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Título: Aplasia medular secundaria a la infección por el virus del dengue. Una rara asociación. Tittle: Medullary aplastic anemia secondary to dengue virus infections. A rare association. Dr. Francisco Valdés Cabrera. Esp. 2do grado en Pediatría, Master en Infectología y Enfermedades Tropicales, Investigador Agregado, Profesor Asistente, Dra Mildrey Gil Agramonte. Esp. 1er grado en Hematología, profesor asistente. Investigador agregado. Dr. Jesús Serrano Mirabal Esp. 1er Grado en Hematología, Esp. en Medicina General Integral. Dra Andrea Menéndez Veitia. Esp. De 2do grado en Hematología, Profesora Auxiliar. Investigador Auxiliar. Dr Sergio Machin García Esp, de 2do grado en Hematología, Master en Atención Integral al Niño, Investigador Auxiliar, Profesor Auxiliar. Dr Alejandro González Otero Esp. De 2do grado en Hematología, Profesor Auxiliar, Investigador Auxiliar. La anemia aplásica es una enfermedad hematológica caracterizada por citopenia periférica y una marcada hipocelularidad medular. Esta es una rara complicación de infecciones, como la fiebre hemorrágica del dengue. Se presentan 2 pacientes en edad pediátrica que fueron remitidos a nuestro Centro con el diagnóstico de aplasia medular en el transcurso de una infección por dengue (IgM+) ambas con pancitopenia severa, una de ellas falleció por una sepsis severa y sangramientos y la otra se logró comenzar tratamiento con Intaglobin, Esteroides y Ciclosporina con mala respuesta al tratamiento. Aplastic anemia is a blood disorder characterized by peripheral cytopenia and marked marrow hypocellularity. This is a rare complication of infections, such as dengue hemorrhagic fever. Two pediatric patients were referred to our center with the diagnosis of aplastic anemia in the course of infection by dengue (IgM +), both with severe pancytopenia. One of them died of severe sepsis and bleeding and the other was started Intaglobin steroids and cyclosporine, with poor response to treatment. Keywords: infections. aplastic anemia, dengue, intacglobin, Cyclosporine, bleeding, Resumen (arreglar resumen): La anemia aplásica es una enfermedad hematológica caracterizada por citopenia periférica y marcada hipocelularidad medular. Esta es una rara complicación de infecciones, como la fiebre hemorrágica del dengue. Se presentan 2 pacientes en edad pediátrica que fueron remitidos a nuestro Centro con el diagnóstico de aplasia medular en el transcurso de una infección por dengue (IgM+) ambas con pancitopenia severa, una de ellas falleció por una sepsis severa y sangramientos y la otra se logro comenzar tratamiento con Intaglobin, Esteroides y Ciclosporina con mala respuesta al tratamiento. Palabras claves: Aplasia medular, dengue, síndrome purpúrico. Abstrac: Aplastic anemia is a bone marrow failure characterized secondary to total or partial disappearance of hematopoietic tissue without abnormal cell proliferation. This is a rare complication of infections, such as dengue hemorrhagic fever. 2 pediatric patients who were referred to our center with the diagnosis of aplastic anemia in the course of infection by dengue (IgM +) both with severe pancytopenia, one of them died of severe sepsis and bleeding and the other one I have was achieved Intaglobin start treatment, steroids and cyclosporine with poor response to treatment. Keywords: aplastic anemia, dengue, intaglobin, Cyclosporin, bleeding, infections. Introducción La aplasia medular (AM) es una enfermedad caracterizada por el fallo de la médula ósea que resulta en disminución o supresión de la producción de células hematopoyéticas con pancitopenia en sangre periférica y sin evidencias de infiltración y/o mielodisplasia.(1, 2) La incidencia es de 2 a 6 por millón de personas. La edad de comienzo está entre los 20 y 25 años y se describe fundamentalmente en 2 etapas de la vida: la adolescencia, el adulto joven y los ancianos. No existe diferencia entre los sexos. Según su etiología puede ser constitucional ó adquirida, constituyendo estas últimas las más frecuentes. El 70 -80 % de las adquiridas son idiopáticas y el resto son secundarias al daño de la médula ósea producido por agentes físicos, químicos o infecciosos. Los virus de diferentes familias taxonómicas se han implicado en los síndromes de insuficiencia de la médula ósea y parecen causar mielosupresión por disregulación del sistema inmune. Entre los virus más frecuentes se encuentra el Parvovirus B19, el Virus de Epstein B, el citomegalovirus, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C y el dengue. En esta ocasión se informa de la experiencia clínica en dos pacientes adolescentes que fueron remitidos al Instituto de Hematología e Inmunología por antecedentes de una infección confirmada por el virus del dengue (IgM dengue positivo) y la aparición de una pancitopenia en sangre periférica. Presentación de casos Caso 1 Adolescente de 15 años de edad que ingresa por un síndrome febril agudo sin focalización y lesiones purpúricas diseminadas. En piel presentaba petequias y equimosis, así como en la mucosa oral. Además de un sangramiento vaginal no relacionado con la menstruación. Se realizaron diversos estudios ante dicho cuadro. Los exámenes de laboratorio informaron una pancitopenia en sangre periférica (hemoglobina 66 g/dL, conteo de reticulocitos 0.1 x 10 -3, conteo de plaquetas en 6 x 109, conteo global de leucocitos 1.5 x 109 con un predominio linfocitario). El coagulograma mostró cifras similares de plaquetas y el resto de los parámetros sin alteraciones. La química sanguínea fue normal. Los estudios virológicos para VIH y hepatitis C dieron negativos. Desde el punto de vista imagenológico el único resultado positivo fue una hepatomegalia 2 cm con aumento de su ecogenicidad. El medulograma y la biopsia de médula ósea fueron informados como típicos de una aplasia medular con menos del 25 % de celularidad. Presentó varios episodios de neutropenia febril sin poder comenzar tratamiento específico para la aplasia medular y fallece por un daño múltiple de órganos secundario a una sepsis grave en la unidad de terapia intensiva. Caso 2 Adolescente de 17 años que ingresa por presentar petequias diseminadas en tronco y extremidades, púrpuras húmedas en la cavidad oral, gingivorragia y sangramiento vaginal profuso. Por su condición clínica se transfunde de inmediato concentrado de eritrocitos y plaquetas y se logra estabilizar desde el punto de vista hemodinámico. En el hemograma se constata pancitopenia (Hematocrito 0.26, conteo de reticulocitos 0.6 x 10-3, conteo de plaquetas 2 x 109, conteo de leucocitos 1.5 x 109 sin lograr hacer un diferencial. El coagulograma informó un coágulo irretráctil y similares valores de plaquetas. No se logró aspirado medular y la biopsia de médula ósea informó una aplasia medular con menos de 25 % de celularidad. Al tener negativo el estudio de las rupturas cromosómicas comienza la terapia inmunosupresora (TIS) gammaglobulina antitimocítica de caballo, Ciclosporina A y Metilprednisolona. Solamente cumple tres días de tratamiento ya que presentó una reacción anafilactoide al medicamento. Al mes del tratamiento logra una respuesta hematológica parcial pero la pierde de forma inmediata tras un episodio febril. Continuó con requerimientos transfusionales y al no contar con un donante de médula compatible para trasplante se usan esquemas alternativos de tratamiento como el trióxido de arsénico, suspendido por hepatotoxicidad severa. En estos momentos pendiente del tratamiento con la gammaglobulina antitimocítica de conejo. Discusión: La aplasia medular (AM) es un síndrome clínico caracterizado por pancitopenia y una medula ósea con marcada reducción de la celularidad, sin evidencias de infiltración tumoral, síndrome mielodisplástico (SMD) o incremento de reticulina. Es una enfermedad del adulto joven y tiene una incidencia trifásica. Existe un pico en la infancia (entre 2-5 años), que pudiera estar relacionado con la presencia de las causas hereditarias. El mayor número de casos se reporta en individuos entre 20-25 años de edad, y hay otro pico en personas mayores de 55 - 60 años, esto último probablemente relacionado a la inclusión del SMD como AM. La AM puede ser de origen congénita o adquirida. La principal etiología de la AM adquirida es la exposición a una amplia variedad de drogas, sustancias químicas, radiaciones ionizantes y algunos virus. También puede ocurrir en pacientes con diversos trastornos inmunes y durante el embarazo. Los virus de diferentes familias taxonómicas se han implicado en los síndromes de insuficiencia de la médula ósea y parecen causar mielosupresión por disregulación del sistema inmune. Entre los virus más frecuentes se encuentra el Parvovirus B19, el Virus de Epstein B, el citomegalovirus, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C y el dengue. Se plantea que la infección viral produce una disregulación en la producción de interleuquinas (interferon gamma) , la inversión T4/T8, disminución de la actividad de las células NK, activación policlonal de los linfocitos T citotóxicos que influyen sobre la médula ósea y su microambiente, favoreciendo el daño medular. Los dos casos presentados, tenían como antecedentes la infección confirmada por el virus del dengue, previo a la aparición de las manifestaciones clínicas dadas por la insuficiencia medular. El dengue es una enfermedad febril aguda, producida por un virus RNA de cadena simple, monosegmentado de la familia Flaviviridae, de los que se conocen 4serotipos (DEM 1, DEM 2, DEM 3 y DEM 4) transmitidos por mosquitos del género Aedes (Aedes aegypty). La OMS la considera como un problema de salud pública a nivel internacional por la expansión geográfica del virus y el vector, el incremento de la frecuencia de epidemias, la circulación de múltiples serotipos y la emergencia en nuevas áreas.(3-5) El curso clínico de la enfermedad puede variar desde una infección asintomática hasta las formas más severas. Se caracteriza por la presencia de fiebre alta e intensos dolores de músculos y articulaciones, cefalea, dolor retroocular, frecuentemente exantema, a veces vómitos y diarrea, leucopenia y plaquetopenia, conocido como fiebre del dengue clásico (FD), o la fiebre hemorrágica del dengue(FHD) con mayores manifestaciones clínicas, dolor abdominal, vómitos frecuentes, plaquetopenia y fenómenos hemorrágicos, que puede evolucionar en casos severos al choque por pérdida de plasma al tercer espacio, frecuentemente mortal.(6) La hematopoyesis es afectada en ambos síndromes. Ocurre tempranamente trombocitopenia y neutropenia; los linfocitos disminuyen en FD no así en la FHD que aumentan persistentemente, estos son atípicos y jueguen el mayor rol en la producción del Shock. En el estudio de la médula ósea se observa una disminución de todas las líneas celulares pero principalmente la megacariocítica y la mieloide. Al cuarto día de la fiebre se produce infiltración linfocitaria seguida de una depresión de la eritropoyesis con disminución de los proeitroblastos y los normoblastos.(7) Los estudios in vitro muestran que el virus del dengue infesta todas las líneas celulares en la médula. En cultivos de médula ósea los anticuerpos actúan principalmente en la línea eritropoyética. El origen de la rápida disminución de las células y sus progenitores aún no está bien definido. Se plantea que se produzca por la toxicidad o la destrucción celular por la disregulación del sistema inmune del hospedero. La inmunosupresión puede estar dada por la liberación de mediadores como el interferón Gamma por la activación de las células T o los monocitos infectados.(7) Según se reporta en la literatura, la AM secundaria a la infección por dengue se tolera mejor por los pacientes(8-10) y en 2 casos reportados por la literatura con buena respuesta al tratamiento con Ganmaglobulina y Ciclosporina; esto no ha ocurrido con nuestros paciente ya que el caso falleció antes de iniciar el tratamiento y el segundo hizo una reacción de hipersensibilidad y solo se le pudo administrar 3 dosis aunque tuvo una recuperación durante alrededor de 3 meses además de hepatotoxicidad a la Ciclosporina y al trióxido de arsénico; en estos momentos se le va ha administrar La Ganmaglobulina antitimocítica de conejo para ver si logramos una recuperación medular.(11) Referencias bibliográficas. 1. Parikh S, Bessler M. Recent insights into inherited bone marrow failure syndromes. . Curr Opin Pediatr. 2012 Feb;24(1):23-32. 2. Townsley DM, Desmond R, Dunbar CE, Young NS. Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematol. 2013 jul;98(1):4855. 3. Balmaseda A, Hammond SN, Rocha C. Serotype-Specific Differences in Clinical Manifestations of Dengue. Am J Trop Med. 2006;74(3):449–56. 4. Araya S, Avalos C, Duarte M, Sanabria G, Apodaca S, Lovera D, et al. Clinical Behavior of Dengue in Children in Recent Years in Paraguay. Rev Inst Med Trop. 2010 Jul.;5(1). 5. Capeding R, Brion J, Caponpon M, Gibbons R. The Incidence, Characteristics, and Presentation of Dengue Virus Infections during Infancy. Am J Trop Med Hyg. 2010;82(2):330– 6. 6. Taboada A, Insfrán I, Benitez G, Kunzle C. Nuestra experiencia en la última epidemia de dengue. Rev Inst Med Trop. 2007;3(1):21-8. 7. Rosenfeld SJ, Young NS. Viruses and bone marrow failure. Blood Reviews. 1991;5(2):71-7. 8. Malavige G, Ranatunga P, Velathanthiri V. Patterns of disease in Sri Lankan dengue patients. Arch Dis Child. 2006;91:396–400. 9. Polianna LMM, Albuquerquea GB, Silva Juniors SS, Diógenesb HFS. Dengue and aplastic anemia – A rare association. Travel Medicine and Infectious Disease. 2009;7(2):11820. 10. Albuquerque PL, Silva J, G.B., Diógenes SS, Silva HF. Dengue and aplastic anemia--a rare association. Travel Med Infect Dis. 2009 7(2):118-20. 11. Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E, Saunthararajah Y, Rivera M, Dunbar C, et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med. 2002 Aug;137(3):156-63.