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COMPROMISO PULMONAR EN FIBROSIS QUISTICA Pereyro Silvia Servicio de Neumonología. Hospital de Niños de Córdoba. Instructora Docente. Cátedra de Clínica Pediátrica. UNC. Agosto 2004. Resumen La Fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria letal más frecuente de la raza blanca. El defecto básico se encuentra en el gen llamado Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR). Las complicaciones respiratorias son la causa más frecuente de morbimortalidad. Los pulmones se encuentran afectados por una composición anormal de las secreciones, presencia de inflamación temprana asociada a la infección y obstrucción bronquial, que conducen al daño estructural de la vía aérea y el parénquima pulmonar. No se conoce claramente como el defecto del CFTR causa la enfermedad pulmonar. Aún así, sabemos que el monitoreo temprano del compromiso pulmonar en FQ a través de los métodos de diagnóstico, como la identificación de colonias bacterianas, la radiología simple y/o tomografía de tórax, y la evaluación funcional, entre otros, ayuda a valorar el deterioro temprano y progresivo del órgano para intervenir precozmente. Se realizó una revisión bibliográfica con el fin de actualizar y resumir las últimas evidencias sobre el tema. Palabras clave: Fibrosis Quística- compromiso Pulmonar- tratamiento- diagnóstico. Índice Resumen............................................ Introducción........................................ Epidemiología..................................... Diagnóstico........................................ Manifestaciones clínicas...................... Compromiso pulmonar....................... Tratamiento........................................ Discusión............................................ Conclusiones..................................... Bibliografía........................................ Página 01 01 02 02 04 03 06 10 11 12 INTRODUCCION Fibrosis quística es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, frecuente en la raza caucásica. Se trata de una enfermedad generalizada de las glándulas exocrinas, caracterizada por un transporte anormal de electrolitos. Cuando se describió la FQ a finales de la década de 1930 se creía que las manifestaciones eran fundamentalmente gastrointestinales, dado que la mayoría de los enfermos fallecían por malnutrición. Posteriormente se comprobó que se trataba de una enfermedad multisistémica. (1) Al corregir la carencia de enzimas responsable de la malabsorción intestinal, mejoró el estado nutricional de los pacientes, y pasó a ocupar un lugar preferente como la causa principal de morbi-mortalidad la afectación pulmonar. En 1989 se clonó el gen que codifica el llamado Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística, (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator o CFTR), comenzando a conocerse así, la patogénesis molecular de la enfermedad. La secuenciación del gen de la FQ permitió deducir la estructura de la proteína CFTR y descubrir su similitud con una familia de proteínas de membrana de unión a ATP que actúan como canal iónico y transportador de macromoléculas. El CFTR funciona como un canal de cloro que se abre como respuesta a la fosforilación por ATP (2). Actualmente se conoce mejor la base genética de la enfermedad y su defecto fundamental, aunque los verdaderos mecanismos de la afectación pulmonar todavía no están perfectamente aclarados. La importancia de estos avances se reflejan en nuevas estrategias para el manejo 1 terapéutico de los pacientes, con la posibilidad de prolongar su expectativa de vida. Se realizó una revisión bibliográfica a partir de diversas bases de datos y búsqueda manual organizando y resumiendo los hallazgos sobre el tema. EPIDEMIOLOGIA En Estados Unidos y Canadá, aproximadamente 45.000 personas padecen de la enfermedad, con una incidencia entre 1:2000 y 1:4000 recién nacidos vivos afectados al año. Aproximadamente una de cada 25 personas en Estados Unidos es portadora del gen de la fibrosis quística. Dichas personas no padecen la enfermedad y generalmente no saben que son portadoras (3). La FQ se produce sobre todo en la raza blanca, aunque también la padecen los afroamericanos, los asiático-americanos y los nativos americanos. (4) En Argentina, el 85 % de la población es caucásica y el índice de natalidad es de 1,8 %, por lo tanto si consideramos una incidencia de 1:3000 deberíamos diagnosticar aproximadamente 232 niños con FQ al año. Según el informe del Registro Argentino de Fibrosis Quística del año 2000(RAFQ ), el total de pacientes ingresados al registro fue de 1093 y en seguimiento es de 564 (5). El Centro de FQ del Hospital de Niños de Córdoba asiste regularme a 45 pacientes. CRITERIOS DIAGNOSTICOS La FQ se sospecha por criterios clínicos o por el antecedente de hermanos afectados; se pesquiza a modo de screening a todos los niños a partir del nacimiento, y se confirma estudiando la disfunción del CFTR (Test del Sudor) o identificando una mutación genética descripta como relacionada a la enfermedad. -Pesquisa neonatal: Se realiza por determinación de tripsina inmunorreactiva (Ley 23431/1983/95). - Rastreo Neonatal A partir de hermanos afectados -Criterios clínicos: Enfermedad respiratoria crónica - Enfermedad sinusal – Poliposis nasal - Obstrucción bronquial persistente - Taquipnea persistente - Infección por S. Aureus , P. Aeruginosa - Tos crónica - Bronquiectasias - Hiprocratismo digital Gastrointestinales y nutricionales - Ileo meconial - Síndrome de obstrucción intestinal distal - Prolapso rectal - Desnutrición - Síndrome de malabsorción - Hipoproteinemia - Edema - Insuficiencia pancreática - Pancreatitis Síndrome de pérdida de sal - Alcalosis metabólica Azoospermia obstructiva -Confirmación diagnóstica de disfunción del CFTR - Test del Sudor: mediante iontofersis se dosa la concentración de cloro en sudor. Resultado positivo:> de 60 mEq/L de Cl. Se requieren dos pruebas positivas. - Genética : presencia de dos mutaciones que se asocian a disfunción del CFTR - Otras: Diferencia de potencial nasal MANIFESTACIONES CLINICAS El principal órgano afectado es el páncreas en el 85 –90% de los pacientes. En algunos casos se puede presentar como una pérdida lenta y progresiva de la función pancreática exócrina inicialmente no comprometida. Como resultado del sistema anormal de transporte de los electrolitos en las células, las secreciones del páncreas se vuelven espesas y provocan la obstrucción de los conductos pancreáticos. Esta obstrucción causa una disminución de la secreción de las enzimas del páncreas que sirven para digerir los alimentos. Los pacientes con FQ tienen dificultades para absorber las proteínas, las grasas y las vitaminas A, D, E y K. También se puede alterar la tolerancia a la glucosa y desarrollar diabetes dependiente de insulina. Dentro de los síntomas 2 gastrointestinales se describen: heces voluminosas, fétidas y grasosas, prolapso rectal, ictericia neonatal prolongada, pancreatitis aguda recurrente (como presentación única), compromiso del hígado (hepatomegalia, inflamación periportal), proliferación de conductos biliares y colestasis, cirrosis (hipertensión portal, várices esofágicas) y diabetes.Otras formas clínicas: pérdida de sal, retraso de crecimiento, retraso de la pubertad, azoospermia obstructiva. Síntomas respiratorios Los síntomas respiratorios son inespecíficos o pueden estar ausentes en las primeros años de la vida. La presencia de tos, taquipnea, sibilancias y rales acompañados de imágenes radiológicas de atelectasias e hiperinsuflación pulmonar inducen a la sospecha clínica. La presencia de infecciones tanto virales como bacterianas pueden desencadenar síntomas persistentes y debe sospecharse el diagnóstico de FQ.Es frecuente la presencia de sinusitis, ocasionalmente de mucocele y pólipos nasales (10-25 %) Bronquiolitis recurrente, atelectasias persistentes o recurrentes, bronquitis crónica en etapas iniciales;bronquiectasias y/o quistes en la enfermedad avanzada y enfermedad pulmonar crónica con deformidades torácicas e hipocratismo digital. Fibrosis Quística Enfermedad de origen genético (cromosoma 7, posición 7q31) Defecto en el transporte iónico, Cl-, de las células epiteliales Afecta a diferentes sistemas orgánicos glándulas sudoríparas páncreas epitelio intestinal pulmón testículo COMPROMISO PULMONAR Por la disfunción del CFTR en el pulmón se produce una alteración del mecanismo de depuración mucociliar, con presencia de secreciones bronquiales viscosas que obstruyen la vía aérea y favorecen la infección pulmonar (11). A-Fisiopatogenia: Inflamación – infección El defecto genético produce alteraciones en el CFTR, determinando una disminución de la secreción de cloro e incremento en la reabsorción celular de sodio produciendo secreciones viscosas y alteración de la depuración mucociliar. El deterioro progresivo es causado por la persistencia de la tríada inflamación – infección y obstrucción, que conduce a la insuficiencia respiratoria y muerte (3). La inflamación de la vía aérea es actualmente reconocida como uno de los factores más importantes de este daño. Observaciones recientes sugieren que la inflamación ocurre antes de la infección, posiblemente en relación directa con el defecto del CFTR. (12 –13) En los pacientes con FQ las funciones inmunoreguladoras de las citoquinas pro o antiinflamatorias se encuentran alteradas, produciendo quimiotaxis de neutrófilos y estimulación de la cascada inflamatoria en la vía aérea. La persistencia e incremento de neutrófilos y células epiteliales con sus productos quimiotácticos crean un círculo vicioso. Estos incluyen a bacterias y productos bacterianos, fragmentos del complemento, interleuquina 8 ( IL 8 ) que se encuentran elevadas, al igual que el leucotrieno B4 promotor de la adherencia , agregación , migración y degranulación de los neutrófilos con liberación de superóxido. También se han encontrado otras citoquinas proinflamatorias elevadas como: IL 1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), IL 6, IL 1. La IL 10, cuya función es disminuir la inflamación, se encuentra disminuida, por este disbalance se mantiene la persistencia de la inflamación. Por otro lado con la degradación de neutrófilos se liberan enzimas proteolíticas que dañan el tejido adyacente. (12-13) 3 Khan y col. (14) mediante lavado bronquioalveolar (BAL) en niños muy pequeños, encontraron que la inflamación estaría presente tempranamente en la FQ, incluso antes del año de vida. La persistencia de la inflamación temprana en la vía aérea juega un rol central en la progresión del daño pulmonar. No sólo falla en la eliminación de los microorganismos que inducen la misma, sino también contribuye a la alteración de los mecanismos de defensa local, creando un círculo vicioso de infección – inflamación que conduce al daño estructural del pulmón. (3) Diversas teorías tratan de relacionar el defecto básico de la enfermedad con la alteración de la respuesta inflamatoria y con la afinidad bacteriana por la vía aérea, pero muchos de estos mecanismos permanecen aún no esclarecidos. Estas hipótesis plantean que el defecto del CFTR podría iniciar el daño pulmonar. Por un lado, por la alteración del contenido de sal y agua de las secreciones con un impacto en las defensas del huésped (secreciones viscosas e inactivación de sustancias antimicrobianas) y por otro, por las anormalidades de la biología celular epitelial (aumento de receptores asializados y disminución de la ingestión bacteriana por el epitelio).(3) Las bacterias ingresan al tracto respiratorio inferior mediante microaspiraciones fisiológicas frecuentes y diversos factores colaborarían con el asentamiento de éstas en un ambiente “especial”. Las infecciones virales, bacterianas (Haemophilus spp, staphylococuus), productos de Pseudomona aeruginosa(PA) como la exotoxina A , hemolisina, fosfolipasa y leucocidina pueden ser algunos de los iniciadores del daño pulmonar. La injuria epitelial sería un factor facilitador importante en la adherencia bacteriana. Las mucinas , a través de sus terminales hidrocarbonadas sirven como receptores de bacterias y son las responsables del establecimiento y persistencia de las bacterias en la vía aérea. (15) Otro factor que intervendría en la predisposición de los pacientes a infectarse es la inactivación de péptidos con propiedades antibacterianas de amplio espectro, producidos por las células epiteliales, que tendrían efecto contra la (PA). Estos péptidos llamados defensinas pierden sus propiedades en medios con altas concentraciones de cloruro de sodio, como sucedería en la vía aérea del fibroquístico y explicaría en parte la susceptibilidad pulmonar a la infección bacteriana. ( 16 ) El óxido nítrico (ON) es importante en los mecanismos de defensa del huésped por los efectos citotóxicos contra bacterias y virus. En pacientes con FQ se ha detectado la ausencia de expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa inductible , comparada con sujetos normales , en correlación con niveles reducidos de ON en el aire exhalado. (17) La vulnerabilidad a la PA en el inicio de la infección en la vía aérea está aún en investigación, pero su persistencia como infección crónica en el pulmón está mejor comprendida. La PA se une a través del pili a la célula epitelial del paciente con FQ y a la mucina dependiendo de varias adhesinas de la bacteria. Se ha demostrado que las bacterias son intraluminales mientras que la adherencia al epitelio ocurre en zonas de daño celular o exposición al tejido conectivo subyacente.(18) En etapas iniciales de la FQ , los gérmenes más frecuentemente hallados son Haemophilus spp, Staphylococuus aureus y existe una predisposición selectiva a la infección y colonización crónica por PA. En etapas avanzadas de la enfermedad , la persistencia de la infección está relacionada con cambios de la PA a fenotipo mucoide, asociado a un mayor deterioro de la función pulmonar y menor susceptibilidad a los antimicrobianos. La aparición de la cepa mucosa produce gran cantidad de polisacáridos extracelulares o alginato asociado a la membrana extracelular de la pared bacteriana, con expresión variable. Por ello cepas mucosas pueden convertirse nuevamente en cepas no mucosas. Estos cambios del fenotipo representan factores de virulencia importantes en la patogenia del daño pulmonar. En los últimos años se ha producido un aumento en las infecciones por bacterias como Burkholderia cepacia complex, strenotrophomonas maltophilia, alcaligenes 4 (Achromobacter) xyloxidans, staphylococcus aureus meticilinoresistente, mycobacterium avium complex y especies de Aspergillus. B- Evaluación de la función pulmonar Detectar precozmente la declinación de la función pulmonar es muy importante para definir la progresión del daño de la vía aérea y del parénquima pulmonar. El inicio de las alteraciones funcionales se produce en la vía aérea de pequeño calibre. (19). Los parámetros más sensibles demuestran limitación al flujo a volúmenes pulmonares bajos y atrapamiento aéreo. (20) Las espirometrías muestran el deterioro progresivo de los flujos en forma precoz, con la disminución del flujo medio espiratorio forzado (FEF 25 – 75 %). Con el progreso de la enfermedad, al afectarse las vías aéreas centrales, disminuye el volumen espiratorio forzado en el primer segundo ( VEF 1 ). El curso de la enfermedad se monitorea con el índice VEF1/ CVF (capacidad vital forzada ) que desciende con el aumento de la obstrucción.(3) Existen cambios reversibles e irreversibles de la CVF y el VEF1. El componente reversible se asocia a la acumulación intraluminal de secreciones y/o broncoespasmo. El componente irreversible refleja la destrucción crónica de la pared de las vías aéreas y el desarrollo de bronquiolitis obliterante. (19) La velocidad de progresión de la afectación pulmonar es muy variable y se relaciona con la evolución clínica. Puede ocurrir una declinación global lineal, escalonada con largas mesetas o mantener durante años parámetros casi normales que luego se deterioran rápidamente. El VEF1 es el parámetro funcional que mejor se correlaciona con el riesgo de muerte. Un VEF1 menor a 30 % del valor teórico tendría un riesgo de muerte a los 2 años del 45 %, por lo que debería considerarse el transplante pulmonar. (21) C- Exploración radiológica del tórax Los hallazgos radiológicos reflejan el daño pulmonar progresivo de las vías aéreas y no son específicos. En etapas iniciales la radiología puede ser normal. En el lactante se observa frecuentemente hiperinsuflación producida por el impacto mucoso en regiones distales. Posteriormente la pared bronquial se ensancha y aparecen como círculos de paredes gruesas llamadas “vías de ferrocarril”. Con el progreso de la enfermedad se desarrollan dilataciones bronquiales irreversibles, que dependiendo de la severidad de la dilatación pueden ser: bronquiectasias cilíndricas, varicosas y quísticas o saculares , que comprometen en forma general al pulmón. En estadíos finales puede encontrarse un corazón pequeño, hiperinsuflación importante, múltiples lesiones quísticas, bronquiectasias, abscesos, adenopatías hiliares, fibrosis y ocasionalmente bullas subpleurales. Existen varios sistemas de puntaje para cuantificar el compromiso pulmonar. El score radiológico de Brasfield es el más usado y es recomendado para evaluar anualmente a pacientes fibroquísticos en nuestro país. Valora la presencia de atrapamiento aéreo, engrosamientos peribronquiales, lesiones quísticonodulares, lesiones grandes y la impresión general de la radiografía de tórax. El resultado se asigna con un puntaje que va desde 25 (normal) hasta 0 puntos en el más comprometido (7-22). La tomografía computada de alta resolución informa con precisión la extensión y localización de las lesiones pulmonares. Pueden detectarse cambios tempranos en el parénquima pulmonar como engrosamiento de paredes bronquiales, tapones mucosos, bronquiectasias, opacidades lineares o ramificadas centrilobulares, grandes volúmenes pulmonares, áreas de atelectasias, perfusión en mosaico, atrapamiento aéreo en espiración. También existen diferentes sistemas de puntaje para determinar la severidad (23). Se debe tener en cuenta que a los niños pequeños es necesario sedarlos y exponerlos a una carga de radiación relativamente importante. D- Exacerbación pulmonar Se define una exacerbación respiratoria cuando los síntomas y signos se intensifican debido al aumento de la carga bacteriana e inflamación.(7) 5 Las manifestaciones de fiebre, decaimiento y compromiso general suelen faltar. Tos con secreciones y grado variable de incapacidad ventilatoria pueden subestimarse por ser síntomas habituales. La gravedad de la exacerbación pulmonar dependerá de la intensidad y combinación de síntomas y signos agudos como así también del grado de afectación general durante la estabilidad de la enfermedad. Para definir una exacerbación respiratoria es necesario presentar dos o más de las siguientes manifestaciones clínicas: Aumento de la tos en frecuencia y duración. Cambio de las secreciones bronquiales (cantidad, color, viscosidad, contenido de sangre) Disminución de la tolerancia al ejercicio Astenia Fiebre Disnea Taquicardia en ausencia de fiebre Aumento de la frecuencia respiratoria Tiraje, aleteo nasal Anorexia Pérdida de peso Malestar general Rales nuevos o aumento de los mismos Cambios en la radiografía de tórax Caída de la oximetría de pulso del 10 % respecto a valores anteriores o menores a 91% respirando aire ambiental Caída de la función pulmonar: disminución de la CVF y del VEF1 mayor al 10% al valor basal. (11) E- Complicaciones respiratorias Las complicaciones respiratorias son la causa más frecuente de morbimortalidad. Un 5 % de los pacientes presentan atelectasias lobares, segmentarias y en parches. La hemoptisis puede manifestarse como secreciones hemoptoicas o hempotisis masiva definida como pérdida aguda de una cantidad de sangre mayor de 240 ml en 24 hs, acompañada de asfixia, hipotensión o que requiera de trasfusión sanguínea. En un 10-25 % puede presentarse neumotórax , asintomáticos o con síntomas variados según la severidad. Por lo general son producidos por ruptura de quistes de paredes finas, denominados blebs subpleurales, más frecuentes en lóbulos superiores. También puede producirse neumomediastino y enfisema subcutáneo. La FQ se asocia con aspergilosis broncopulmonar alérgica ( ABPA ) con una frecuencia variable entre el 1-15 %. Esta es causada por una reacción inmunológica de hipersensibilidad a la infección endobronquial por Aspergillus fumigatus. Debe sospecharse en presencia de un deterioro respiratorio repentino y confirmarse según criterios diagnósticos establecidos para ABPA. (3). La insuficiencia respiratoria inicialmente hipoxémica, progresa con alteración de la relación ventilación – perfusión ( V/Q), disminución de la capacidad vital y el aumento del espacio muerto. La hipoxia puede incrementarse durante el sueño al disminuir aún más la ventilación. La hipercapnia es el resultado de la hipoventilación alveolar determinada por la obstrucción severa del flujo aéreo. El fallo respiratorio agudo puede ser por complicaciones como neumotórax, hemoptisis o infecciones respiratorias. La hipoxemia crónica determina dificultad en el crecimiento, desnutrición e hipocratismo digital en todas las edades. El 70 % de los pacientes desarrolla hipertensión pulmonar e hipertrofia de ventrículo derecho ( cor pulmonale) en forma lenta y Eduardo Halac, José Paisani, Cristina Ottino, Ricardo Manzur Progresiva. (24) El ecocardiograma es el método no invasivo más sensible para el reconocimiento precoz y monitoreo , permitiendo la detección de alteraciones ventriculares en pacientes con enfermedad pulmonar temprana con función sistólica normal. F- Tratamiento dirigido a la enfermedad pulmonar En el manejo integral del paciente fibroquístico, uno de los objetivos más importantes es detener y retrasar el deterioro progresivo del daño pulmonar. Medidas preventivas como las inmunizaciones adecuadas a la edad , el control ambiental, educación del paciente y la familia son fundamentales para lograr 6 una buena adherencia al tratamiento desde los primeros años de vida. I -Terapia respiratoria Uno de los aspectos menos controvertidos en esta enfermedad es la necesidad de una modalidad terapéutica que facilite la eliminación de las secreciones bronquiales.(25) El fundamento de la kinesioterapia respiratoria (KTR) es reducir , postergar y tratar las secuelas mecánicas , infecciosas y bioquímicas ocasionadas por las secreciones acumuladas en la vías respiratorias. Estas secreciones producen incremento de la resistencia al flujo aéreo, mayor trabajo respiratorio y causan atrapamiento aéreo, atelectasias, mala distribución de la ventilación / perfusión. Se recomiendan 2 sesiones diarias, incrementando a 3 a 4 veces por día durante las exacerbaciones pulmonares. La KTR convencional consiste en el drenaje postural, percusión, vibración y puede incluir la tos asistida y los ejercicios de expansión torácica. El drenaje postural consiste en colocar al paciente en determinadas posiciones donde la acción de la gravedad favorece el drenaje de secreciones que se encuentran en un segmento o lóbulo pulmonar. Otras técnicas pueden aplicarse según el paciente: - Ciclo activo de la respiración: consiste en el control respiratorio o diafragmático, respirando a volumen corriente, ejercicios de expansión torácica y técnica de espiración forzada denominada Huff. Niños de entre 3 y 4 años pueden aprenderla a través del juego y hasta los 12 años requiere de asistencia especializada, luego puede lograrse independencia en la realización de la técnica. Se requiere por lo menos de 15 a 20 minutos. - Drenaje autogénico serie de respiraciones controladas: inicialmente a bajos volúmenes pulmonares, luego a volumen corriente y posteriormente a mayor volumen. Cuando las secreciones alcanzan las vías aéreas centrales deben ser eliminadas con la espiración forzada. Una sesión necesita de 30 a 45 minutos para ser efectiva. - - - Presión espiratoria positiva requiere de un dispositivo para generar presión espiratoria positiva ( máscara PEP ). Se puede introducir a partir de los 4 años y es una modalidad apropiada cuando se necesita una técnica independiente para el manejo de las secreciones y que no consuma demasiado tiempo. Flutter : dispositivo en forma de pipa, combina la presión espiratoria positiva con la oscilación oral de alta frecuencia y ejercicios de respiración. Compresión torácica de alta frecuencia: se utiliza un chaleco vibrador. La práctica de ejercicio físico debe ser estimulada y se ha demostrado que combinada a la KTR, se asocia a un aumento estadísticamente significativo de la función pulmonar. (26) II - Intervenciones farmacológicas Actualmente se dispone de numerosas fórmulas farmacéuticas destinadas a reducir la obstrucción de la vía aérea y controlar la inflamación e infección. En algunos casos no hay suficiente evidencia científica que avalen su indicación en la práctica médica. Con respecto a la inmunización, se debe administrar en forma anual la vacuna para el virus influenza y es muy importante la protección contra el virus sincitial respiratorio. Tratamiento sistémico : - Antibióticos( ATB): Disminuyen la carga bacteriana en las secreciones respiratorias, provocando mejoría de los síntomas y de la función pulmonar. Son utilizados en las exacerbaciones infecciosas o como terapia de mantenimiento en infecciones crónicas. La vía de administración dependerá de la situación clínica. La vía oral en la exacerbación pulmonar leve a moderada y con sensibilidad demostrada y la vía endovenosa en caso de fracaso de la antibioticoterapia oral o resistencia a los mismos. La elección del ATB dependerá de criterios clínicos, sensibilidad de las bacterias recuperadas y la duración mínimas del tratamiento será de 15 días. Drogas efectivas para: 7 Haemophilus spp: ampicilina, amoxicilina, eritromicina y claritromicina. Otras: cefuroxima, cefotaxime. Staphylococuus aureus: cefalexina, eritromicina, claritromicina, dicloxacilina, flucloxacilina. P. aeruginosa: se deben considerar distintas estrategias según sea el primer aislamiento, un tratamiento de exacerbación aguda o supresivo para la infección crónica Primer aislamiento: ciprofloxacina por 2 – 3 semanas y colistina inhalada cada 12 hs por 3 meses.( 27) Exacerbación pulmonar: ciprofloxacina vía oral. Una combinación adecuada para la vía endovenosa es ceftazidima y amikacina o imipenem o meropenem y amikacina, tobramicina es un aminoglucósido de elección. En las exacerbaciones pueden recuperarse bacterias asociadas y el esquema ATB debe ser seleccionado según la sensibilidad de cada microorganismo y el menor efecto tóxico. Infección crónica: Antibióticos endovenosos por 15 días cada 3- 4 meses y un antibiótico aerosolizado permanente. (28) Burkholderia cepacia complex: Se recomienda combinación de ATB: meropenem, cotrimozaxol (TMS), cloranfenicol, piperacilina, ceftazidime y ciprofloxacina- minociclina y meropenem o cloranfenicol – ceftazidima y cloranfenicaol. Strenotrophomonas maltophilia: TMS, doxiciclina – combinaciones: TMS y ticarcilina –clavulánico, TMS, ticarcilina – clavulánico y doxiciclina o colistina inhalada y TMS. Alcaligenes ( Achromobacter) xyloxidans: Combinaciones de minociclina y cloranfenicol o ciprofloxacina e imipenem. Staphylococcus aureus meticilinoresistente: vancomicina, linezolide Mycobacterium avium complex: Claritromicina o azitromicina y ciprofloxacina Aspergillus: itraconazol. - Antinflamatorios: Corticoides sistémicos: (prednisona) debe considerarse su indicación en casos de bronquiolitis grave durante períodos prolongados, episodios de obstrucción bronquial severa , exacerbación en pacientes con afectación grave y aspergilosis broncopulmonar alérgica. Ibuprofeno inhibe la liberación de leucotrieno B4 desde el neutrófilo, potente agente proinflamatorio. Según revisiones actuales, no debe recomendarse su indicación rutinaria, se requiere de investigaciones adicionales. Macrólidos: claritromicina y azitromicina actuarían en la cascada inflamatoria disminuyendo la actividad quimiotáctica de los neutrófilos, el número de citoquinas específicas (IL-TNF), generación de superóxidos y liberación de elastasa. Pueden reducir la broncocontracción por inhibición de la respuesta colinérgica, disminuir los complejos inmunes circulantes y favorecer la penetración de ciprofloxacina en el biofilm de P. aeruginosa y modificar la reología del moco. Agentes inhalados administrados con técnicas de aerosolterapia o nebulización - Broncodilatadores: Los beta adrenérgicos (salbutamol) se administran previo a la KTR para facilitar la depuración de las vías aéreas. También se ha demostrado beneficios sobre la función pulmonar con salmeterol. El bromuro de ipratropio combinado con el salbutamol es más eficaz que su acción individual. - Mucolítico: alfa-dornasa ( Dnasa recombinante humana) El mecanismo de acción: escindir las moléculas de ácido desoxiribonucleico (ADN ) de elevado peso molecular presente en las secreciones de la vía aérea. Reducen la frecuencia de exacerbaciones pulmonares y mejora la función pulmonar. - Antibióticos: contacto directo con el sitio de la infección, se recomienda : tobramicina y colistina. - Antinflamatorio: corticoides inhalados están indicados en pacientes con hiperreactividad bronquial y adecuada respuesta a los corticoides orales. III- Tratamientos de las complicaciones pulmonares Atelectasias: puede requerirse de broncoscopía para remover la mayor cantidad de secreciones y tapones mucosos con lavado bronquial. Puede instilarse Dnasa. 8 Hemoptisis: puede ser útil administrar vitamina K. Cuando es masiva ( > de 240300 ml en 24 hs ) puede requerir de transfusiones sanguíneas o ventilación mecánica en casos de riesgo de vida. Se debe suspender transitoriamente el tratamiento aerosolizado de ATB, Dnasa o antinflamatorio, la KTR y el ejercicio. Insuficiencia respiratoria : en la actualidad se cuenta con opciones terapéuticas como oxígeno suplementario y la ventilación a presión positiva no invasiva para mejorar la calidad de vida , retrasar la aparición de complicaciones y quizás prolongar la vida a la espera de un trasplante. Las indicaciones de oxigenoterapia son: Pa O2 < a 60 mmHg o Saturación O2 ( SaO2 ) < 90 % con aire ambiente, hipertensión pulmonar y corazón pulmonar, SaO2 < 90 % durante el ejercicio ,SaO2 < a 88% durante más del 10 % del tiempo de sueño.(3-7) ABPA : está indicado el uso de corticoide sistémico , asociado a itroconazol y se ha demostrado que corticoides inhalados pueden administrase manteniendo la mejoría clínica. IV - Tratamientos en investigación Algunos fármacos se encuentran en distintas etapas de investigación y actuarían modificando: - La viscosidad anormal del moco: gelsolin es una proteína que disminuye la viscosidad de las secreciones in vitro. - El trasporte de electrolitos: Nucleótidos trifosforados (UTP) uridintrifosfato y (ATP) adenosintrifosfato aumentan la conductancia del cloro in vitro e in vivo. Amiloride inhibe el trasporte de sodio in vitro e in vivo. - Respuesta de neutrófilos : antiproteasas , protección contra la destrucción de elastasas alfa1 antitripsina ( alfa1 AT ) y el inhibidor de la secreción de la leucoproteasa ( SLPI) Tratamientos antimicrobianos: la inmunización antipseudomona y la inhibición de la adherencia bacteriana están siendo evaluados - Terapia génica: destinada a corregir el defecto genético, aún con dificultades en obtener resultados positivos. Existen más de 1000 mutaciones asociadas con la FQ, por lo que se han dividido en 5 clases basadas en la influencia en la función y estructura del CFTR: Mutaciones Clase I (7%): Interfiere directamente con la producción de CFTR. Mutaciones Clase II (85%): Desorganiza el mecanismo de transporte del CFTR desde el retículo endoplásmico al sitio de operación en la membrana apical. Mutaciones Clase III (3%): Causa defectos en la regulación del CFTR dependiente del ATP o fosforilación. Mutaciones Clase IV: Altera la conductancia de los canales iónicos del CFTR. Mutaciones Clase V: Reduce la síntesis de CFTR funcional. Los avances que se han llevado a cabo en esta línea podrían ser la solución para enfermedades genéticas al definir el mecanismo fisiopatológico por el cual la disfunción del CFTR provoca la enfermedad. G- Trasplante de pulmón En FQ el trasplante pulmonar parece prolongar la vida, la calidad de la misma y mejorar la capacidad funcional. Se indica cuando existe un fallo respiratorio severo, a pesar de un tratamiento médico óptimo y cuando la calidad de vida se encuentre severamente afectada. Las recomendaciones sobre los criterios de derivación o referencia para evaluar el trasplante pulmonar son: - Declinación de la función pulmonar progresiva (VEF1 <30% del predicho, hipoxemia severa PaO2 <60mmhg , hipercapnia PaCO2 <50 mmHg ) - Deterioro funcional en aumento (aumento de las exacerbaciones respiratorias, hospitalizaciones) - Complicaciones pulmonares mayores amenazantes para la vida ( hemoptisis masiva, caquexia rápidamente progresiva, resistencia bacteriana en aumento) - Paciente femenino con rápido deterioro. Actualmente se estima que más de 2000 pacientes con FQ han sido trasplantados en el mundo, pero su número exacto es desconocido. Los receptores pediátricos (menores de 18 años) recibieron el 6,5% de 9 los trasplantes pulmonares. La sobrevida a un año para trasplantes de pulmón realizados en los Estados Unidos es del 70,6% y del 62,5 % para corazón pulmón; a los 5 años del 49,1 % para pulmón. El fallo del injerto agudo, las infecciones con peligro de vida, la bronquiolitis obliterante y otras complicaciones del trasplante tienen su rol en la sobrevida a largo plazo. (3) Algunas manifestaciones clínicas y complicaciones de la enfermedad son consideradas contraindicaciones absolutas por la mayoría de los centros, aunque otras son en parte específicas de cada uno de ellos. Contraindicaciones infecciosas absolutas son: infección por HIV, hepatitis B con antígeno de superficie positivo, hepatitis C con enfermedad hepática probada por biopsia y tuberculosis activa. Las contraindicaciones relativas son: mycobacterium avium intracelular y abscesos, pseudomona aeruginosa resistente a múltiples antibióticos , burkholderia cepacia, staphylococcus aureus meticilino resistente, aspergillus fumigatus. Las contraindicaciones no infecciosas son: la disfunción del ventrículo izquierdo significativa, disfunción hepática significativa o hipertensión portal, insuficiencia renal, diabetes mellitus con daño orgánico, neoplasia dentro de los 5 años, inactividad para deambular, osteoporosis (densidad ósea por debajo de del umbral de fractura), ventilación mecánica, malnutrición severa (menor al 80 % del peso corporal ideal). Otras limitaciones en este tipo de intervención que deben ser tenidas en cuenta son la escasez crítica de pulmones donantes, los períodos de espera prolongados, las consideraciones financieras y la gran carga emocional. Son problemas de importancia que deben ser superados. Intervención nutricional Un gran porcentaje de pacientes con FQ se encuentran mal nutridos. La adición de enzimas pancreáticas compensa la insuficiencia pancreática, las vitaminas liposolubles (A, D, E y K), más los suplementos de productos nutricionales que proporcionan energía y nutrientes y las dietas con elevado contenido en grasas y proteínas son fundamentales en el tratamiento diario, para compensar la malabsorción y la desnutrición del paciente fibroquístico. En la actualidad se sabe que el mejor estado nutricional confiere una mayor supervivencia para la enfermedad. El conocimiento del balance energético proporciona una gran ayuda para el manejo individualizado de estos pacientes. Algunas de las razones por las que se ingiere un aporte energético insuficiente en FQ son las siguientes: a) Pérdida del apetito, consecuencia de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar. b) Se ha comprobado la presencia del factor alfa de necrosis tumoral en estadío avanzado de la enfermedad. Este polipéptido llamado caquectina es un mediador proinflamatorio capaz de provocar anorexia. c) Otros factores anorexígenos como los vómitos inducidos por tos, la existencia de reflujo gastroesofágico, esofagitis, y dolor abdominal, como así también, la depresión tan experimentada en pacientes que sufren enfermedad crónica. El incremento del gasto energético puede resultar del aumento del trabajo respiratorio asociado con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o como manifestación del defecto genético subyacente que puede afectar la utilización energética a nivel celular o subcelular ( 8-9). Los alimentos ricos en grasa pueden jugar un papel importante en los pacientes con FQ con enfermedad pulmonar avanzada a través de una menor producción de CO2 y un menor cociente respiratorio (10) DISCUSION La sobrevida en pacientes fibroquísticos ha mejorado, debido en gran parte a las evaluaciones periódicas, monitoreo de las complicaciones y la agresividad de las intervenciones terapéuticas en el manejo y el seguimiento a largo plazo de esta enfermedad. En el Centro de FQ del Hospital de Niños durante el año 2002 se evaluaron 10 retrospectivamente 44 pacientes y se observó que en 27 niños (61,3 %) la edad de diagnóstico fue menor de 1 año, entre 1 y 6 años en 14 pacientes (31,8 %) y sólo en 3 (6,8 %) se diagnosticó FQ en mayores de 6 años de edad. Todos los pacientes evaluados presentaron enfermedad pulmonar evidenciada por alteraciones radiológicas 100% (P de Brasfield ) y en 27 pacientes (61,3 %) se realizó valoración de la función pulmonar por espirometría, presentando un compromiso leve y moderado en 11 pacientes respectivamente (40,7%) y grave en 5 (18,5%). En todos los pacientes se analizó la saturación de O2 mostrando en 33 niños (75%) valores mayores al 94 %, en 7 (15,9 %) entre 90 y 93 % y menor a 89 % en 4 (9 %). Con respecto a la identificación bacteriológica se observó colonización con Pseudomona Aeruginosa en 17 pacientes (38,6%), Staphylococcus aureus en 27(61,3 %), B. Cepácea 1 (2,2%) y Alcalígenes Xiloxosidans en 2 niños (4,5%). Entre las complicaciones respiratorias se produjo hemoptisis (1) 2,2%, hipertensión pulmonar (2)4,5%, neumotórax (1) 2,2% e hipoxemia (12) 27,2 %. El 45,4% (20) de los niños debió ser internado por exacerbación pulmonar y deterioro nutricional en una o más oportunidades en el período evaluado. El requerimiento de oxigenoterapia domiciliaria fue en 6 niños (13,6%), de 24 horas en 5 (11,3%) y nocturno en 1 (2,2%). Dos pacientes necesitaron ser referidos para evaluación pre - trasplante. Nosotros evidenciamos en esta serie un alto porcentaje de pacientes con afectación clínica moderada y severa (56,7%).( 29 ) Se ha reconocido que la edad de diagnóstico, el tipo y severidad de los síntomas de presentación inicial reflejan la heterogeidad de la FQ y se está analizando la hipótesis que sostiene que el diagnóstico temprano y programas de terapia intensiva pueden resultar en un mejor pronóstico. Si bien se ha corroborado la correlación entre parámetros clínicos, radiológicos y funcionales, es importante destacar que no es infrecuente observar pacientes con patrones francamente patológicos, con parámetros espirométricos próximos a los teóricos y manifestaciones clínicas de intensidad variable (30-31) Respecto a la relación entre nutrición y función pulmonar Steinkamp y col (32) observaron que los pacientes con desnutrición tenían valores de CVF y VEF1 significativamente más bajos, especialmente en adolescentes. Zemel y col. (33) hallaron resultados similares cuando se asociaba a colonización con Pseudomona aeruginosa. La hiperreactividad bronquial ( HRB) es una circunstancia frecuente y claramente establecida en los enfermos con FQ; ahora bien, no es fácil distinguir aquéllos cuya HRB es manifestación de un verdadero asma, de aquéllos en los que es simplemente una manifestación más de la enfermedad pulmonar . La hiperrespuesta inespecífica de los enfermos con FQ es muy diferente a la de los asmáticos.(34)Una característica diferencial de la HRB de la FQ se demuestra en la prueba de ejercicio en la cual existe frecuentemente una respuesta paradójica de broncodilatación ( 35-36). Esta se explica esencialmente por dos mecanismos: por una lado mejoraría el FEV1 gracias a la movilización de secreciones (37) pero también Zach et al.(36)proponen que puede ser manifestación de inestabilidad de la pared bronquial que ocasionaría, en el esfuerzo, una expulsión rápida de aire y aumento de FEV1 pero que a volúmenes pulmonares bajos ocurriría una compresión dinámica de la vía aérea y disminución de los mesoflujos. Es especialmente importante que la HRB en la FQ pueda resultar un factor de mal pronóstico; para Eggleston(38), tras dos años de evolución los enfermos con HRB habían sufrido una mayor pérdida de FEV1 y mayor número de exacerbaciones y hospitalizaciones. Otro aspecto que debe considerarse en una enfermedad genética es la posible asociación de la HRB con determinadas mutaciones. No hay datos bibliográficos que incidan en este aspecto específico, pero recientemente se ha publicado que la mutación DF508 en heterocigosis es mas frecuente en la población de asmáticos (sin FQ) que en la población sana (39). Un estudio (40) en el que se compara la prevalencia de asma entre 250 heterocigotos DF508, muestra que ésta es 11 significativamente mayor entre los portadores y que los asmáticos heterocigotos DF508 tienen una peor función pulmonar. En el presente, numerosos estudios están investigando los factores de riesgo para desarrollar enfermedad pulmonar progresiva y la correlación de parámetros clínicos con del defecto básico de esta enfermedad, como así también, las bases para tratamientos preventivos apropiados. CONCLUSIONES El pronóstico de pacientes afectados con FQ, y su calidad de vida, está directamente relacionada con la oportunidad del diagnóstico. Situaciones como el bajo índice de sospecha y la ausencia de síntomas respiratorios iniciales son algunas de las causas del retraso diagnóstico. El conocimiento de los mecanismos iniciales del proceso inflamación – infección relacionado al defecto básico en la vía aérea, aún no está totalmente esclarecido y permanece actualmente en investigación. Las terapéuticas actuales están dirigidas a controlar la colonización y limitar la infección bacteriana, disminuir la inflamación a fin de evitar el daño pulmonar y prevenir las complicaciones. BIBLIOGRAFIA: 1- Busch R. The History of Cystic Fibrosis. IACFA Newsletter 40, Abril 1995 2- Quinton P. Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature 1983;301:421-2 3- Segal E, Fernandez A, Rentería F. Fibrosis Quística. Ediciones Journal 2004. 4- Comas J. Antropología de los pueblos Iberoamericanos. 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