelo de baja
penetrancia para riesgo a melanoma en
algunas poblaciones (Polonia,
(Polonia España,
España Brasil,
Brasil
etc).
MUTACIÓN
CDKN2A/CDK4/BA
P1
- CONSEJO GENÉTICO
- EXTENSIÓN DEL ESTUDIO A FAMILIARES DE
PRIMER GRADO (ESTUDIO GENÉTICO DIRIGIDO A LA
MUTACIÓN ENCONTRADA)
CONTROL CLÍNICO
CLÍNICO-DERMATOSCÓPICO:
DERMATOSCÓPICO
-SEMESTRAL EN PACIENTES CON MUTACIÓN
SIN SND CON EXPLORACIÓN CORPORAL
TOTAL Y DERMATOSCOPIA
-SEMESTRAL EN PACIENTES CON MUTACIÓN +
SND
CON MAPAS CORPORALES
TOTALES Y DERMATOSCOPIA DIGITAL
NO MUTACIÓN
CDKN2A/CDK4
-CONSEJO GENÉTICO
-NO SE PUEDE OFRECER ESTUDIO AL
RESTO DE LA FAMILIA
-LOS GENES IMPLICADOS CONOCIDOS
A DIA DE HOY SON NORMALES
CONDUCTA A SEGUR DEPENDE DE
MUTACIÓN / NO MUTACIÓN EN LA
FAMILIA
FAMILIA CON MUTACIÓN.
INDIVIDUO
O NEGATIVO
G
O
ALTA.
Seguimiento
En su centro de
referencia.
Si NCA control
clínico y
dermatoscópico
semestral
FAMILIA CON MUTACIÓN
INDIVIDUO POSITIVO
SIN NCA: seguimiento clínico
dermatoscópico semestral
En su centro
de referencia
En Unidad de
Melanoma
CON NCA: mapas
corporales totales y
dermatoscopia digital
semestral
En su centro de
referencia
En HCPB si
pertenece a la
U id d d
Unidad
de
Melanoma
Si no infraestructura adecuada para
seguimietno digital
FAMILIA SIN MUTACIÓN
INDIVIDUO NEGATIVO
SIN NCA: seguimiento clínico
dermatoscópico semestral
En su centro
de referencia
En Unidad de
Melanoma
CON NCA: mapas corporales
totales y dermatoscopia
digital semestral
En su centro de
referencia
En HCPB si
pertenece a la
U id d d
Unidad
de
Melanoma
Si no infraestructura adecuada para
seguimietno digital