Download + n° 49 - Mayo 2012 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 49 – Mayo de 2012
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana, en
Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
En esta oportunidad incluimos comentarios de artículos sobre cuatro temas:
- Irradiación en procedimientos diagnósticos por imagen y riesgo de cáncer
- Melanoma maligno en la consulta genética
- Discapacidad intelectual ligada al X [DILX], y X frágil – reseña histórica
- Síndrome de pterigios múltiples letal – identificación de gen mutado
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Solicitarlos a Martín
Roubicek, [email protected] o a José E Dipierri, [email protected]
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por
Sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o los Noticieros previos; o
directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Los Noticieros Genéticos del año 2011 (Marzo a Diciembre) y el reciente de 2012 (Marzo),
se hallan accesibles en el portal de la Sociedad Argentina de Genética, Sección de
Genética Humana (SEGEHU), http://www.sag.org.ar/segehu.html También pueden
consultarse allí los índices (cronológico y temático) que abarcan los Noticieros del 1 al 42; 2007-11.
Si conoce a alguna persona a quien le interesaría recibir el Noticiero, le agradeceremos
nos lo haga saber y hacernos llegar su correo electrónico. Nuestro último envío fue
devuelto, sin ser entregado, de varias direcciones electrónicas; en su mayoría se trata de
motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares a liberar sus casillas; de otro
modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero. Ante rechazos reiterados de esta
índole, nos vimos obligados a quitar de nuestra lista las direcciones rebotadas.
El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética Humana
que se realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos que nos fueron
remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado en el Noticiero Nº36 (Dic.2010).
Solicitamos a los respectivos institutos y laboratorios, tengan a bien comunicarnos los
eventuales cambios realizados posteriormente.
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización. De
no ser así, no podrán ser incluidos en el Noticiero del mes.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar un pequeño
comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro
sistema. Deseamos evitar nuestro posible sesgo en la selección de los temas.
Irradiación para diagnósticos por imagen y riesgo de cáncer
Si bien el riesgo individual para desarrollar un cáncer relacionado con la
irradiación a partir de un único procedimiento por imágenes es extremadamente raro,
el aumento sustancial de la dosis efectiva per capita en USA entre 1980 (0.53 mSv) y
2006 (3.00 mSv), así como el antecedente de una fracción sustancial de pacientes que
reciben repetidos exámenes con altas dosis, condujo a estos autores del Instituto del
Cáncer de los Estados Unidos, a realizar una larga y exhaustiva revisión del tema. El
mismo está íntimamente conectado con cuestiones genéticas, y los autores comienzan
el artículo sintetizando la relación entre radiación y cáncer. Luego ofrecen una síntesis
de los estudios epidemiológicos que evalúan el riesgo de cáncer de fuentes de
radiación externa (RX y rayos gamma) (sobrevivientes de Nagasaki e Hiroshima,
trabajadores nucleares) distintas de los procedimientos radiológicos. La radiación
médica comprende en la actualidad casi el 50% de la dosis de radiación per capita,
comparada con el 15% en 1980. En primer lugar se plantea el cambio de la medida de
radiación, o sea la cantidad de energía absorbida en el cuerpo a partir de la radiación.
El antiguo Rad (radiación absorbida) ha sido cambiado por el Gray (Gy)(1 Gy = 100
Rad). La eficacia biológica relativa, que denota la capacidad de un determinado tipo de
radiación para producir un resultado biológico específico en comparación con los rayos
X o gamma, se mide por el Sievert (Sv), medida de una dosis biológica equivalente
utilizada para evaluar exposición a la radiación de tipo mixto (Reemplaza al Rem). Los
autores publican una tabla de las dosis efectivas típicas de algunos exámenes por
imágenes: una mamografía (4 vistas) equivale a 0.2 mSv (equivalente a 15 Rx de
tórax), una Rx dental a 0.012 mSv (equivalente a 1 Rx de tórax) y una TAC de cerebro
a 2 mSv (equivalente a 150 Rx tórax). El diagnóstico con Rx in utero realizado
antiguamente se asocia consistentemente con un exceso de leucemia en la
descendencia pediátrica. Sin embargo, si bien las Rx abdominales se han reemplazado
por la ecografía, se advierte concomitantemente un aumento de otros procedimientos
diagnósticos por imágenes abdominales (TAC y medicina nuclear). Los estudios
epidemiológicos de los niños y adolescentes supervivientes de la bomba atómica y de
los tratados con radioterapia para condiciones benignas y cáncer demuestran que
aquellos niños expuestos a la radiación ionizante a una edad temprana presentan
mayor riesgo de desarrollar cáncer relacionado a la radiación. Se desconoce en la
actualidad el impacto de la TAC en el desarrollo de cáncer en este grupo de edad. En
adultos se observa una asociación dosis-respuesta significativa en pacientes expuestos
a exámenes fluoroscópicos repetidos para TBC. Los autores también comentan algunos
estudios de proyección de riesgo realizados en USA. Basados en las frecuencias de Rx
usadas en USA, se estima que un 1% de los cánceres en este país se relacionan con Rx
y TAC. En USA se realizaron 70 millones de TAC en el 2007, las que serian
responsables de aproximadamente 29.000 cánceres futuros, de los cuales 1/3 se
presentarían en personas con TAC efectuadas a edades de 35 a 54 años, comparado
con el 15% de TAC realizados antes de los 18 años. Los autores también realizan una
síntesis de los riesgos de cáncer relacionados con la radiación en sujetos con
susceptibilidad genética, particularmente en pacientes con inestabilidad cromosómica.
Posteriormente se abordan las estrategias para reducir la exposición a radiaciones de
los procedimientos de diagnóstico por imágenes, a través de los conceptos de su
justificación (la dosis de radiación del procedimiento se espera que haga más bien que
mal) y la optimización (las dosis de radiación deben ser tan bajas como
razonablemente sea posible). Los autores proporcionan una serie de recomendaciones
médicas: 1) Conocer la dosis de radiación de cada uno de los estudios por imagen; 2)
Considerar el ultrasonido y la RMN como alternativas diagnósticas; 3) No indicar un
estudio con alta dosis de radiación si un estudio con bajas dosis de radiación puede
proveer la información clínica necesaria; 4) Cumplir los principios de justificación y
optimización; 5) Evitar los estudios innecesarios (duplicados y aquellos que no son
medicamente necesarios); 6) No deben realizarse ningún estudio con RX en
embarazadas.
Cancer Risks Associated With External Radiation From Diagnostic Imaging
Procedures.
Linet MS, Slovis TL, Miller DL, Kleinerman R, Lee C, Rajaraman P, Berrington de Gonzalez A
CA Cancer J Clin 2012;62:75–100
The 600% increase in medical radiation exposure to the US population since 1980 has provided
immense benefit, but increased potential future cancer risks to patients. Most of the increase is from
diagnostic radiologic procedures. The objectives of this review are to summarize epidemiologic data
on cancer risks associated with diagnostic procedures, describe how exposures from recent
diagnostic procedures relate to radiation levels linked with cancer occurrence, and propose a
framework of strategies to reduce radiation from diagnostic imaging in patients. We briefly review
radiation dose definitions, mechanisms of radiation carcinogenesis, key epidemiologic studies of
medical and other radiation sources and cancer risks, and dose trends from diagnostic procedures.
We describe cancer risks from experimental studies, future projected risks from current imaging
procedures, and the potential for higher risks in genetically susceptible populations. To reduce
future projected cancers from diagnostic procedures, we advocate the widespread use of
evidencebased appropriateness criteria for decisions about imaging procedures; oversight of
equipment to deliver reliably the minimum radiation required to attain clinical objectives;
development of electronic lifetime records of imaging procedures for patients and their physicians;
and commitment by medical training programs, professional societies, and radiation protection
organizations to educate all stakeholders in reducing radiation from diagnostic procedures.
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Melanoma maligno en la consulta genética
Se reproduce el resumen de una experiencia polaca, en el manejo desde la
clínica genética, del Melanoma Maligno con una fuerte predisposición genética
(incremento del riesgo en parientes y agregación familiar).
Clinical genetics of melanoma
Dębniak T (2010)
From the Annual Conference on Hereditary Cancers, Szczecin, Poland. 10-11 December 2010.
Hereditary Cancer in Clinical Practice 2012, 10(Suppl 1):A6
Malignant melanoma (MM) represents one of the most aggressive neoplasms and its frequency is
increasing rapidly. Increased melanoma risk among relatives of MM patients and familial
aggregations of this malignancy point at genetic predisposition as an important factor of MM
pathogenesis. The genetic basis of MM is complex and appears to involve multiple genes.
CDKN2A is regarded as the major MM susceptibility gene. In the Polish population common
CDKN2A variant (A148T) increases significantly melanoma risk regardless of the cancer family
history. Mutations of other high risk genes, ARF and CDK4 are extremely rare and thus clinically
insignificant. The higher rates of CDKN2A/p16 mutations can be detected only in rare cases
characterized by: 1) occurrence of three or more primary melanomas, 2) patients with three or more
melanomas in aggregate among first or second degree relatives, 3) families with the presence of
three or more cases of melanoma and/or pancreatic cancer on the same side of the family. It is thus
necessary to perform association studies focused on identifying genetic markers that could be used
in identifying patients with a high risk of MM. List of other genes that carry mutations, which are
believed to be associated with moderate MM risk include XPD, MC1R, BRCA2. Newest genomewide association study identified three loci associated with melanoma risk: 16q24, 11q14-q21,
9p21. The management with individuals being at increased MM risk involves clinical screening
according to carefully planned surveillance schedule and early treatment of MM tumour. The
appropriate management may reduce morbidity and mortality. Genetic testing and clinical
evaluation should be performed, and family history should be obtained in all patients affected with
MM, also in those with apparently sporadic tumors.
Discapacidad intelectual ligada al X [DILX], y X frágil:
Cuatro décadas de descubrimientos - una revisión histórica.
Este tema fue notablemente impulsado a partir de la descripción citogenética,
en 1969, del “X frágil” por el primer autor del presente trabajo (Lubs). En esta revisión
se propone una actualización y se resumen los jalones históricos de este proceso de
búsqueda. Hay 160 síndromes genéticos con DILX con más de 100 genes identificados;
hay además otros tantos casos o familias cuyo(s) gen(es) aun falta identificar. La base
de datos mendelianos OMIM contiene 1640 entradas que involucran discapacidad
intelectual; 316 de ellas se vinculan con el cromosoma X, y apenas 400 con los
autosomas. Esto hace presumir una relativa abundancia en el cromosoma X de genes
que influyen sobre la capacidad cognitiva. En la Figura 1 del artículo se muestra la
ubicación en las bandas del cromosoma, de los 100 genes sindrómicos identificados;
en la Nº 2, los 50 no sindrómicos, en la Nº 3 los límites aproximados de ligamiento por
mapeo regional de unos 30 síndromes con DILX, y en la tabla 1 las 95 familias con
DILX no sindrómico y gene o región determinados. La Fig.4 es una reseña en el
tiempo, desde 1983 a 2011, de los métodos diagnósticos usados para identificar los
genes descubiertos hasta ahora. La Nº 5 esquematiza las duplicaciones segmentarias
descriptas en unas 15 publicaciones asociadas con DILX. Hay 2 tablas extensas, no
incluidas en el artículo pero sí en su acceso online, que detallan cada una de las 102
mutaciones identificadas con su sigla, nombre, función, método usado, y referencia,
ordenadas según año de descubrimiento, y los más de 40 síndromes cuyos genes aun
falta identificar, ordenados alfabéticamente. En una sección interesante, los autores
muestran cómo ciertos síndromes aparentemente distintos, se halló que se debían a
mutaciones de un mismo gen (‘lumping’) – notablemente el gen ATRX cuyas
mutaciones ocasionan el síndrome de alfa-talasemia con retardo mental, y al menos
otros 4-5 síndromes más; y el gen ARX cuyas mutaciones producen al menos 5
síndromes distintos y DILX no sindrómicos en otras 8 familias. Por otro lado, el
conocido síndrome FG (Opitz-Kaveggia) se encontró ser atribuible a mutaciones en
unos 6 genes diferentes del cromosoma X (‘splitting’). En otra sección se discute la
contribución de estos estudios para comprender la función de estos diversos genes en
el desarrollo y la actividad cerebral. Por último, los autores plantean el interrogante de
que si el cromosoma X posee tantos genes cuya alteración causa deficiencia
intelectual, debería haber mutaciones cuya función produzca una habilidad excepcional
para ciertos desempeños intelectuales; el estudio de genealogías con individuos de
tales características que indiquen un patrón de herencia ligado al X, aun no se ha
emprendido. Tales genes favorables podrían haber sido un factor esencial para la
evolución de la especie humana.
Fragile X and X-Linked Intellectual Disability: Four Decades of Discovery
Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE. Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC, USA
The American Journal of Human Genetics 2012; 90, 579–590
X-Linked intellectual disability (XLID) accounts for 5%–10% of intellectual disability in males.
Over 150 syndromes, the most common of which is the fragile X syndrome, have been described.
A large number of families with nonsyndromal XLID, 95 of which have been regionally mapped,
have been described as well. Mutations in 102 X-linked genes have been associated with 81 of these
XLID syndromes and with 35 of the regionally mapped families with nonsyndromal XLID.
Identification of these genes has enabled considerable reclassification and better understanding of
the biological basis of XLID. At the same time, it has improved the clinical diagnosis of XLID and
allowed for carrier detection and prevention strategies through gamete donation, prenatal diagnosis,
and genetic counseling. Progress in delineating XLID has far outpaced the efforts to understand the
genetic basis for autosomal intellectual disability. In large measure, this has been because of the
relative ease of identifying families with XLID and finding the responsible mutations, as well as the
determined and interactive efforts of a small group of researchers worldwide.
Síndrome de pterigios múltiples letal – (Bartsocas-Papas)
Los artículos del número de Enero del American Journal of Human Genetics nos
indican los enormes cambios que están sucediendo en genética humana y más
especialmente en su rama de Genética Clínica, en los últimos 3-4 años. Desde la
publicación “hito” (landmark) del hallazgo de mutaciones causantes del síndrome de
Miller mediante el método de secuenciación exómica (ver el Noticiero Genético Nº 29,
de Mayo del 2010), y aun un año o dos previamente, hemos presenciado una especie
de “explosión” en las publicaciones con hallazgos de mutaciones puntuales y otras
alteraciones (cambios de números de copias de segmentos del ADN, microdeleciones y
microinserciones), con el uso creciente de las técnicas de secuenciación, cuyo menor
costo las ha hecho cada vez más accesibles. Así, de los 4 artículos y 12 “reportes”
incluidos en el mencionado número del AJHG (Vol.90 Nº 1), todos los 16 estudios
informan sobre hallazgos de genes cuyas mutaciones producen algún síndrome o
efecto determinado en los cuadros clíncos de: calcificaciones generalizadas,
pseudoxantoma elástico, coloboma ocular, hipertrigliceridemia infantil con estatosis
hepática, un síndrome con hipocupremia catarata y sordera, síndrome de pterigios
múltiples, porencefalia, ACV hemorrágico, distrofia retiniana, Weaver, Kabuki,
osteoartropatía hipertrófica primaria, espectro autista, acidosis láctica neonatal fatal,
epilepsia infantil benigna / convulsiones con coreoatetosis, y síndrome de Myhre.
De todos ellos, hemos elegido para comentar el de los pterigios múltiples, por
tratarse de situaciones que quizás varios colegas hayan podido ver, y que pueden
presentar problemas en el diagnóstico diferencial y el asesoramiento genético. Se trata
de dos presentaciones, una sobre un caso aislado estudiado por genetistas de
Manchester y otros, del Reino Unido, Italia y los Estados Unidos, y el otro, por 10
autores en Turquía (de Trabzon y otros), 1 de Egipto, 1 de Boston, EE UU, y 1 de
Nijmegen, Países Bajos, quienes estudiaron a 3 familias. Las 4 familias presentaban
consanguinidad, y en las 4 se han hallado mutaciones (en homocigosis o bien doble
heterocigosis) en el gen RIPK4 que codifica una proteína con función serina / treonina
quinasa e interactúa con receptor, e interviene en la diferenciación de los
queratinocitos mediante activación de proteínas reguladoras del tipo NF-κB. Ambos
trabajos, en especial el 2º, aportan datos clínicos detallados de sus pacientes, lo cual
podrá ser de ayuda para el diagnóstico diferencial con otros síndromes de pterigios.
Los métodos usados fueron secuenciación exómica o directa del segmento hallado
estar en homocigosis extensa entre dos parientes afectados.
Exome Sequence Identifies RIPK4 as the Bartsocas-Papas Syndrome Locus
Karen Mitchell, James O’Sullivan, Caterina Missero, Ed Blair, Rose Richardson, Beverley
Anderson, Dario Antonini, Jeffrey C. Murray, Alan L. Shanske, Brian C. Schutte, Rose-Anne
Romano, Satrajit Sinha, Sanjeev S. Bhaskar, Graeme C.M. Black, Jill Dixon, Michael J. Dixon
American Journal of Human Genetics 2012; 90, 69-74
Pterygium syndromes are complex congenital disorders that encompass several distinct clinical
conditions characterized by multiple skin webs affecting the flexural surfaces often accompanied by
craniofacial anomalies. In severe forms, such as in the autosomal-recessive Bartsocas-Papas
syndrome, early lethality is common, complicating the identification of causative mutations. Using
exome sequencing in a consanguineous family, we identified the homozygous mutation c.1127C>A
in exon 7 of RIPK4 that resulted in the introducti on of the nonsense mutation p.Ser376X into the
encoded ankyrin repeat-containing kinase, a protein that is essential for keratinocyte differentiation.
Subsequently, we identified a second mutation in exon 2 of RIPK4 (c.242T>A) that resulted in the
missense variant p.Ile81Asn in the kinase domain of the protein. We have further demonstrated that
RIPK4 is a direct transcriptional target of the protein p63, a master regulator of stratified epithelial
development, which acts as a nodal point in the cascade of molecular events that prevent pterygium
syndromes.
Mutations in RIPK4 Cause the Autosomal-Recessive Form of Popliteal Pterygium
Syndrome
Ersan Kalay, Orhan Sezgin, Vasant Chellappa, Mehmet Mutlu, Heba Morsy, Hulya Kayserili,
Elmar Kreiger, Aysegul Cansu, Bayram Toraman, Ebtesam Mohammed Abdalla, Yakup Aslan,
Shiv Pillai, and Nurten A. Akarsu
American Journal of Human Genetics 2012; 90, 76–85
The autosomal-recessive form of popliteal pterygium syndrome, also known as BartsocasPapas syndrome, is a rare, but frequently lethal disorder characterized by marked popliteal
pterygium associated with multiple congenital malformations. Using Affymetrix 250K SNP
array genotyping and homozygosity mapping, we mapped this malformation syndrome to
chromosomal region 21q22.3. Direct sequencing of RIPK4 (receptor-interacting
serine/threonine kinase protein 4) showed a homozygous transversion (c.362T>A) that
causes substitution of a conserved isoleucine with asparagine at amino acid position 121
(p.Ile121Asn) in the serine/threonine kinase domain of the protein. Additional pathogenic
mutations—a homozygous transition (c.551C>T) that leads to a missense substitution
(p.Thr184Ile) at a conserved position and a homozygous one base-pair insertion mutation
(c.777_778insA) predicted to lead to a premature stop codon (p.Arg260ThrfsX14) within the
kinase domain—were observed in two families. Molecular modeling of the kinase domain
showed that both the Ile121 and Thr184 positions are critical for the protein’s stability and
kinase activity. Luciferase reporter a says also demonstrated that these mutations are critical
for the catalytic activity of RIPK4. RIPK4 mediates activation of the nuclear factor-kB (NF-kB)
signaling pathway and is required for keratinocyte differentiation and craniofacial and limb
development. The phenotype of Ripk4_/_ mice is consistent with the human phenotype
presented herein. Additionally, the spectrum of malformations observed in the presented
families is similar, but less severe than the conserved helix-loop-helix ubiquitous kinase
(CHUK)-deficient human fetus phenotype; known as Cocoon syndrome; this similarity
indicates that RIPK4 and CHUK might function via closely related pathways to promote
keratinocyte differentiation and epithelial growth.