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EDITORIAL
Evasión del sistema inmunitario por el virus dengue.
Anyelo Durán
Resumen
El dengue es la infección viral transmitida por mosquitos más común a nivel mundial y
la principal causa de morbilidad en países tropicales y subtropicales. El virus dengue (DENV)
desencadena la inmunidad innata mediada por las células infectadas que deben protegerse de la
replicación viral activando a las células vecinas de la presencia del patógeno. El DENV controla
los procesos celulares con el fin de retrasar la muerte celular. Además, las proteínas no estructurales del virus inhiben la cascada de señalización de los IFN-α/β, evitando así la señalización celular
que conduce a la expresión de los genes para interferones como uno de los mecanismos antivirales
empleados. Las investigaciones recientes continúan descubriendo un número creciente de mecanismos únicos utilizados por el DENV.
Palabras clave: Evasión, mecanismos antivirales, virus dengue.
Immune system evasion by dengue virus (DENV).
Abstract
Dengue is the world’s most common mosquito-borne viral infection and a leading cause
of morbidity throughout the tropics and subtropics countries. The dengue virus (DENV) triggers
innate immunity within infected cells that should protect the cell from viral replication and warn
surrounding cells of the pathogen’s presence. DENV controls cellular processes in order to delay
cell´s death. In addition, non-structural DENV proteins inhibit the induction and signaling cascade
of IFN-α/β, thus preventing cellular pathways that lead to the expression of interferon response
genes and antiviral mechanisms. Recent and ongoing research continues to uncover a growing
number of unique mechanisms used by DENV.
Keywords: Evasion, antiviral mechanism, dengue virus.
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Las infecciones virales tienen un gran impacto en la salud humana, lo que resulta en cientos de miles de muertes anuales. La replicación
y propagación de estos patógenos intracelulares
viene dado por alterar la maquinaria de defensa en las células del hospedero. El virus dengue
(DENV) es el arbovirus más prevalente en humanos, e infecta células que están involucradas
con la respuesta inmunitaria, tales como monocitos, células B, macrófagos y células dendríticas (CDs) (Kou et al, 2008). Como la mayoría
de los virus, el DENV ha evolucionado con el
fin de inhibir o evadir diferentes aspectos del
sistema inmunitario mediante el secuestro y la
desestabilización activa de la respuesta inmunitaria innata. La infección por DENV en la célula
hospedera provoca extensos reordenamientos en
las membranas celulares, sin embargo, el virus
debe controlar los mecanismos innatos como el
estrés que desencadenan la muerte celular. El
DENV manipula la célula para mantener el metabolismo y la producción de proteínas, mientras que la secuestra en vesículas que no son degradadas por los lisosomas del hospedero. Este
complejo proceso implica un delicado balance
en la activación de las vías celulares para la expansión del retículo endoplasmático (RE) y la
inducción del metabolismo lipídico, previniendo la muerte inducida por el estrés en el RE. El
DENV utiliza las propias vías de supervivencia
celular tales como la autofagia para facilitar la
replicación viral.
ARNi por la expresión de la proteína no estructural NS4B, que interfiere directamente con la
capacidad de procesar pequeños ARNs in vitro
(Kakumani et al, 2013).
El DENV utiliza varios mecanismos para
secuestrar la maquinaria de la célula hospedera.
La replicación del DENV se produce en el RE
de las células, durante la infección temprana, el
RE sufre reordenamientos y expansión. Estos
cambios en el RE son requeridos para la síntesis
de nuevas proteínas virales. Mientras que el reordenamiento temprano del RE ha mostrado que
es independiente de la respuesta de la proteína
no plegada UPR y de la proteína 2 de unión al
elemento regulador de esterol (SREBP-2), la infección por DENV induce la UPR y puede manipularla para afrontar el estrés en el RE (Peña y
Harris, 2012 y 2011).
En particular, la proteína NS2B/3 del
DENV ha mostrado capacidad de inducir la proteína 1 de unión a la caja X (XBP1), que conduce a la expansión del RE para la replicación
viral. Esto también contribuye en la reducción
de la respuesta UPR y la disminución de efectos citopáticos inducidos por DENV, indicando
que reduce a UPR lo que podría prevenir o retrasar la muerte de la célula hospedera durante
la replicación viral (Yu et al, 2006). También se
ha reportado que el aumento de la fosforilación
utilizando salubrinal, una pequeña molécula inhibitoria de fosfatasas (eIF2α), aumentó la inhibición de la traducción, lo que lleva a reducción
en la producción del DENV (Umareddy et al,
2007). En general, estos datos indican que la
inducción de UPR mediada por el virus es beneficiosa para la replicación viral, pero debe ser
controlada para evitar la muerte celular.
Por otra parte, las proteínas no estructurales del virus actúan directamente sobre los
componentes de la cascada de señalización de la
respuesta inmunitaria innata, inhibiendo la vía
de los ARN de interferencia (ARNi) y la señalización de los IFN-α/β. Estudios recientes han
demostrado que DENV es capaz de interferir
con las vías de los ARNi a través de dos mecaLa autofagia ha sido implicada como una
nismos distintos, que implica a NS4B y un ARN respuesta de la inmunidad innata para desencasubgenómico flavivirus (ARNsf). La infección denar la muerte de las células infectadas por papor DENV ha sido capaz de suprimir las vías de tógenos. Un aspecto crítico de la vía de la autowww.riiaplicada.org
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fagia es la formación de vesículas citosólicas de
doble membrana (autofagosomas), que engloban porciones de material citoplasmático y facilita la fusión con los lisosomas. Sin embargo,
muchos virus de ARN de cadena positiva han
evolucionado para beneficiarse de la autofagia
por evasión del autofagosoma y el uso de la maquinaria para mejorar la replicación viral. Ensayos in vitro han reportado que tanto DENV-2
y 3 pueden inhibir la fusión del autofagosoma
con el lisosoma en la cadena ligera 3 de la proteína asociada a microtúbulos del autofagosoma
(LC3). El metabolismo de los lípidos está vinculado a la autofagia, ya que durante la autofagia
los depósitos de lípidos son degradados y englobados en autofagosomas. Por lo tanto, se sugirió
la regulación del metabolismo de los lípidos por
DENV, dando como resultado la inducción de
la autofagia, la cual puede aumentar la degradación de los depósitos de lípidos y producir más
ácidos grasos para la replicación viral. Otros
estudios han apoyado este efecto de control en
el metabolismo de los lípidos donde se sugiere
el papel de la proteína NS3 del DENV la cual
fue capaz de reclutar la sintasa de ácidos grasos
aumentando así la biosíntesis y fomentando la
replicación. Igualmente se demostró que el extremo N-terminal de la proteína de la cápside
(C) viral contenía un dominio de unión a los
depósitos de lípidos (Mizushima y Komatsu,
2011; Rubinsztein et al, 2012).
diadores anti-virales, junto con la replicación
viral sugiere mecanismos de evasión viral, que
pueden ser mediados por MYD88, TRIF y activaciones de la vía NF-kB. La producción elevada de IFNα/β indica una respuesta inmunitaria
apropiada, de protección contra la infección por
DENV. Sin embargo, el aumento en la replicación viral junto con el aumento de las concentraciones de IFN-α/β sugiere falta de efecto anti-viral de esta citocina.
Se han descrito varios mecanismos de señalización que implican la interferencia con IFN
tipo I; inactividad catalítica de IFN por el complejo proteasa NS2B3 activa o la producción de
proteínas antagonistas de IFN inducida por flavivirus que actúan a nivel del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT), que
inducen la degradación STAT o inhiben a las
janus quinasas (JAK). En este sentido, el DENV
puede codificar proteínas antagonistas de IFN
(VNO E, NS1 y NS2A) dirigidas a cada una de
varias vías en diferentes niveles. Por lo tanto,
a través de una cuidadosa manipulación de los
procesos celulares, tales como la expansión de
RE, la autofagia, el metabolismo lipídico y la
producción de IFN-α/β el DENV es capaz de
secuestrar en sí las respuestas inmunitarias antivirales del hospedador.
Referencias bibliográficas
Una de las líneas de defensa de la célula KOU Z, QUINN M, CHEN H, RODRIGO WW, ROSE
hospedera comienza con una cascada de señaliRC, SCHLESINGER JJ, JIN X. Monocytes, but not
zación intracelular que resulta en la producción
T or B cells are the principal target cells for dende IFN-α/β, que promueve respuestas antivirague virus (DV) infection among human peripheral
les intracelulares y ayuda a iniciar la respuesta
blood mononuclear cells. J Med Virol 2008; 80: 134adaptativa durante el curso de la infección por
146.
DENV. En respuesta, al DENV se han desarro- KAKUMANI PK, PONIA SS, S RK, SOOD V, CHINllado muchas maneras de subvertir estas resNAPPAN M, BANERJEA AC, MEDIGESHI GR,
puestas anti-virales intracelulares y directamenMALHOTRA P, MUKHERJEE SK, BHATNAGAR
te inhibir cascadas de señalización celular. En
RK. Role of RNA Interference (RNAi) in Dengue
este sentido, DENV retrasa el estrés celular y
Virus Replication and Identification of NS4B as an
la apoptosis. Sin embargo, la presencia de meRNAi Suppressor. J Virol. 2013; 87:8870-8883.
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PEÑA J, HARRIS E. Early dengue virus protein synthesis induces extensive rearrangement of the endoplasmic reticulum independent of the UPR and
SREBP-2 pathway. PLoS One. 2012; 7:e38202.
PEÑA J, HARRIS E. Dengue virus modulates the unfolded protein response in a time-dependent manner. J Biol Chem 2011; 286:14226-14236.
YU CY, HSU YW, LIAO CL, LIN YL. Flavivirus infection activates the XBP1 pathway of the unfolded
protein response to cope with endoplasmic reticulum stress. J Virol. 2006; 80:11868-11880.
UMAREDDY I, PLUQUET O, WANG QY, VASUDEVAN SG, CHEVET E, GU F. Dengue virus serotype infection specifies the activation of the unfolded
protein response. Virol J. 2007; 4:91.
MIZUSHIMA N, KOMATSU M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell. 2011; 147:728-741.
RUBINSZTEIN DC, SHPILKA T, ELAZAR Z. Mechanisms of autophagosome biogenesis. Curr Biol.
2012; 22:R29–34.
www.riiaplicada.org
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