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EDITORIAL
Evasión del sistema inmunitario por el virus dengue (DENV).
Anyelo Durán y Nereida Valero
Resumen
El dengue es la infección viral transmitida por mosquitos más común a nivel mundial y la
principal causa de morbilidad en países tropicales y subtropicales. El DENV es un virus de ARN
que desencadena respuestas antivirales de la inmunidad innata mediadas por las células infectadas
que deben protegerse de la replicación viral activando a las células vecinas de la presencia del patógeno. El DENV controla los procesos celulares con el fin de retrasar la muerte celular. Además,
las proteínas no estructurales del virus inhiben la cascada de señalización de los IFN-α/β, evitando
así la señalización celular que conduce a la expresión de los genes para interferones como uno de
los mecanismos antivirales empleados. Las investigaciones recientes continúan descubriendo un
número creciente de mecanismos únicos utilizados por el DENV.
Palabras clave: RIAAPLICADA, retos, divulgación, indexación, nuevas tendencias.
Immune system evasion by dengue virus (DENV).
Abstract
Dengue is the world’s most common mosquito-borne viral infection and a leading cause of
morbidity throughout the tropics and subtropics. DENV is an RNA virus that triggers innate antiviral immune mechanisms within infected cells that should protect the cell from viral replication
and warn surrounding cells of the pathogen’s presence. DENV controls cellular processes in order
to delay cell death, inhibit RNAi pathways. In addition, non-structural DENV proteins inhibit the
induction and signaling cascade of IFN-α/β, thus preventing cellular pathways that lead to the
expression of interferon response genes and antiviral mechanisms. Recent and ongoing research
continues to uncover a growing number of unique mechanisms used by DENV.
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Durán y Valero
Las infecciones virales tienen un gran impacto en la salud humana, lo que resulta en cientos de miles de muertes anuales. La replicación
y propagación de estos patógenos intracelulares
viene dado por alterar la maquinaria de defensa en las células del hospedero. El virus dengue
(DENV) es el arbovirus más prevalente en humanos, e infecta células que están involucradas
con la respuesta inmunitaria, tales como monocitos, células B, macrófagos y células dendríticas (CDs) (Kou et al., 2008). Como la mayoría
de los virus, el DENV ha evolucionado con el fin
de inhibir o evadir diferentes aspectos del sistema inmunitario mediante el secuestro y la desestabilización activa de la respuesta inmunitaria
innata. La infección por DENV en la célula hospedera provoca extensos reordenamientos en las
membranas celulares, sin embargo, el virus debe
controlar los mecanismos innatos como el estrés
que desencadenan la muerte celular. El DENV
manipula la célula para mantener el metabolismo y la producción de proteínas, mientras que
la secuestra en vesículas que no son degradadas
por los lisosomas del hospedero. Este complejo
proceso implica un delicado balance en la activación de las vías celulares para la expansión
del retículo endoplasmático (RE) y la inducción
del metabolismo lipídico, previniendo la muerte
inducida por el estrés en el RE. El DENV utiliza
las propias vías de supervivencia celular tales
como la autofagia para facilitar la replicación
viral. Por otra parte, las proteínas no estructurales del virus actúan directamente sobre los
componentes de la cascada de señalización de la
respuesta inmunitaria innata, inhibiendo la vía
de los ARN de interferencia (ARNi) y la señalización de los IFN-α/β. Estudios recientes han
demostrado que DENV es capaz de interferir
con las vías de los ARNi a través de dos mecanismos distintos, que implica a NS4B y un ARN
subgenómico flavivirus (ARNsf). La infección
por DENV ha sido capaz de suprimir las vías de
ARNi por la expresión de la proteína no estructural NS4B, que interfiere directamente con la
capacidad de procesar pequeños ARNs in vitro
(Kakumani et al., 2013).
El DENV utiliza varios mecanismos para
secuestrar la maquinaria de la célula hospedera.
La replicación del DENV se produce en el RE
de las células, durante la infección temprana, el
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RE sufre reordenamientos y expansión. Estos
cambios en el RE son requeridos para la síntesis
de nuevas proteínas virales. Mientras que el reordenamiento temprano del RE ha mostrado que
es independiente de la respuesta de la proteína
no plegada UPR y de la proteína 2 de unión
al elemento regulador de esterol (SREBP-2),
la infección por DENV induce la UPR y puede manipularla para afrontar el estrés en el RE
(Peña y Harris, 2012 y 2011). En particular, la
proteína NS2B/3 del DENV ha mostrado capacidad de inducir la proteína 1 de unión a la
caja X (XBP1), que conduce a la expansión del
RE para la replicación viral. Esto también contribuye en la reducción de la respuesta UPR y
la disminución de efectos citopáticos inducidos
por DENV, indicando que reduce a UPR lo que
podría prevenir o retrasar la muerte de la célula hospedera durante la replicación viral (Yu et
al., 2006). También se ha reportado que el aumento de la fosforilación utilizando salubrinal,
una pequeña molécula inhibitoria de fosfatasas
(eIF2α), aumentó la inhibición de la traducción,
lo que lleva a reducción en la producción del
DENV (Umareddy et al., 2007). En general, estos datos indican que la inducción de UPR mediada por el virus es beneficiosa para la replicación viral, pero debe ser controlada para evitar
la muerte celular.
La autofagia ha sido implicada como una
respuesta de la inmunidad innata para desencadenar la muerte de las células infectadas por
patógenos. Un aspecto crítico de la vía de la autofagia es la formación de vesículas citosólicas
de doble membrana (autofagosomas), que engloban porciones de material citoplasmático y facilita la fusión con los lisosomas. Sin embargo,
muchos virus de ARN de cadena positiva han
evolucionado para beneficiarse de la autofagia
por evasión del autofagosoma y el uso de la maquinaria para mejorar la replicación viral. Ensayos in vitro han reportado que tanto DENV-2
y 3 pueden inhibir la fusión del autofagosoma
con el lisosoma en la cadena ligera 3 de la proteína asociada a microtúbulos del autofagosoma
(LC3). El metabolismo de los lípidos está vinculado a la autofagia, ya que durante la autofagia
los depósitos de lípidos son degradados y englobados en autofagosomas. Por lo tanto, se sugirió
la regulación del metabolismo de los lípidos por
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DENV, dando como resultado la inducción de
la autofagia, la cual puede aumentar la degradación de los depósitos de lípidos y producir más
ácidos grasos para la replicación viral. Otros
estudios han apoyado este efecto de control en
el metabolismo de los lípidos donde se sugiere
el papel de la proteína NS3 del DENV la cual
fue capaz de reclutar la sintasa de ácidos grasos
aumentando así la biosíntesis y fomentando la
replicación. Igualmente se demostró que el extremo N-terminal de la proteína de la cápside
(C) viral contenía un dominio de unión a los
depósitos de lípidos (Mizushima y Komatsu,
2011; Rubinsztein et al., 2012).
Una de las líneas de defensa de la célula
hospedera comienza con una cascada de señalización intracelular que resulta en la producción
de IFN-α/β, que promueve respuestas antivirales intracelulares y ayuda a iniciar la respuesta
adaptativa durante el curso de la infección por
DENV. En respuesta, al DENV se han desarrollado muchas maneras de subvertir estas respuestas anti-virales intracelulares y directamente inhibir cascadas de señalización celular. En
este sentido, DENV retrasa el estrés celular y
la apoptosis. Sin embargo, la presencia de mediadores anti-virales, junto con la replicación
viral sugiere mecanismos de evasión viral, que
pueden ser mediados por MYD88, TRIF y activaciones de la vía NF-kB. La producción elevada de INFα/β indica una respuesta inmunitaria
apropiada, de protección contra la infección por
DENV. Sin embargo, el aumento en la replicación viral junto con el aumento de las concentraciones de IFN-α/β sugiere falta de efecto anti-viral de esta citocina. Se han descrito varios
mecanismos de señalización que implican la interferencia con IFN tipo I; inactividad catalítica
de IFN por el complejo proteasa NS2B3 activa
o la producción de proteínas antagonistas de
IFN inducida por flavivirus que actúan a nivel
del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT), que inducen la degradación
STAT o inhiben a las janus quinasas (JAK). En
este sentido, el DENV puede codificar proteínas
antagonistas de IFN (VNO E, NS1 y NS2A) dirigidas a cada una de varias vías en diferentes
niveles. Por lo tanto, a través de una cuidadosa
manipulación de los procesos celulares, tales
como la expansión de RE, la autofagia, el metawww.riiaplicada.org
bolismo lipídico y la producción de IFN-α/β el
DENV es capaz de secuestrar en sí las respuestas inmunitarias antivirales del hospedador.
Referencias bibliográficas
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