Download revision - compromiso pulmonar en fibrosis quistica

COMPROMISO PULMONAR EN FIBROSIS QUISTICA
Pereyro Silvia
Servicio de Neumonología. Hospital de Niños de Córdoba.
Instructora Docente. Cátedra de Clínica Pediátrica. UNC. Agosto 2004.
Resumen
La Fibrosis quística (FQ) es la enfermedad
hereditaria letal más frecuente de la raza
blanca. El defecto básico se encuentra en el
gen llamado Regulador de Conductancia
Transmembrana de la Fibrosis Quística
(CFTR). Las complicaciones respiratorias
son la causa más frecuente de morbimortalidad. Los pulmones se encuentran
afectados por una composición anormal de
las secreciones, presencia de inflamación
temprana asociada a la infección y
obstrucción bronquial, que conducen al daño
estructural de la vía aérea y el parénquima
pulmonar.
No se conoce claramente como el defecto del
CFTR causa la enfermedad pulmonar. Aún
así, sabemos que el monitoreo temprano del
compromiso pulmonar en FQ a través de los
métodos
de
diagnóstico,
como
la
identificación de colonias bacterianas, la
radiología simple y/o tomografía de tórax, y
la evaluación funcional, entre otros, ayuda a
valorar el deterioro temprano y progresivo
del órgano para intervenir precozmente. Se
realizó una revisión bibliográfica con el fin de
actualizar y resumir las últimas evidencias
sobre el tema.
Palabras clave: Fibrosis Quística- compromiso
Pulmonar- tratamiento- diagnóstico.
Índice
Resumen............................................
Introducción........................................
Epidemiología.....................................
Diagnóstico........................................
Manifestaciones clínicas......................
Compromiso pulmonar.......................
Tratamiento........................................
Discusión............................................
Conclusiones.....................................
Bibliografía........................................
Página
01
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12
INTRODUCCION
Fibrosis quística es una enfermedad
hereditaria, autosómica recesiva, frecuente
en la raza caucásica. Se trata de una
enfermedad generalizada de las glándulas
exocrinas, caracterizada por un transporte
anormal de electrolitos. Cuando se
describió la FQ a finales de la década de
1930 se creía que las manifestaciones eran
fundamentalmente gastrointestinales, dado
que la mayoría de los enfermos fallecían
por malnutrición. Posteriormente se
comprobó que se trataba de una enfermedad
multisistémica. (1)
Al corregir la carencia de enzimas
responsable de la malabsorción intestinal,
mejoró el estado nutricional de los
pacientes, y pasó a ocupar un lugar
preferente como la causa principal de
morbi-mortalidad la afectación pulmonar.
En 1989 se clonó el gen que codifica el
llamado Regulador de Conductancia
Transmembrana de la Fibrosis Quística,
(Cystic
Fibrosis
Transmembrane
Conductance Regulator
o CFTR),
comenzando a conocerse así, la
patogénesis
molecular
de
la
enfermedad. La secuenciación del gen
de la FQ permitió deducir la estructura
de la proteína CFTR y descubrir su
similitud con una familia de proteínas
de membrana de unión a ATP que
actúan
como
canal
iónico
y
transportador de macromoléculas. El
CFTR funciona como un canal de cloro
que se abre como respuesta a la
fosforilación por ATP (2). Actualmente
se conoce mejor la base genética de la
enfermedad y su defecto fundamental,
aunque los verdaderos mecanismos de
la afectación pulmonar todavía no están
perfectamente
aclarados.
La
importancia de estos avances se reflejan
en nuevas estrategias para el manejo
1
terapéutico de los pacientes, con la
posibilidad de prolongar su expectativa
de vida. Se realizó una revisión
bibliográfica a partir de diversas bases
de datos y búsqueda manual
organizando y resumiendo los hallazgos
sobre el tema.
EPIDEMIOLOGIA
En Estados Unidos y Canadá,
aproximadamente 45.000 personas padecen
de la enfermedad, con una incidencia entre
1:2000 y 1:4000 recién nacidos vivos
afectados al año. Aproximadamente una de
cada 25 personas en Estados Unidos es
portadora del gen de la fibrosis quística.
Dichas personas no padecen la enfermedad
y generalmente no saben que son portadoras
(3).
La FQ se produce sobre todo en la raza
blanca, aunque también la padecen los
afroamericanos, los asiático-americanos y
los nativos americanos. (4)
En Argentina, el 85 % de la población es
caucásica y el índice de natalidad es de 1,8
%, por lo tanto si consideramos una
incidencia
de
1:3000
deberíamos
diagnosticar aproximadamente 232 niños
con FQ al año.
Según el informe del Registro Argentino
de Fibrosis Quística del año 2000(RAFQ ),
el total de pacientes ingresados al registro
fue de 1093 y en seguimiento es de 564 (5).
El Centro de FQ del Hospital de Niños de
Córdoba asiste regularme a 45 pacientes.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
La FQ se sospecha por criterios
clínicos o por el antecedente de
hermanos afectados; se pesquiza a
modo de screening a todos los niños a
partir del nacimiento, y se confirma
estudiando la disfunción del CFTR
(Test del Sudor) o identificando una
mutación genética descripta como
relacionada a la enfermedad.
-Pesquisa neonatal:
Se realiza por determinación de tripsina
inmunorreactiva (Ley 23431/1983/95).
- Rastreo Neonatal
A partir de hermanos afectados
-Criterios clínicos:
Enfermedad respiratoria crónica
- Enfermedad sinusal – Poliposis nasal
- Obstrucción bronquial persistente
- Taquipnea persistente
- Infección por S. Aureus , P. Aeruginosa
- Tos crónica
- Bronquiectasias
- Hiprocratismo digital
Gastrointestinales y nutricionales
- Ileo meconial
- Síndrome de obstrucción intestinal
distal
- Prolapso rectal
- Desnutrición
- Síndrome de malabsorción
- Hipoproteinemia - Edema
- Insuficiencia pancreática - Pancreatitis
Síndrome de pérdida de sal
- Alcalosis metabólica
Azoospermia obstructiva
-Confirmación diagnóstica de disfunción
del CFTR
- Test del Sudor: mediante iontofersis se
dosa la concentración de cloro en sudor.
Resultado positivo:> de 60 mEq/L de
Cl. Se requieren dos pruebas positivas.
- Genética : presencia de dos mutaciones
que se asocian a disfunción del CFTR
- Otras: Diferencia de potencial nasal
MANIFESTACIONES CLINICAS
El principal órgano afectado es el
páncreas en el 85 –90% de los pacientes. En
algunos casos se puede presentar como una
pérdida lenta y progresiva de la función
pancreática exócrina inicialmente no
comprometida. Como resultado del sistema
anormal de transporte de los electrolitos en
las células, las secreciones del páncreas se
vuelven espesas y provocan la obstrucción
de los conductos pancreáticos. Esta
obstrucción causa una disminución de la
secreción de las enzimas del páncreas que
sirven para digerir los alimentos. Los
pacientes con FQ tienen dificultades para
absorber las proteínas, las grasas y las
vitaminas A, D, E y K. También se puede
alterar la tolerancia a la glucosa y
desarrollar diabetes dependiente de
insulina. Dentro de los síntomas
2
gastrointestinales se describen: heces
voluminosas, fétidas y grasosas, prolapso
rectal, ictericia neonatal prolongada,
pancreatitis aguda recurrente (como
presentación única), compromiso del
hígado
(hepatomegalia,
inflamación
periportal), proliferación de conductos
biliares y colestasis, cirrosis (hipertensión
portal, várices esofágicas) y diabetes.Otras
formas clínicas: pérdida de sal, retraso de
crecimiento, retraso de la pubertad,
azoospermia obstructiva.
Síntomas respiratorios
Los síntomas respiratorios son
inespecíficos o pueden estar ausentes en las
primeros años de la vida. La presencia de
tos, taquipnea, sibilancias y rales
acompañados de imágenes radiológicas de
atelectasias e hiperinsuflación pulmonar
inducen a la sospecha clínica. La presencia
de infecciones tanto virales como
bacterianas pueden desencadenar síntomas
persistentes y debe sospecharse el
diagnóstico de FQ.Es frecuente la
presencia de sinusitis, ocasionalmente de
mucocele y pólipos nasales (10-25 %)
Bronquiolitis
recurrente,
atelectasias
persistentes o recurrentes, bronquitis
crónica en etapas iniciales;bronquiectasias
y/o quistes en la enfermedad avanzada y
enfermedad
pulmonar
crónica
con
deformidades torácicas e hipocratismo
digital.
FibrosisQuística
Enfermedaddeorigengenético
(cromosoma7, posición7q31)
Defectoenel transporteiónico,
Cl-, delascélulasepiteliales
Afectaadiferentessistemasorgánicos
glándulas
sudoríparas
páncreas
epitelio
intestinal
pulmón
testículo
COMPROMISO PULMONAR
Por la disfunción del CFTR en el
pulmón se produce una alteración del
mecanismo de depuración mucociliar, con
presencia de secreciones bronquiales
viscosas que obstruyen la vía aérea y
favorecen la infección pulmonar (11).
A-Fisiopatogenia: Inflamación – infección
El defecto genético produce
alteraciones en el CFTR, determinando una
disminución de la secreción de cloro e
incremento en la reabsorción celular de
sodio produciendo secreciones viscosas y
alteración de la depuración mucociliar. El
deterioro progresivo es causado por la
persistencia de la tríada inflamación –
infección y obstrucción, que conduce a la
insuficiencia respiratoria y muerte (3).
La inflamación de la vía aérea es
actualmente reconocida como uno de los
factores más importantes de este daño.
Observaciones recientes sugieren que la
inflamación ocurre antes de la infección,
posiblemente en relación directa con el
defecto del CFTR. (12 –13)
En los pacientes con FQ las funciones
inmunoreguladoras de las citoquinas pro o
antiinflamatorias se encuentran alteradas,
produciendo quimiotaxis de neutrófilos y
estimulación de la cascada inflamatoria en
la vía aérea. La persistencia e incremento de
neutrófilos y células epiteliales con sus
productos quimiotácticos crean un círculo
vicioso. Estos incluyen a bacterias y
productos bacterianos, fragmentos del
complemento, interleuquina 8 ( IL 8 ) que
se encuentran elevadas, al igual que el
leucotrieno B4 promotor de la adherencia ,
agregación , migración y degranulación de
los neutrófilos con liberación de
superóxido. También se han encontrado
otras citoquinas proinflamatorias elevadas
como: IL 1, el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF alfa), IL 6, IL 1. La IL 10, cuya
función es disminuir la inflamación, se
encuentra disminuida, por este disbalance
se mantiene la persistencia de la
inflamación. Por otro lado con la
degradación de neutrófilos se
liberan
enzimas proteolíticas que dañan el tejido
adyacente. (12-13)
3
Khan y col. (14) mediante lavado
bronquioalveolar (BAL) en niños muy
pequeños, encontraron que la inflamación
estaría presente tempranamente en la FQ,
incluso antes del año de vida.
La persistencia de la inflamación temprana
en la vía aérea juega un rol central en la
progresión del daño pulmonar. No sólo falla
en la eliminación de los microorganismos
que inducen la misma, sino también
contribuye a la alteración de los
mecanismos de defensa local, creando un
círculo vicioso de infección – inflamación
que conduce al daño estructural del pulmón.
(3)
Diversas teorías tratan de relacionar el
defecto básico de la enfermedad con la
alteración de la respuesta inflamatoria y
con la afinidad bacteriana por la vía aérea,
pero muchos de estos mecanismos
permanecen aún no esclarecidos. Estas
hipótesis plantean que el defecto del CFTR
podría iniciar el daño pulmonar. Por un
lado, por la alteración del contenido de sal y
agua de las secreciones con un impacto en
las defensas del huésped (secreciones
viscosas e inactivación de sustancias
antimicrobianas) y por otro, por las
anormalidades de la biología celular
epitelial (aumento de receptores asializados
y disminución de la ingestión bacteriana por
el epitelio).(3)
Las bacterias ingresan al tracto respiratorio
inferior
mediante
microaspiraciones
fisiológicas frecuentes y diversos factores
colaborarían con el asentamiento de éstas
en un ambiente “especial”.
Las infecciones virales, bacterianas
(Haemophilus
spp,
staphylococuus),
productos de Pseudomona aeruginosa(PA)
como la exotoxina A , hemolisina,
fosfolipasa y leucocidina pueden ser
algunos de los iniciadores del daño
pulmonar. La injuria epitelial sería un factor
facilitador importante en la adherencia
bacteriana.
Las mucinas , a través de sus terminales
hidrocarbonadas sirven como receptores de
bacterias y son las responsables del
establecimiento y persistencia de las
bacterias en la vía aérea. (15)
Otro factor que intervendría en la
predisposición de los pacientes a infectarse
es la inactivación de péptidos con
propiedades antibacterianas de amplio
espectro, producidos por las células
epiteliales, que tendrían efecto contra la
(PA). Estos péptidos llamados defensinas
pierden sus propiedades en medios con altas
concentraciones de cloruro de sodio, como
sucedería en la vía aérea del fibroquístico y
explicaría
en parte la susceptibilidad
pulmonar a la infección bacteriana. ( 16 )
El óxido nítrico (ON) es importante en los
mecanismos de defensa del huésped por los
efectos citotóxicos contra bacterias y virus.
En pacientes con FQ se ha detectado la
ausencia de expresión de la enzima óxido
nítrico sintetasa inductible , comparada con
sujetos normales , en correlación con
niveles reducidos de ON en el aire
exhalado. (17)
La vulnerabilidad a la PA en el inicio de la
infección en la vía aérea está aún en
investigación, pero su persistencia como
infección crónica en el pulmón está mejor
comprendida.
La PA se une a través del pili a la célula
epitelial del paciente con FQ y a la mucina
dependiendo de varias adhesinas de la
bacteria. Se ha demostrado que
las
bacterias son intraluminales mientras que la
adherencia al epitelio ocurre en zonas de
daño celular o exposición al tejido
conectivo subyacente.(18)
En etapas iniciales de la FQ , los gérmenes
más frecuentemente
hallados son
Haemophilus spp, Staphylococuus aureus y
existe una predisposición selectiva a la
infección y colonización crónica por PA.
En etapas avanzadas de la enfermedad , la
persistencia de la infección está relacionada
con cambios de la PA a fenotipo mucoide,
asociado a un mayor deterioro de la función
pulmonar y menor susceptibilidad a los
antimicrobianos.
La aparición de la cepa mucosa produce
gran
cantidad
de
polisacáridos
extracelulares o alginato asociado a la
membrana extracelular de la pared
bacteriana, con expresión variable. Por ello
cepas mucosas pueden
convertirse
nuevamente en cepas no mucosas. Estos
cambios del fenotipo representan factores
de virulencia importantes en la patogenia
del daño pulmonar.
En los últimos años se ha producido un
aumento en las infecciones por bacterias
como Burkholderia cepacia complex,
strenotrophomonas maltophilia, alcaligenes
4
(Achromobacter)
xyloxidans,
staphylococcus
aureus
meticilinoresistente, mycobacterium avium complex y
especies de Aspergillus.
B- Evaluación de la función pulmonar
Detectar precozmente la declinación de la
función pulmonar es muy importante para
definir la progresión del daño de la vía
aérea y del parénquima pulmonar.
El inicio de las alteraciones funcionales se
produce en la vía aérea de pequeño calibre.
(19). Los parámetros más sensibles
demuestran limitación al flujo a volúmenes
pulmonares bajos y atrapamiento aéreo.
(20)
Las espirometrías muestran el deterioro
progresivo de los flujos en forma precoz,
con la disminución del flujo medio
espiratorio forzado (FEF 25 – 75 %). Con el
progreso de la enfermedad, al afectarse las
vías aéreas centrales, disminuye el volumen
espiratorio forzado en el primer segundo (
VEF 1 ). El curso de la enfermedad se
monitorea con el índice VEF1/ CVF
(capacidad vital forzada ) que desciende
con el aumento de la obstrucción.(3)
Existen cambios reversibles e irreversibles
de la CVF y el VEF1. El componente
reversible se asocia a la acumulación
intraluminal
de
secreciones
y/o
broncoespasmo. El componente irreversible
refleja la destrucción crónica de la pared de
las vías aéreas y el desarrollo de
bronquiolitis obliterante. (19)
La velocidad de progresión de la afectación
pulmonar es muy variable y se relaciona
con la evolución clínica. Puede ocurrir una
declinación global lineal, escalonada con
largas mesetas o mantener durante años
parámetros casi normales que luego se
deterioran rápidamente.
El VEF1 es el parámetro funcional que
mejor se correlaciona con el riesgo de
muerte. Un VEF1 menor a 30 % del valor
teórico tendría un riesgo de muerte a los 2
años del 45 %, por lo que debería
considerarse el transplante pulmonar. (21)
C- Exploración radiológica del tórax
Los hallazgos radiológicos reflejan el daño
pulmonar progresivo de las vías aéreas y no
son específicos.
En etapas iniciales la radiología puede ser
normal. En el lactante se observa
frecuentemente hiperinsuflación producida
por el impacto mucoso en regiones distales.
Posteriormente la pared bronquial se
ensancha y aparecen como círculos de
paredes gruesas llamadas “vías de
ferrocarril”. Con el progreso de la
enfermedad se desarrollan dilataciones
bronquiales irreversibles, que dependiendo
de la severidad de la dilatación pueden ser:
bronquiectasias cilíndricas, varicosas y
quísticas o saculares , que comprometen en
forma general al pulmón.
En estadíos finales puede encontrarse un
corazón
pequeño,
hiperinsuflación
importante, múltiples lesiones quísticas,
bronquiectasias, abscesos, adenopatías
hiliares, fibrosis y ocasionalmente bullas
subpleurales.
Existen varios sistemas de puntaje para
cuantificar el compromiso pulmonar. El
score radiológico de Brasfield es el más
usado y es recomendado para evaluar
anualmente a pacientes fibroquísticos en
nuestro país. Valora la presencia de
atrapamiento
aéreo,
engrosamientos
peribronquiales,
lesiones
quísticonodulares, lesiones grandes y la impresión
general de la radiografía de tórax. El
resultado se asigna con un puntaje que va
desde 25 (normal) hasta 0 puntos en el más
comprometido (7-22).
La tomografía computada de alta resolución
informa con precisión la extensión y
localización de las lesiones pulmonares.
Pueden detectarse cambios tempranos en el
parénquima pulmonar como engrosamiento
de paredes bronquiales, tapones mucosos,
bronquiectasias, opacidades lineares o
ramificadas
centrilobulares,
grandes
volúmenes
pulmonares,
áreas
de
atelectasias,
perfusión
en
mosaico,
atrapamiento aéreo en espiración. También
existen diferentes sistemas de puntaje para
determinar la severidad (23). Se debe tener
en cuenta que a los niños pequeños es
necesario sedarlos y exponerlos a una carga
de radiación relativamente importante.
D- Exacerbación pulmonar
Se define una exacerbación respiratoria
cuando los síntomas y signos se intensifican
debido al aumento de la carga bacteriana e
inflamación.(7)
5
Las manifestaciones de fiebre, decaimiento
y compromiso general suelen faltar. Tos
con secreciones y grado variable de
incapacidad
ventilatoria
pueden
subestimarse por ser síntomas habituales.
La gravedad de la exacerbación pulmonar
dependerá de la intensidad y combinación
de síntomas y signos agudos como así
también del grado de afectación general
durante la estabilidad de la enfermedad.
Para definir una exacerbación respiratoria
es necesario presentar dos o más de las
siguientes manifestaciones clínicas:
• Aumento de la tos en frecuencia y
duración.
• Cambio de las secreciones bronquiales
(cantidad, color, viscosidad, contenido
de sangre)
• Disminución de la tolerancia al
ejercicio
• Astenia
• Fiebre
• Disnea
• Taquicardia en ausencia de fiebre
• Aumento de la frecuencia respiratoria
• Tiraje, aleteo nasal
• Anorexia
• Pérdida de peso
• Malestar general
• Rales nuevos o aumento de los mismos
• Cambios en la radiografía de tórax
• Caída de la oximetría de pulso del 10 %
respecto a valores anteriores o menores
a 91% respirando aire ambiental
• Caída de la función pulmonar:
disminución de la CVF y del VEF1
mayor al 10% al valor basal. (11)
E- Complicaciones respiratorias
Las complicaciones respiratorias son la
causa más frecuente de morbimortalidad.
Un 5 % de los pacientes presentan
atelectasias lobares, segmentarias y en
parches.
La hemoptisis puede manifestarse como
secreciones hemoptoicas o hempotisis
masiva definida como pérdida aguda de una
cantidad de sangre mayor de 240 ml en 24
hs, acompañada de asfixia, hipotensión o
que requiera de trasfusión sanguínea.
En un 10-25 % puede presentarse
neumotórax , asintomáticos o con síntomas
variados según la severidad. Por lo general
son producidos por ruptura de quistes de
paredes
finas,
denominados
blebs
subpleurales, más frecuentes en lóbulos
superiores. También puede producirse
neumomediastino y enfisema subcutáneo.
La FQ se asocia con aspergilosis
broncopulmonar alérgica ( ABPA ) con una
frecuencia variable entre el 1-15 %. Esta es
causada por una reacción inmunológica de
hipersensibilidad
a
la
infección
endobronquial por Aspergillus fumigatus.
Debe sospecharse en presencia de un
deterioro
respiratorio
repentino
y
confirmarse según criterios diagnósticos
establecidos para ABPA. (3).
La insuficiencia respiratoria inicialmente
hipoxémica, progresa con alteración de la
relación ventilación – perfusión ( V/Q),
disminución de la capacidad vital y el
aumento del espacio muerto.
La hipoxia puede incrementarse durante el
sueño al disminuir aún más la ventilación.
La hipercapnia es el resultado de la
hipoventilación alveolar determinada por la
obstrucción severa del flujo aéreo.
El fallo respiratorio agudo puede ser por
complicaciones como
neumotórax,
hemoptisis o infecciones respiratorias. La
hipoxemia crónica determina dificultad en
el crecimiento, desnutrición e hipocratismo
digital en todas las edades.
El 70 % de los pacientes desarrolla
hipertensión
pulmonar
e
hipertrofia de ventrículo derecho (
cor pulmonale) en forma lenta y
Eduardo Halac, José Paisani,
Cristina Ottino, Ricardo Manzur
Progresiva. (24) El ecocardiograma es el
método no invasivo más sensible para el
reconocimiento precoz y monitoreo ,
permitiendo la detección de alteraciones
ventriculares en pacientes con enfermedad
pulmonar temprana con función sistólica
normal.
F- Tratamiento dirigido a la enfermedad
pulmonar
En el manejo integral del paciente
fibroquístico, uno de los objetivos más
importantes es detener y retrasar el
deterioro progresivo del daño pulmonar.
Medidas
preventivas
como
las
inmunizaciones adecuadas a la edad , el
control ambiental, educación del paciente y
la familia son fundamentales para lograr
6
una buena adherencia al tratamiento desde
los primeros años de vida.
I -Terapia respiratoria
Uno de los aspectos menos controvertidos
en esta enfermedad es la necesidad de una
modalidad terapéutica que facilite la
eliminación
de
las
secreciones
bronquiales.(25) El fundamento de la
kinesioterapia
respiratoria (KTR) es
reducir , postergar y tratar las secuelas
mecánicas , infecciosas y bioquímicas
ocasionadas por las secreciones acumuladas
en la vías respiratorias. Estas secreciones
producen incremento de la resistencia al
flujo aéreo, mayor trabajo respiratorio y
causan atrapamiento aéreo, atelectasias,
mala distribución de la ventilación /
perfusión.
Se recomiendan 2 sesiones diarias,
incrementando a 3 a 4 veces por día
durante las exacerbaciones pulmonares.
La KTR convencional consiste en el
drenaje postural, percusión, vibración y
puede incluir la tos asistida y los ejercicios
de expansión torácica. El drenaje postural
consiste en colocar al paciente en
determinadas posiciones donde la acción de
la gravedad
favorece el drenaje de
secreciones que se encuentran en un
segmento o lóbulo pulmonar.
Otras técnicas pueden aplicarse según el
paciente:
- Ciclo activo de la respiración:
consiste en el control respiratorio o
diafragmático, respirando a volumen
corriente, ejercicios de expansión
torácica y técnica de espiración forzada
denominada Huff. Niños de entre 3 y 4
años pueden aprenderla a través del
juego y hasta los 12 años requiere de
asistencia especializada, luego puede
lograrse independencia en la realización
de la técnica. Se requiere por lo menos
de 15 a 20 minutos.
- Drenaje
autogénico
serie
de
respiraciones controladas: inicialmente
a bajos volúmenes pulmonares, luego a
volumen corriente y posteriormente a
mayor
volumen.
Cuando
las
secreciones alcanzan las vías aéreas
centrales deben ser eliminadas con la
espiración forzada. Una sesión necesita
de 30 a 45 minutos para ser efectiva.
-
-
-
Presión espiratoria positiva requiere
de un dispositivo para generar presión
espiratoria positiva ( máscara PEP ). Se
puede introducir a partir de los 4 años y
es una modalidad apropiada cuando se
necesita una técnica independiente para
el manejo de las secreciones y que no
consuma demasiado tiempo.
Flutter : dispositivo en forma de pipa,
combina la presión espiratoria positiva
con la oscilación oral de alta frecuencia
y ejercicios de respiración.
Compresión
torácica
de
alta
frecuencia: se utiliza un chaleco
vibrador.
La práctica de ejercicio físico debe ser
estimulada y se ha demostrado que
combinada a la KTR, se asocia a un
aumento estadísticamente significativo de la
función pulmonar. (26)
II - Intervenciones farmacológicas
Actualmente se dispone de numerosas
fórmulas farmacéuticas destinadas a
reducir la obstrucción de la vía aérea y
controlar la inflamación e infección. En
algunos casos no hay suficiente
evidencia científica que avalen su
indicación en la práctica médica.
Con respecto a la inmunización, se debe
administrar en forma anual la vacuna para
el virus influenza y es muy importante la
protección contra el virus sincitial
respiratorio.
Tratamiento sistémico :
- Antibióticos( ATB): Disminuyen la carga
bacteriana en las secreciones respiratorias,
provocando mejoría de los síntomas y de la
función pulmonar. Son utilizados en las
exacerbaciones infecciosas o como terapia
de mantenimiento en infecciones crónicas.
La vía de administración dependerá de la
situación clínica. La vía oral en
la
exacerbación pulmonar leve a moderada y
con sensibilidad demostrada y la vía
endovenosa en caso de fracaso de la
antibioticoterapia oral o resistencia a los
mismos. La elección del ATB dependerá de
criterios clínicos, sensibilidad de las
bacterias recuperadas y la duración
mínimas del tratamiento será de 15 días.
Drogas efectivas para:
7
Haemophilus spp: ampicilina, amoxicilina,
eritromicina y claritromicina. Otras:
cefuroxima, cefotaxime. Staphylococuus
aureus:
cefalexina,
eritromicina,
claritromicina, dicloxacilina, flucloxacilina.
P. aeruginosa: se deben considerar distintas
estrategias según sea el primer aislamiento,
un tratamiento de exacerbación aguda o
supresivo para la infección crónica
Primer aislamiento: ciprofloxacina por 2
– 3 semanas y colistina inhalada cada 12 hs
por 3 meses.( 27)
Exacerbación pulmonar: ciprofloxacina
vía oral. Una combinación adecuada para
la vía endovenosa es ceftazidima y
amikacina o imipenem o meropenem y
amikacina,
tobramicina
es
un
aminoglucósido de elección. En las
exacerbaciones
pueden
recuperarse
bacterias asociadas y el esquema ATB debe
ser seleccionado según la sensibilidad de
cada microorganismo y el menor efecto
tóxico.
Infección crónica:
Antibióticos endovenosos por 15 días cada
3- 4 meses y un antibiótico aerosolizado
permanente. (28)
Burkholderia cepacia complex: Se
recomienda
combinación
de
ATB:
meropenem,
cotrimozaxol
(TMS),
cloranfenicol, piperacilina, ceftazidime y
ciprofloxacina- minociclina y meropenem o
cloranfenicol
–
ceftazidima
y
cloranfenicaol.
Strenotrophomonas maltophilia: TMS,
doxiciclina – combinaciones: TMS y
ticarcilina –clavulánico, TMS, ticarcilina –
clavulánico y doxiciclina o colistina
inhalada y TMS.
Alcaligenes ( Achromobacter) xyloxidans:
Combinaciones
de
minociclina
y
cloranfenicol o ciprofloxacina e imipenem.
Staphylococcus
aureus
meticilinoresistente: vancomicina, linezolide
Mycobacterium
avium
complex:
Claritromicina
o
azitromicina
y
ciprofloxacina
Aspergillus: itraconazol.
- Antinflamatorios:
Corticoides sistémicos: (prednisona) debe
considerarse su indicación en casos de
bronquiolitis grave durante períodos
prolongados, episodios de obstrucción
bronquial severa , exacerbación en
pacientes con afectación grave y
aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Ibuprofeno inhibe la liberación de
leucotrieno B4 desde el neutrófilo, potente
agente proinflamatorio. Según revisiones
actuales, no debe recomendarse su
indicación rutinaria, se requiere de
investigaciones adicionales.
Macrólidos: claritromicina y azitromicina
actuarían en la cascada inflamatoria
disminuyendo la actividad quimiotáctica de
los neutrófilos, el número de citoquinas
específicas (IL-TNF), generación de
superóxidos y liberación de elastasa.
Pueden reducir la broncocontracción por
inhibición de la respuesta colinérgica,
disminuir
los complejos inmunes
circulantes y favorecer la penetración de
ciprofloxacina en el biofilm de P.
aeruginosa y modificar la reología del
moco.
Agentes inhalados administrados con
técnicas de aerosolterapia o nebulización
- Broncodilatadores: Los beta adrenérgicos
(salbutamol) se administran previo a la
KTR para facilitar la depuración de las vías
aéreas. También se ha demostrado
beneficios sobre la función pulmonar con
salmeterol. El bromuro de ipratropio
combinado con el salbutamol es más eficaz
que su acción individual.
- Mucolítico: alfa-dornasa ( Dnasa
recombinante humana) El mecanismo de
acción: escindir las moléculas de ácido
desoxiribonucleico (ADN ) de elevado peso
molecular presente en las secreciones de la
vía aérea. Reducen la frecuencia de
exacerbaciones pulmonares y mejora la
función pulmonar.
- Antibióticos: contacto directo con el sitio
de la infección, se recomienda : tobramicina
y colistina.
- Antinflamatorio: corticoides inhalados
están indicados en pacientes con
hiperreactividad bronquial y adecuada
respuesta a los corticoides orales.
III- Tratamientos de las complicaciones
pulmonares
Atelectasias:
puede
requerirse
de
broncoscopía para remover la mayor
cantidad de secreciones y tapones mucosos
con lavado bronquial. Puede instilarse
Dnasa.
8
Hemoptisis: puede ser útil administrar
vitamina K. Cuando es masiva ( > de 240300 ml en 24 hs ) puede requerir de
transfusiones sanguíneas
o ventilación
mecánica en casos de riesgo de vida.
Se debe suspender transitoriamente el
tratamiento aerosolizado de ATB, Dnasa o
antinflamatorio, la KTR y el ejercicio.
Insuficiencia respiratoria : en la actualidad
se cuenta con opciones terapéuticas como
oxígeno suplementario y la ventilación a
presión positiva no invasiva para mejorar la
calidad de vida , retrasar la aparición de
complicaciones y quizás prolongar la vida a
la espera de un trasplante.
Las indicaciones de oxigenoterapia son: Pa
O2 < a 60 mmHg o Saturación O2 ( SaO2 )
< 90 % con aire ambiente, hipertensión
pulmonar y corazón pulmonar, SaO2 < 90
% durante el ejercicio ,SaO2 < a 88%
durante más del 10 % del tiempo de
sueño.(3-7)
ABPA : está indicado el uso de corticoide
sistémico , asociado a itroconazol y se ha
demostrado que corticoides inhalados
pueden administrase manteniendo la
mejoría clínica.
IV - Tratamientos en investigación
Algunos fármacos se encuentran en
distintas etapas de investigación y actuarían
modificando:
- La viscosidad anormal del moco: gelsolin
es una proteína
que disminuye la
viscosidad de las secreciones in vitro.
- El trasporte de electrolitos: Nucleótidos
trifosforados (UTP) uridintrifosfato y
(ATP) adenosintrifosfato aumentan la
conductancia del cloro in vitro e in vivo.
Amiloride inhibe el trasporte de sodio in
vitro e in vivo.
- Respuesta de neutrófilos : antiproteasas ,
protección contra la destrucción de
elastasas alfa1 antitripsina ( alfa1 AT ) y el
inhibidor de la secreción de la
leucoproteasa ( SLPI)
Tratamientos
antimicrobianos:
la
inmunización
antipseudomona
y
la
inhibición de la adherencia bacteriana están
siendo evaluados
- Terapia génica: destinada a corregir el
defecto genético, aún con dificultades en
obtener resultados positivos. Existen más
de 1000 mutaciones asociadas con la FQ,
por lo que se han dividido en 5 clases
basadas en la influencia en la función y
estructura del CFTR:
• Mutaciones Clase I (7%): Interfiere
directamente con la producción de
CFTR.
• Mutaciones Clase II (85%):
Desorganiza el mecanismo de
transporte del CFTR desde el
retículo endoplásmico al sitio de
operación en la membrana apical.
• Mutaciones Clase III (3%): Causa
defectos en la regulación del CFTR
dependiente
del
ATP
o
fosforilación.
• Mutaciones Clase IV: Altera la
conductancia de los canales iónicos
del CFTR.
• Mutaciones Clase V: Reduce la
síntesis de CFTR funcional.
Los avances que se han llevado a cabo en
esta línea podrían ser la solución para
enfermedades genéticas al definir el
mecanismo fisiopatológico por el cual la
disfunción del CFTR provoca la
enfermedad.
G- Trasplante de pulmón
En FQ el trasplante pulmonar parece
prolongar la vida, la calidad de la misma y
mejorar la capacidad funcional. Se indica
cuando existe un fallo respiratorio severo, a
pesar de un tratamiento médico óptimo y
cuando la calidad de vida se encuentre
severamente afectada. Las recomendaciones
sobre los criterios de derivación o
referencia para evaluar el trasplante
pulmonar son:
- Declinación de la función pulmonar
progresiva (VEF1 <30% del predicho,
hipoxemia severa PaO2 <60mmhg ,
hipercapnia PaCO2 <50 mmHg )
- Deterioro funcional en aumento
(aumento de las exacerbaciones
respiratorias, hospitalizaciones)
- Complicaciones pulmonares mayores
amenazantes para la vida ( hemoptisis
masiva,
caquexia
rápidamente
progresiva, resistencia bacteriana en
aumento)
- Paciente femenino con rápido deterioro.
Actualmente se estima que más de 2000
pacientes con FQ han sido trasplantados en
el mundo, pero su número exacto es
desconocido. Los receptores pediátricos
(menores de 18 años) recibieron el 6,5% de
9
los trasplantes pulmonares. La sobrevida a
un año para trasplantes de pulmón
realizados en los Estados Unidos es del
70,6% y del 62,5 % para corazón pulmón; a
los 5 años del 49,1 % para pulmón. El fallo
del injerto agudo, las infecciones con
peligro de vida, la bronquiolitis obliterante
y otras complicaciones del trasplante tienen
su rol en la sobrevida a largo plazo. (3)
Algunas manifestaciones clínicas y
complicaciones de la enfermedad son
consideradas contraindicaciones absolutas
por la mayoría de los centros, aunque otras
son en parte específicas de cada uno de
ellos.
Contraindicaciones infecciosas absolutas
son: infección por HIV, hepatitis B con
antígeno de superficie positivo, hepatitis C
con enfermedad hepática probada por
biopsia y tuberculosis activa. Las
contraindicaciones
relativas
son:
mycobacterium avium intracelular y
abscesos,
pseudomona
aeruginosa
resistente a múltiples antibióticos ,
burkholderia
cepacia,
staphylococcus
aureus meticilino resistente, aspergillus
fumigatus. Las contraindicaciones no
infecciosas son: la disfunción del ventrículo
izquierdo significativa, disfunción hepática
significativa
o
hipertensión
portal,
insuficiencia renal, diabetes mellitus con
daño orgánico, neoplasia dentro de los 5
años,
inactividad
para
deambular,
osteoporosis (densidad ósea por debajo de
del umbral de fractura), ventilación
mecánica, malnutrición severa (menor al
80 % del peso corporal ideal).
Otras limitaciones en este tipo de
intervención que deben ser tenidas en
cuenta son la escasez crítica de pulmones
donantes,
los períodos de espera
prolongados,
las
consideraciones
financieras y la gran carga emocional. Son
problemas de importancia que deben ser
superados.
Intervención nutricional
Un gran porcentaje de pacientes con FQ se
encuentran mal nutridos. La adición de
enzimas pancreáticas compensa la
insuficiencia pancreática, las vitaminas
liposolubles (A, D, E y K), más los
suplementos de productos nutricionales que
proporcionan energía y nutrientes y las
dietas con elevado contenido en grasas y
proteínas son fundamentales en el
tratamiento diario, para compensar la
malabsorción y la desnutrición del paciente
fibroquístico.
En la actualidad se sabe que el mejor estado
nutricional
confiere
una
mayor
supervivencia para la enfermedad. El
conocimiento del balance energético
proporciona una gran ayuda para el manejo
individualizado de estos pacientes. Algunas
de las razones por las que se ingiere un
aporte energético insuficiente en FQ son las
siguientes:
a) Pérdida del apetito, consecuencia de las
exacerbaciones
de
la
enfermedad
pulmonar.
b) Se ha comprobado la presencia del
factor alfa de necrosis tumoral en
estadío avanzado de la enfermedad. Este
polipéptido llamado caquectina es un
mediador proinflamatorio capaz de
provocar anorexia.
c) Otros factores anorexígenos como los
vómitos inducidos por tos, la existencia
de reflujo gastroesofágico, esofagitis, y
dolor abdominal, como así también, la
depresión tan
experimentada
en
pacientes que sufren enfermedad
crónica.
El incremento del gasto energético puede
resultar del aumento del trabajo respiratorio
asociado con la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica o como manifestación
del defecto genético subyacente que puede
afectar la utilización energética a nivel
celular o subcelular ( 8-9).
Los alimentos ricos en grasa pueden jugar
un papel importante en los pacientes con
FQ con enfermedad pulmonar avanzada a
través de una menor producción de CO2 y
un menor cociente respiratorio (10)
DISCUSION
La
sobrevida
en
pacientes
fibroquísticos ha mejorado, debido en gran
parte a las evaluaciones periódicas,
monitoreo de las complicaciones y la
agresividad
de
las
intervenciones
terapéuticas en el manejo y el seguimiento a
largo plazo de esta enfermedad.
En el Centro de FQ del Hospital de Niños
durante el año 2002 se evaluaron
retrospectivamente 44 pacientes y se
observó que en 27 niños (61,3 %) la edad
10
de diagnóstico fue menor de 1 año, entre 1
y 6 años en 14 pacientes (31,8 %) y sólo en
3 (6,8 %) se diagnosticó FQ en mayores de
6 años de edad. Todos los pacientes
evaluados
presentaron
enfermedad
pulmonar evidenciada por alteraciones
radiológicas 100% (P de Brasfield ) y en
27 pacientes (61,3 %) se realizó valoración
de la función pulmonar por espirometría,
presentando un
compromiso leve y
moderado en 11 pacientes respectivamente
(40,7%) y grave en 5 (18,5%). En todos los
pacientes se analizó la saturación de O2
mostrando en 33 niños (75%) valores
mayores al 94 %, en 7 (15,9 %) entre 90 y
93 % y menor a 89 % en 4 (9 %). Con
respecto a la identificación bacteriológica
se observó colonización con Pseudomona
Aeruginosa
en 17 pacientes (38,6%),
Staphylococcus aureus en 27(61,3 %), B.
Cepácea 1 (2,2%) y Alcalígenes
Xiloxosidans en 2 niños (4,5%). Entre las
complicaciones respiratorias se produjo
hemoptisis (1) 2,2%, hipertensión pulmonar
(2)4,5%, neumotórax (1) 2,2% e hipoxemia
(12) 27,2 %.
El 45,4% (20) de los niños debió ser
internado por exacerbación pulmonar y
deterioro nutricional en una o más
oportunidades en el período evaluado. El
requerimiento
de
oxigenoterapia
domiciliaria fue en 6 niños (13,6%), de 24
horas en 5 (11,3%) y nocturno en 1 (2,2%).
Dos pacientes necesitaron ser referidos
para evaluación pre - trasplante. Nosotros
evidenciamos en esta
serie
un alto
porcentaje de pacientes con afectación
clínica moderada y severa (56,7%).( 29 )
Se ha reconocido que la edad de
diagnóstico, el tipo y severidad de los
síntomas de presentación inicial reflejan la
heterogeidad de la FQ y se está analizando
la hipótesis que sostiene que el diagnóstico
temprano y programas de terapia intensiva
pueden resultar en un mejor pronóstico.
Si bien se ha corroborado la correlación
entre parámetros clínicos, radiológicos y
funcionales, es importante destacar que no
es infrecuente observar pacientes con
patrones francamente patológicos, con
parámetros espirométricos próximos a los
teóricos y manifestaciones clínicas de
intensidad variable (30-31)
Respecto a la relación entre nutrición y
función pulmonar Steinkamp y col (32)
observaron que los pacientes con
desnutrición tenían valores de CVF y VEF1
significativamente
más
bajos,
especialmente en adolescentes. Zemel y col.
(33) hallaron resultados similares cuando se
asociaba a colonización con Pseudomona
aeruginosa.
La hiperreactividad bronquial ( HRB) es
una circunstancia frecuente y claramente
establecida en los enfermos con FQ; ahora
bien, no es fácil distinguir aquéllos cuya
HRB es manifestación de un verdadero
asma, de aquéllos en los que es
simplemente una manifestación más de la
enfermedad pulmonar . La hiperrespuesta
inespecífica de los enfermos con FQ es muy
diferente a la de los asmáticos.(34)Una
característica diferencial de la HRB de la
FQ se demuestra en la prueba de ejercicio
en la cual existe frecuentemente una
respuesta paradójica de broncodilatación (
35-36). Esta se explica esencialmente por
dos mecanismos: por una lado mejoraría el
FEV1 gracias a la movilización de
secreciones (37) pero también Zach et
al.(36)proponen
que
puede
ser
manifestación de inestabilidad de la pared
bronquial que ocasionaría, en el esfuerzo,
una expulsión rápida de aire y aumento de
FEV1 pero que a volúmenes pulmonares
bajos ocurriría una compresión dinámica de
la vía aérea y disminución de los
mesoflujos.
Es especialmente importante que la HRB en
la FQ pueda resultar un factor de mal
pronóstico; para Eggleston(38), tras dos
años de evolución los enfermos con HRB
habían sufrido una mayor pérdida de FEV1
y mayor número de exacerbaciones y
hospitalizaciones.
Otro aspecto que debe considerarse en una
enfermedad genética es la posible
asociación de la HRB con determinadas
mutaciones. No hay datos bibliográficos
que incidan en este aspecto específico, pero
recientemente se ha publicado que la
mutación DF508 en heterocigosis es mas
frecuente en la población de asmáticos (sin
FQ) que en la población sana (39). Un
estudio (40) en el que se compara la
prevalencia
de
asma
entre
250
heterocigotos DF508, muestra que ésta es
significativamente
mayor
entre
los
portadores
y
que
los
asmáticos
11
heterocigotos DF508 tienen una peor
función pulmonar.
En el presente, numerosos estudios están
investigando los factores de riesgo para
desarrollar
enfermedad
pulmonar
progresiva y la correlación de parámetros
clínicos con del defecto básico de esta
enfermedad, como así también, las bases
para tratamientos preventivos apropiados.
CONCLUSIONES
El pronóstico de pacientes afectados con
FQ, y su calidad de vida, está directamente
relacionada con la oportunidad del
diagnóstico. Situaciones como el bajo
índice de sospecha y la ausencia de
síntomas respiratorios iniciales son algunas
de las causas del retraso diagnóstico.
El conocimiento de los mecanismos
iniciales del proceso inflamación –
infección relacionado al defecto básico en
la vía aérea, aún no está totalmente
esclarecido y permanece actualmente en
investigación.
Las terapéuticas actuales están dirigidas a
controlar la colonización y limitar la
infección bacteriana,
disminuir la
inflamación a fin de evitar el daño
pulmonar y prevenir las complicaciones.
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