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LA MEDICINA HOY
Fibrosis quística en el adulto
B. Togores y N. Sigritz
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
L
ETIOPATOGENIA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA
La FQ se transmite con carácter autosómico (no ligada a los cromosomas sexuales) y recesivo. El gen afectado se encuentra en el
cromosoma 73, los pacientes que la presentan son homozigotos y
el genotipo está constituido por alelos con idéntica o diferente mutación. Aunque hasta el momento se conocen casi 600 mutaciones,
sólo algunas son de incidencia elevada4 y en más del 20% de los casos la mutación no puede identificarse5. La diferente expresión clínica de la enfermedad, incluso en pacientes con el mismo genotipo, indica que deben de existir además otros factores modificadores6.
El gen codifica una proteína de 1.480 aminoácidos, denominada
cystic fibrosis transmembrana conductance regulator (CFTR), cuya función es regular el transporte del cloro (Cl–) desde el interior
de la célula hacia la luz glandular7,8. La CFTR se expresa normalmente en las glándulas sudoríparas y salivares, páncreas, hígado,
intestino, útero y testículos, riñón y pulmón7,9.
En el enfermo con FQ, el defecto en la síntesis o en el transporte de la CFTR altera la permeabilidad de la membrana celular para el ion Cl–, lo que induce cambios en el flujo de sodio (Na+) y
agua a través del epitelio y modifica las características fisicoquímicas de las secreciones (fig. 1). En el sudor la concentración de Cl– y
Na+ está aumentada; en el páncreas, intestino, hígado y vasos deferentes los túbulos de las glándulas se obstruyen por secreciones
más viscosas que no llegan a su destino, y en el pulmón se altera el
Fibrosis quística
Normal
Na
+
H2O
Cl
Luz bronquial
a
+
Na Cl
Ca
K
2+
Na
-
Cl CFTR
+
H2O
Cl
Luz bronquial
-
2+
Ca cAMP
cAMP
+
K
+
S
+
Membrana basal
a
-
+
Na Cla Cl CFTR
S
a fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más frecuente de la raza blanca. Su incidencia aproximada es de
1/2.500, y la tasa de portadores se sitúa entre el 2 y el 5%1. El trastorno genético altera la función de las glándulas exocrinas que producen secreciones de mayor viscosidad. Aunque es una enfermedad multisistémica, la expresión clínica depende del órgano más
afectado, y destacan por su frecuencia e intensidad los síntomas
respiratorios y digestivos.
Descrita como enfermedad de la infancia, el abordaje multidisciplinario (unidades de FQ) y el avance en los tratamientos antibiótico, fisioterápico y nutricional han modificado la expectativa de
vida del enfermo con FQ. En la actualidad, el 40% de los pacientes con FQ tienen más de 14 años, el 25% alcanza los 30 y se estima que los nacidos en el 2000 superarán los 40 años2. Esta mayor
supervivencia permite formas clínicas de presentación que antes
no se llegaban a manifestar y obliga, tanto a los especialistas del
adulto (neumología, digestología, endocrinología/nutrición y ginecología) como a los médicos de atención primaria, al conocimiento
de la enfermedad. En este capítulo se revisan los aspectos generales de la FQ, haciendo especial hincapié en las características diferenciales del paciente adulto.
+
Na K
Na
2CL
+
+
+
Na K Na
2CL
+
Membrana basal
b
Figuras 1a y b Flujo de iones a través del epitelio de las vías respiratorias en el individuo normal (a) y en el paciente con fibrosis
quística (FQ) (b). En la FQ, la eliminación del ion Cl– mediado por estimulación del cAMP en la membrana luminal está
reducida debido a la ausencia o disfunción de la cystic fibrosis transmembrana conductance regulator (CFTR). Por
otra parte, la absorción del ion Na+ (y agua) en la membrana basal está aumentada. El resultado neto es la disminución de CL–, Na+ y H2O en las secreciones, con el consiguiente aumento de la viscosidad y alteración del aclaramiento mucociliar.
aclaramiento mucociliar, lo que provoca retención de secreciones
que obstruyen la vía aérea, lo cual predispone a su infección y posterior colonización.
La colonización del árbol bronquial por Pseudomonas aeruginosa y la respuesta del huésped marcan de forma decisiva la evolución de la enfermedad, expresada por el deterioro progresivo de la
función pulmonar y que será la responsable de más del 90% de la
morbimortalidad del paciente adulto10. En el desarrollo de la colonización desempeña un papel importante la transformación mucoide del germen. El recubrimiento de las microcolonias en alginato aumenta su adhesividad al epitelio y protege a la bacteria de
los mecanismos de defensa del huésped (fagocitosis) y de la acción
de los antibióticos. La respuesta del huésped frente a P. aeruginosa es la inflamación masiva y mantenida en la que hay gran volcado
de enzimas proteolíticas (elastasas), aumento de las inmunoglobulinas (IgG2), formación de inmunocomplejos, activación del complemento y liberación de factores quimiotácticos para los neutrófilos. La liberación de proteasas y radicales libres procedentes de estas células no es capaz de erradicar la bacteria, pero desborda la
capacidad antioxidante del organismo, aumenta la inflamación, disminuye el aclaramiento mucociliar y produce daño tisular. Es la
respuesta inflamatoria, tan intensa como ineficaz, del huésped, no
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a
b
Figuras 2a y b a) Radiografía posteroanterior de tórax correspondiente a una mujer de 18 años afectada de fibrosis quística, en la que se observan pérdida de volumen del lóbulo superior derecho y aumento de la trama intersticial de predominio en campos superiores, y b) corte de tomografía axial computarizada en el que se observan numerosas bronquiectasias.
TABLA I Criterios clínicos para el diagnóstico de la fibrosis quística
del adulto13
Criterios mayores
Infección broncopulmonar
Malabsorción
Test del sudor (+)
Potencial mucosa nasal (+)
Hermano afectado
Azoospermia
Criterios menores
Pólipos nasales
Equivalente de íleo meconial
Prolapso rectal
Cirrosis biliar focal
Diabetes mellitus
la virulencia del germen, la que provoca el daño pulmonar
crónico11-13.
DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA
Más del 90% de los enfermos con FQ son diagnosticados antes de
los 14 años, debido sobre todo a problemas respiratorios recurrentes (50%) y a la malnutrición (35%). El diagnóstico se retrasa cuando la repercusión clínica de la enfermedad es muy leve o cuando la
forma de presentación es atípica (diabetes, asma, sinusitis crónica,
retraso puberal, esterilidad, pancreatitis y reflujo gastroesofágico).
En la tabla I se exponen los criterios clínicos mayores y menores
en los que se basa el diagnóstico de la FQ del adulto14.
Test del sudor
En el contexto clínico adecuado, la medida de Cl– y Na+ en el sudor
es la prueba de referencia para confirmar el diagnóstico de FQ. En
la infancia, la prueba es sensible y específica, y el 98% de los pacientes tiene valores de Cl– y Na+ superiores a 70 y 60 mEq/l, respectivamente (valor normal < 40 mEq/l). En el adulto, los valores
normales son algo superiores, motivo por el que puede existir cierto solapamiento con los del paciente con FQ. Con cifras de Na+
entre 60 y 90 mmol/l, se recomienda realizar un test modificado
con fluorocortisona15. Mientras que en el individuo normal la administración de 5 mg durante 2 días consecutivos reduce la cifra
de Na+ por debajo de 70 mEq/l, en la FQ se mantiene por encima
de este valor.
Estudio genético
En los casos con alta sospecha clínica y test del sudor negativo o
dudoso, un estudio genético positivo confirma el diagnóstico,
mientras que si es negativo no lo descarta, pues no es posible analizar el 100% de las mutaciones conocidas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aparato respiratorio
En el adulto la clínica respiratoria está bien establecida y condiciona la calidad de vida, la morbilidad y el pronóstico de la enfermedad. El daño progresivo e irreversible de la vía aérea producido
por la inflamación provoca la distorsión, obstrucción y dilatación
bronquial, así como la formación de bronquiectasias, que se manifiestan con broncorrea purulenta y en ocasiones hemoptoica debido a la hemorragia de arterias bronquiales hipertróficas. La disnea
se instaura de forma progresiva y son frecuentes las exacerbaciones
de causa infecciosa. El estadio terminal se caracteriza por insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar y cor pulmonale.
En el enfermo adulto son frecuentes las complicaciones. El
neumotórax se presenta hasta en el 20% de los casos, recurre entre
el 50 y el 70% y se considera signo de mal pronóstico. El dolor
pleurítico subagudo, sin cambios radiológicos que lo justifiquen, es
frecuente. La hemoptisis es común en las exacerbaciones infecciosas y en el 5% de los casos puede ser masiva. También es frecuente la sinusitis maxilar (50%) con o sin poliposis. En el 30% de los
casos el test cutáneo para Aspergillus fumigatus es positivo, en el
23% se hallan precipitinas específicas, y la aspergillosis broncopulmonar alérgica se da sólo en el 2% y cursa con afección del estado
general, disnea sibilante, condensaciones fugaces por impactación
mucosa y eosinofilia.
La radiografía de tórax objetiva signos de insuflación pulmonar y
bronquiectasias, de predominio en campo superior (fig. 2a). Son frecuentes en el adulto las condensaciones y atelectasias secundarias a
impactación mucosa bronquial16 La tomografía axial computarizada
(TAC) pone de manifiesto bronquiectasias cilíndricas y saculares
(fig. 2b). El patrón en panal aparece en estadios terminales.
La microbiología del esputo evidencia la presencia casi constante de P. aeruginosa. Staphylococcus aureus y Haemophylus
influenzae son menos frecuentes que en la infancia. En algunas
unidades de FQ se ha detectado Burkholderia cepacia, germen
multirresistente que puede asociarse a deterioro clínico importante. En el 30% de los enfermos se aísla A. fumigatus. Otros gérmenes como Stenotrophomonas maltophilia y Alcaligenes xylosoxidans, así como Candida sp., desempeñan un papel poco conocido
en la evolución de la enfermedad.
La exploración funcional se caracteriza por obstrucción ventilatoria (FEV1 y FEV1/FVC disminuidos), con atrapamiento aéreo
(aumento del RV y RV/TLC). En estadios más avanzados puede
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existir restricción (TLC disminuida) debido a fibrosis. La mitad de
los casos responde a los broncodilatadores y un pequeño subgrupo
presenta respuesta paradójica frente a estos fármacos. Es frecuente la alteración del intercambio de gases con hipoxemia y aumento
de la diferencia alveoloarterial de O2. La hipercapnia se presenta
sólo durante las exacerbaciones y en la fase terminal. La tolerancia
al esfuerzo está disminuida y el consumo máximo de oxígeno tiene
valor pronóstico17.
Aparato digestivo
El 85% de los pacientes con FQ presenta signos de insuficiencia
pancreática exocrina. La esteatorrea debe ser diagnosticada mediante la cuantificación de las grasas en heces. El 75% de los enfermos están por debajo del peso ideal, presentan retraso del crecimiento y están afectados por algún déficit vitamínico (A, D, E y
K). El equivalente de íleo meconial aparece en el 10 al 20% de los
adultos en forma de obstrucción intestinal aguda, aunque son más
frecuentes los episodios de dolor cólico, distensión abdominal y estreñimiento. El reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica no son
infrecuentes (14%). El déficit nutricional, agravado por el aumento de hasta un 30% del requerimiento metabólico debido a la inflamación, broncorrea y mayor esfuerzo respiratorio, deteriora aún
más la función pulmonar y disminuye la supervivencia.
La afección hepática, en forma de esteatosis y cirrosis biliar multifocal, aumenta con la edad y afecta al 25% de los enfermos. El
diagnóstico es difícil, ya que puede ser asintomática y con escasa repercusión analítica. La vesícula biliar está afectada hasta en el 30%,
y el diagnóstico por ecografía de barro, litiasis, vesícula pequeña o
excluida se atribuye a cambios en la viscosidad de la bilis. Más de
un 10% de los pacientes presenta episodios de pancreatitis.
Sistema endocrino
En el paciente con FQ existe una transición gradual con la edad
desde la normal tolerancia a la glucosa hacia la intolerancia a la
misma y hasta la diabetes mellitus establecida. Mientras que a los
15 años el 86% toleran la glucosa de forma normal, a los 25 años
solo la toleran el 35%, mientras que un 32% son diabéticos. Esta
circunstancia, atribuida a la insulinopenia secundaria a la pérdida
gradual de la masa de células beta del páncreas, agrava la malnutrición e incide de forma desfavorable sobre la función pulmonar y
calidad de vida. Se ha descrito la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía en pacientes con FQ y diabetes de larga evolución.
Aparato genitourinario
El número de varones con azoospermia se aproxima al 98% y se
debe a la ausencia, atrofia u obstrucción de los vasos deferentes,
epidídimo y vesículas seminales. La mujer con FQ, aunque menos
fértil a causa de la mayor viscosidad del moco cervical y vaginal, no
es estéril. Aunque la pubertad está con frecuencia retrasada unos 2
años, el desarrollo sexual es normal en ambos sexos.
Otras manifestaciones
Hasta un 5% de los adultos presenta artropatía poliarticular asociada a eritema nodoso. La acropaquía y la osteoartropatía pulmonar
hipertrófica son frecuentes en las fases avanzadas. Se han descrito
casos de amiloidosis y vasculitis cutánea, en ocasiones asociada a
vasculitis sistémica.
TABLA II Abordaje terapéutico de la fibrosis quística en función
del mecanismo fisiopatológico
Trastorno fisiopatológico
Infección
Retención de secreciones
Hiperreactividad bronquial
Inflamación
Transporte iónico anormal
Insuficiencia respiratoria
Alteración genética
Hemoptisis
Neumotórax
Malabsorción
Patología hepatobiliar
Diabetes
Artropatía
Tratamiento
Antibióticos i.v.
Antibióticos en aerosol
Vacuna anti-Pseudomonas*
Gammaglobulina hiperinmume*
Fisioterapia
DNase recombinante/gelsolin*
Betaadrenérgicos/bromuro de ipratropio
Corticoides inhalados
Corticoides vía parenteral
Ibuprofeno*/Antiproteasas+
Amilorida*
ATP y UTP*
Oxigenoterapia domiciliaria
Ventilación asistida
Trasplante de pulmón
Transferencia de CFTR DNAc*
Antibióticos i.v.
Embolización bronquial
Resección local
Si < 20%: observación
Si > 20%: drenaje torácico
Recidiva: pleurectomía parcial
(toracoscópica + láser)
Aumento del aporte (120-150%)
Enzimas pancreáticas (creón)
Bloqueadores H2-histamina
Vitaminas liposolubles (ADEK)
Nutrición parenteral
Taurina, ácido ursodeoxicólico*
Colecistectomía laparoscópica
Antidiabéticos orales
Antiinflamatorios no esteroides
Corticoides
*Tratamientos sometidos a estudio.
rapia y el soporte nutricional. En la tabla II se resume el abordaje
terapéutico en función del trastorno fisiopatológico, aunque alguno de los fármacos considerados están todavía en fase de experimentación.
Terapéutica antimicrobiana
La mayoría de los adultos con FQ está colonizado por
P. aeruginosa. En los períodos de estabilidad clínica, antibióticos tales como la colimicina, tobramicina y ceftazidima, administrados en
aerosol después de la fisioterapia y los broncodilatadores, retrasan
el deterioro de la función pulmonar, disminuyen la frecuencia de
las exacerbaciones y el número de ingresos18. Cuando existen signos
de deterioro clínico, como aumento de la disnea y la expectoración,
pérdida de peso y merma de la función pulmonar o cambios radiológicos, debe prescribirse un ciclo de antibióticos por vía intravenosa durante un período de 14 a 21 días. Basándose en los resultados
del cultivo de esputo, es habitual utilizar un antibiótico de la familia
de las carboxipenicilinas, ureidopenicilinas o cefalosporinas de tercera generación, asociado a un aminoglucósido, a dosis superiores a
las convencionales debido al mayor volumen de distribución y más
rápido aclaramiento observado en estos enfermos. En las exacerbaciones menos graves, las quinolonas (ciprofloxacino) administradas
por vía oral suponen una alternativa válida a la terapia intravenosa.
Es habitual realizar los ciclos en régimen domiciliario, con vía mantenida con heparina, mediante bombas de perfusión desechables, y
el aminoglucósido puede administrarse en dosis única diaria19. La
mejoría clínica conseguida no guarda relación directa con la reducción de la carga bacteriana medida en el esputo.
Fisioterapia
TRATAMIENTO
No existe tratamiento etiológico de la FQ. El abordaje de la enfermedad se basa en el control de la infección respiratoria, la fisiote-
El paciente adulto tiende a cumplir en menor grado que el niño los
regímenes de fisioterapia. Las técnicas dirigidas no sólo a aumentrar el drenaje de las secrecciones, sino también a mejorar la tolerancia al esfuerzo, facilitar el desarrollo de la actividad diaria, dismi-
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TABLA III Indicaciones del trasplante pulmonar en la fibrosis quística29
1. FEV1 ≤ 30% del valor de referencia.
2. Deterioro respiratorio progresivo (aunque el FEV1 sea > al 30% del valor
de referencia), con aumento de la frecuencia y duración de las
exacerbaciones infecciosas graves y/o aumento de la desnutrición a pesar
de tratamiento médico óptimo
3. Hipoxemia y/o hipercapnia.
4. Complicaciones pulmonares graves (hemoptisis masiva y recurrente)
nuir la fatiga y corregir la rigidez torácicas, contribuyen a mejorar la
calidad y esperanza de vida20. El régimen óptimo es el que consigue
la mejor colaboración del paciente. El deporte, aunque aconsejable, no sustituye a otras técnicas de fisioterapia.
Mucolíticos
No existe constancia de que los mucolíticos convencionales sean
útiles en el tratamiento de la FQ. La N-acetil-cisteína en aerosol
puede provocar broncospasmo, pero la instilación directa mediante broncoscopio puede ser útil para disolver tapones de moco. La
enzima alfa-dornasa, obtenida por recombinación génica (rhDNase), es capaz de reducir in vitro la viscosidad y adhesividad del esputo del paciente con FQ y aumentar el aclaramiento mucociliar.
Ensayos clínicos multicéntricos demuestran que, en casos seleccionados, reduce de forma significativa la frecuencia de las exacerbaciones y mejora la función pulmonar, siendo la tolerancia clínica
buena y los efectos adversos escasos21,22.
Broncodilatadores.
Están indicados cuando existe clínica de broncospasmo y respuesta
positiva al broncodilatador constatada mediante espirometría. Los
betaadrenérgicos y el bromuro de ipratropio, administrados antes
de la fisioterapia, son de eficacia similar23.
Antiinflamatorios
Los corticoides están indicados en el tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica, cuando existe deterioro clínico que
no responde a la fisioterapia y los antibióticos, o disminución acelerada de la función pulmonar. Por vía inhalatoria pueden ser de
utilidad sólo si existe hiperreactividad bronquial24. El ibuprofeno
modifica de forma favorable la función pulmonar, el peso corporal y el patrón radiológico sólo en los enfermos menores de 13
años con enfermedad pulmonar leve25. Los estudios con otros
agentes con capacidad antiinflamatoria, como antiproteasas26, antioxidantes y antibióticos (macrólidos), no han aportado datos
concluyentes.
Control del transporte iónico
La amilorida administrada en aerosol bloquea la absorción anormal del ion Na+ en el epitelio respiratorio y normaliza la viscosidad
del esputo27. Su eficacia clínica está siendo evaluada en estudios
multicéntricos, al igual que los nucleótidos ATP y ADP, agentes
capaces de modular y estimular el transporte del Cl– por vías diferentes a de las que modula la CFTR y potenciar el efecto de la
amilorida.
Trasplante de pulmón
En su modalidad bipulmonar o cardiopulmonar, supone la alternativa para los enfermos con perspectiva de vida inferior a 2 años. La
supervivencia a los 5 años es casi del 60%, pero la falta de órganos
–hasta el 50% fallecen en lista de espera– y las complicaciones –el
48% ha presentado bronquiolitis obliterante a los 3 años– ensombrecen su valor. Superadas estas dificultades y las derivadas de la
inmunodepresión, la calidad de vida y la función pulmonar mejo-
ran y no se producen recurrencias de la FQ. En la tabla III se presentan las indicaciones del trasplante pulmonar en la FQ28.
Terapia génica
Aunque se ha logrado “introducir” mediante un vector (adenovirus) el gen que codifica la CFTR normal en la células del epitelio
respiratorio y se ha podido demostrar la expresión de CFTR normofuncionante, la respuesta humoral y celular desencadenada
contra el vector supone una barrera a la transferencia génica29. Para que la terapia génica sea una realidad, quedan por resolver múltiples dificultades relacionadas con su seguridad. En un 5% de los
casos de FQ, la mutación genética da lugar a la producción de
CFTR insuficiente o no funcionante. Estudios recientes indican
que los aminoglucósidos en inhalación podrían restaurar la producción de CFTR en este tipo específico de mutación30.
Abordaje de las complicaciones respiratorias
El neumotórax, cuando es asintomático e inferior al 20% del volumen del hemitórax, debe ser tratado con reposo, oxígeno y observación hospitalaria. Si se reduce o mantiene estable, a las 24 h puede
procederse a la observación en el domicilio. El neumotórax sintomático o de gran tamaño (> 20% del volumen del hemitórax) debe
ser drenado mediante tuvo sellado por agua. Si persiste más de
15 días o se produce recidiva, se aconseja bullectomía y/o abrasión
pleural muy localizada, a través de toracoscopia videoasistida28.
La hemoptisis, si es de escasa cuantía, se trata con reposo relativo y ciclo de antibióticos. Si es de mayor cantidad, es persistente o,
por su recurrencia, interfiere con la calidad de vida, la opción es la
embolización. Durante los episodios, se aconseja interrumpir la terapia inhalatoria y reducir la intensidad o suspender la fisioterapia28.
La aspergilosis broncopulmonar se trata con corticoides a dosis
de 1 mg/kg/día. La alta tasa de recidiva aconseja mantenerlos durante períodos prolongados, con reducción progresiva de la dosis.
Insuficiencia pancreática y malnutrición
El enfermo con FQ debe compensar el elevado gasto energético
mediante un aporte calórico aproximado del 130%. La insuficiencia pancreática se trata con enzimas a dosis suficientes para normalizar la cifra de grasas en heces. Los antagonistas de los receptores
H2 parecen mejorar su absorción y su actividad. Se debe corregir
cualquier déficit de vitaminas liposolubles mediante suplementos
por vía oral. En raras ocasiones será necesario recurrir a la nutrición parenteral.
Patología hepatobiliar
Los ensayos mediante el ácido ursodeoxicólico demuestran que
disminuye la colestasis y mejora los índices biológicos de disfunción hepática. La colelitiasis sintomática debe tratarse mediante
colecistectomía.
Diabetes
Aunque algunos centros utilizan antidiabéticos orales, el tratamiento de elección es la insulina. El tratamiento de la malnutrición debe primar sobre el de la diabetes y la pauta de insulina se
adaptará a la dieta y no al contrario.
Planificación familiar
La enferma con FQ consulta cada vez con más frecuencia sobre la
posibilidad de planificar un embarazo. La evolución de la madre y
el feto es mejor cuando la enfermedad pulmonar es de leve a moderada intensidad (FEV1 > 50% del valor de referencia), no hay
colonización por B. cepacia y no existe insuficiencia pancreática31.
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Artropatía
Debe ser tratada mediante antiinflamatorios no esteroides y, si no
remite, con corticoides orales o parenterales. Bibliografía
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