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DEL GEN AL SER HUMANO: LA BIOMEDICINA DEL FUTURO “Mundu Garaikiderako Zientziak II” GARATUko ikastaroaren programa Gurutz Linazasoro Fundación INBIOMED. Fundación CITA.alzheimer Donostia, sept 2010 CONCEPTO DE GEN De modo simultáneo es una idea abstracta, entidades físicas, entidades vivas y fragmentos de un código Concepto molecular: Fragmento linear de bases en el ADN que se corresponde con una secuencia linear de aminoácidos en una proteína compleja. Por lo tanto, rige la producción de proteínas y la vida celular y transmite información a la descendencia Segmento de DNA que contiene información biológica y codifica para una molécula de RNA y/o un polipéptido. Es diferente para un biólogo molecular, para un médico, para un abogado, para un policía, para una madre, para un agente de patentes, para un psicólogo, para un ambientalista, para un granjero o para un filósofo. 1665: Robert Hooke acuña el término “célula” mirando muestras de corcho con microscopios. Anthony van Leeuwenhoek (1632-1723) Este comerciante de tejidos holandés, que carecía de formación científica, tenía una curiosa afición: tallaba unas lentes diminutas que proporcionaban hasta 300 aumentos. Luego, observaba todo aquello que caía a su alcance. Con estas lentes describe los primeros microorganismos (Very little animalcules), descubre los espermatozoides y habla de fecundación Sin embargo, la célula no se consideró como la estructura funcional básica de la vida hasta 1839 (Schleiden y Schwann). Todos los procesos necesarios para mantener la vida están dentro de la célula. Más tarde, se vio que una célula surgía de otra célula. Pero, ¿porqué un perro produce perros y un gato, gatos? GREGOR MENDEL LEYES DE LA HERENCIA Discretos factores que pasan de generación a generación Cada organismo tiene dos copias de cada factor El gen es una presencia real, física, dentro de las células. Pero ¿qué es y dónde está? El riesgo es como media Thomas Hunt Morgan Moscas mutantes con ojos blancos Herencia ligada al sexo (X) Los genes están en los cromosomas Mosquito Mosca Guisante Maíz Rana Gusano Chimpancé Patata Ameba Caballo Los genes están en los cromosomas Mosquito 6 Mosca 8 Guisante 14 Maíz 20 Rana 26 Gusano 36 Chimpancé 48 Patata 48 Ameba 50 Caballo 64 ¿QUE HAY EN EL NUCLEO DE LAS CELULAS? Johann Miescher Nucleína en 1869 Acido nucleico en 1873 Experimento de Griffith. 1928 Principio transformador Oscar Avery, 1944 Sucesivas purificaciones de extractos bacterianos y eliminación química de todo excepto del principio transformador. ¿Qué le quedó? ADN A esas alturas (1945) los científicos sabían que... 1.- La herencia está controlada por discretos factores llamados genes 2.- Los genes están localizados en los cromosomas del núcleo 3.- Los genes están hechos de ADN cuyos ingredientes son azúcar, Fosfato y 4 bases nitrogenadas (adenina, timina, guanina y citosina) La siguiente cuestión lógica era ¿cómo se organiza el ADN para cumplir la función transmisora de información de los genes? Rosalind Franklin James Watson y Francis Crick Maurice Wilkins PREMIO NOBEL en 1962 Rosalind Franklin PREMIO NOBEL en 1962 Clave REPLICACION Rotura de puentes de hidrógeno Acción de la ADN polimerasa Como todo lo importante, es simple y elegante Evolución por selección natural E=mc2 FUNCIONES PRIMORDIALES 1. REPRODUCCION 2. SINTESIS DE PROTEINAS Herencia y parecido MITOSIS Y MEIOISIS La mayoría de las células del organismo contienen 46 cromosomas organizados en 23 pares. Se dividen por un proceso de MITOSIS en el que se copia el genoma completo de tal modo que cada célula hija tiene 46 cromosomas idénticos a los de sus padres. En las células germinales, los óvulos y los espermatozoides resultan de un proceso diferente llamado MEIOSIS. Durante este proceso las células germinales duplican su ADN y lo comparten entre 4 células hijas con 23 cromosomas cada una. En los hombres se convierten en espermatozoides y en mujeres en 1 óvulo y 3 cuerpos polares que se descartan. Cuando estas células se fusionan tras el coito, vuelven a adquirir 46 cromosomas pero es una fusión en la que el material genético se transfiere de modo irregular y origina células con una dotación genética nueva y única que es la base de la diversidad genética y de la individualidad. Es un mecanismo para evitar las consecuencias nefastas de mutaciones. Esta recombinación permite mapear la localización de genes en un cromosoma: Tienden a heredarse genes juntos, en paquetes denominados haplotipos Archibald Garrod Alcaptonuria Un gen da las instrucciones para fabricar enzimas Los genes dictan la construcción de proteínas Un gen, una proteína Las proteínas son el fundamento de los sistemas vivos. Todos los procesos y productos de las células vivas dependen de las proteínas. Algunas de sus funciones son: •Activar reacciones químicas esenciales (enzimas) •Hacer membranas celulares, sangre, hueso, cartílago, etc •Transportar mensajes entre células •Luchar contra las infecciones (anticuerpos) •Controlar funciones corporales (hormonas) Son cadenas más o menos largas de aminoácidos. Adoptan formas diversas que son importantes para su función. Las proteínas hacen que un organismo sea lo que es. Somos proteínas. El ribosoma contiene ARN y es la fábrica de proteínas TRANSCRIPCION La secuencia de la vida ADN-ARN-Proteína Dogma central de la biología (F Crick) Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace Nos é quéha goaq uíes cuch ando aes tep elma zocon eldí ata nprec iosoq ueha ce Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace Nos é quéha goaq uíes cuch ando aes tep elma zocon eldí ata nprec iosoq ueha ce No sé qué hago aquí escuchando a este pelmazo con el día tan precioso que hace El código Morse del genoma La vida es un proceso químico Antoine Laurent Lavoisier (finales del XVIII) REGLAS PARA DESCIFRAR GENES REGLAS AUG es siempre el codón de comienzo UAA, UAG y UGA son codones de parada Enzimas de restricción Ligasas ADN recombinante 1976: Nacimiento de la industria biotecnológica 1986: Renato Dulbecco y Sid Brenner 15 años de duración 3 billones de $ de presupuesto (1$ por cada letra del ADN) Secuenciador de Sanger Kari Mullis y la PCR (Nobel 1993) CIENTOS DE SECUENCIADORES ON LINE 26 de junio 2000. Pax. Un gran salto para la humanidad Como todo buen proyecto de investigación, abre muchas puertas. Pocos genes, compartimos muchos con los animales y gran parte (casi el 98%) del ADN no tiene “función conocida”. Hay exones, intrones, transposones, genes saltarines, factores de transcripción, genes homeobox, etc El genoma es una estructura viva y dinámica con multitud de interacciones génicas, epigenéticas y ambientales. EPIGENETICA “La epigenética es el interlocutor entre el medio ambiente y la genética y, por lo tanto, factores ambientales como el tabaco, la dieta y el estilo de vida, pueden actuar sobre el ADN, silenciando los genes que inhiben la aparición de células tumorales y modificando las proteínas que lo envuelven”. Manel Esteller •SON PROTEÍNAS Y METABOLITOS QUE SE ADHIEREN AL ADN SIN ALTERAR SU SECUENCIA •ALGUNOS CAMBIOS PASAN DE PADRES A HIJOS •PARECEN TENER UN PAPEL ESENCIAL EN EL DESARROLLO, EL ENVEJECIMIENTO Y EL CÁNCER •LA EPIGENETICA CONTRIBUYE A MODIFICAR LA EXPRESION FENOTIPICA DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS Y ENFERMEDADES CONSIDERADAS ESPORADICAS Secuencia de ADN Modificaciones epigenéticas Metilación de la citosina del ADN Impronta genética Modificación de histonas Cambios en la expresión RNA DEMOCRATIZACION DEL GENOMA, DEMOCRATIZACION DE LA CIENCIA ENFERMEDADES HEREDITARIAS 1.- Herencia autosómica dominante Enfermedad de Huntington, neurofibromatosis 2.- Herencia autosómica recesiva Fibrosis quística, anemia falciforme, Tay-Sachs, hemocromatosis 3.- Ligadas al sexo Distrofia muscular de Duchenne, hemofilia, SCID, Xfrágil 4.- Patrones infrecuentes: Mosaicismo, quimerismo 5.- Enfermedades de herencia compleja Alzheimer, Parkinson, arteriosclerosis, diabetes, cánceres,... Concepto de penetrancia incompleta e imprinting (15q12) Menos discapacidad Mejoran algo No desencadenante Más discapacidad Desencadenante No mejoran Menos discapacidad Mejoran algo No desencadenante Ten years from now, you will not have to spend hours in a doctor´s office to complete a comprehensive health check out. Instead, with just a single pinprick, a nanotechnology device will quickly measure and analyze 1000 proteins in a droplet of your blood. Based on this molecular fingerprint, your doctor will prescribe drug regimens tailored to your personal state of health that will not only be able to reverse many diseases, but will also prevent their manifestation in the first place. Leroy Hood (biologist and genoma proselytizer), 2005 MEDICINA PERSONALIZADA Farmacogenética: Herceptin, entacapone, rosiglitazone, otros. Nutrigenómica: Influencia de nuestros genes en el metabolismo de los alimentos e influencia de los alimentos en nuestro genoma MEDICINA DEL FUTURO Predictiva, personalizada, preventiva y participativa “Medicina basada en la estadística” Genoma en farmacias: Un regalo envenenado MEDICINA GENETICA Consejo genético y repercusiones éticas Programas de screening: Fenilcetonuria, anemia falciforme, fibrosis quística, Tay Sachs (Dor Yeshorim o generación del adecuado) Screening genético preimplantacional y/o diagnóstico preimplantacional (biopsia de blastómero) Aspectos positivos: Erradicación de enfermedades Aspectos controvertidos Elección de sexo “Savior siblings” Eugenesia ENVEJECIMIENTO Y GENETICA Los telómeros y las sirtuinas POLITICA MOLECULAR Medicinas en bacterias: El debate de Asilomar. Animales transgénicos para investigación y producción de fármacos Alimentos transgénicos: Frankenfoods Patentando genes Mary-Claire King BRCA-1 y BRCA-2 ¿Frankenfoods o vía para terminar con el hambre en el mundo? INGO POTRYKUS DIAGNOSTICO PREIMPLANTACIONAL CLONACION. Aplicaciones •Especies en extinción •Mascotas: cuestión sentimental •“Pharming” •¿Otras? ¿Porqué no clonar a los buenos? GENETICA EVOLUTIVA Apoyo a la teoría de la evolución por selección natural (mutaciones son necesarias) Provenimos de un ancestro común en Africa hace unos 60.000 años. Color de piel: Cáncer vs déficit de vit D El racismo no tiene base en el genoma pero la raza condiciona algunas cosas Importancia para entender la evolución de virus y otros patógenos Según nuestros genes, seguimos evolucionando pero..¿daremos lugar a otra especie? No, por la globalización Spencer Wells: www3.nationalgeographic.com/genographic/journey.html ADN MITOCONDRIAL Restos de bacterias Produce la energía celular y libera radicales libres (precio a pagar) Contiene el 0.0005% de la información genética en 37 genes y 16569 pares de bases. Se transmite por vía materna. (mitochondrial Eve) En biología nada tiene sentido si no es en el contexto de la evolución Theodosius Dobzhansky (1973) Antropología, genética evolutiva y genética comparativa Compartimos gran parte del genoma con otros animales. Son los genes útiles para la supervivencia. Diferencias con chimpancés: Cromosoma 2 y genes FOXP2 y HAR1. Entre los humanos compartimos el 99.9% del genoma. El 0.1% restante (3 millones de bases) es lo que nos hace diferentes. Son los SNPs ¿Cuántas especies hay? 1-100 millones. Consortium for the barcode of life Sorcerer II- Mar de los Sargasos. 1800 nuevas especies (la mayoría bacterias), 1.2 millones de nuevos genes. Ahora explora lugares recónditos de tierras imposibles. En 1 gr de esa tierra espera encontrar 250 billones de pares de bases. Origen de la vida: Genoma mínimo para vivir y vida artificial. ¿RNA? Seguro que hay más genes de los imaginables en el mundo de los virus Siguiente paso: Moonbank or Marsbank. Gran importancia para evitar la extinción de especies (bancos de semillas en Noruega y Frozen zoo en San Diego) BIODIVERSIDAD GUERRA DE SEXOS Los hombres somos mujeres genéticamente modificadas Papel del gen SRY (sex-determining region Y): se activa, o no, a las 5 semanas de embarazo. Condiciona la aparición de órganos sexuales. A las 8 semanas ya comienzan a segregarse hormonas masculinas. Esto puede condicionar algunas características de la personalidad masculina (conductas de riesgo, agresividad, mayor capacidad analítica y sistematizadora, menor empatía y control del mando de TV) y quizás la tendencia sexual. ¿ADIOS AL HOMBRE? VISION PESIMISTA (Brian Sykes). El cromosoma Y está sucumbiendo ante nuestros ojos. El cr X tiene más de 1000 genes; el Y menos de 100. Es un solitario y esto es un gran riesgo médico: no tenemos cr X que nos proteja en caso de enfermedades ligadas al X. En 125.000 años no habrá hombres. ¿Crear cromosomas de Adonis con genes que activen al SRY? VISION OPTIMISTA. Hay menos daño que el supuesto en los genes del cr Y y muchas secuencias son palindrómicas (“Madam in Eden I´m Adam”) y ayudan a reparar errores genéticos. Si no, siempre quedará el onanismo (Steve Jones). DE LA HUELLA DIGITAL A LA HUELLA GENETICA Alec Jefreys en 1985: Código de barras. Minisatélites en el ADN basura. En UK, base de datos de más de 3.000.000 de personas No es siempre la respuesta pero libró a 120 condenados a muerte o cadena perpetua en USA entre 1989 y 2002 Cada año, se hacen 20.000 tests de paternidad en UK y 100.000 en USA Ha servido para identificar a Mengele, el zar Nicolás, Colón, etc Util en grandes catástrofes (baby 81, Torres Gemelas, guerra Balcanes, etc) y en “la mancha presidencial” GENES Y CONDUCTA HUMANA ¿SOMOS NUESTROS GENES? Genes y personalidad, adicción, tendencia sexual (Xq28), inteligencia (IGF2R y ASPM) ¿Qué quiere decir que la inteligencia es heredable en un 60%? Que un 60% de la diferencia encontrada entre dos personas se debe a factores hereditarios. Genes are us Sociobiología, psicología evolutiva vs blank slate More than genes Situación intermedia: Si somos nuestros genes, ellos nos hacen en términos dictados por nuestra historia y nuestras circunstancias: The Dunedin Cohort Study No determinismos, no genes de.... No utopías distópicas. The warrior gene EUGENESIA Política de eliminación de genes negativos mediante esterilización Apoyado por ilustres de la época (incluso Winston Churchill) Débiles mentales, locos, criminales, epilépticos, alcohólicos, enfermos, ciegos, sordos, deformes y dependientes (huérfanos, vagos, vagabundos y pobres). Pruebas para entrar en el Ejército Americano El caso del juez epiléptico FRANCIS GALTON EL CASO CARRIE BUCK 1927 en Virginia. “Three generations of imbeciles are enough” Más de 4000 esterilizaciones en el Lynchburg Hospital La última en....¡1972! EUGENESIA: RESULTADO FINAL ¿Sería posible algo así hoy en día? ¿Es inmoral mejorar nuestro material genético? ¿O es inmoral no hacerlo? ¿Llegaríamos a un mundo mejor? El caso del Social Sex Selection Robert Graham: Banco de esperma de Premios Nobel 200 niños entre 1970 y 1999 Internet: Where beautiful relationships begin Más de 600.000 socios ¿Es ético mejorar la condición humana mediante manipulación genética? GENETICA Y CULTURA Conocimiento pobre sobre genética Infinidad de libros y películas de ciencia ficción Arte y genes Nombre de perfumes y cremas antiaging ¿Y AHORA QUE? 10.000 genomas en 3 años Premio de 50 millones de $ por el genoma de 1000 $ Proteoma, metaboloma, transcriptoma: BIOLOGIA DE SISTEMAS VIDA ARTIFICIAL CONCEPTO DE GEN De modo simultáneo es una idea abstracta, entidades físicas, entidades vivas y fragmentos de un código Concepto molecular: Fragmento linear de bases en el ADN que se corresponde con una secuencia linear de aminoácidos en una proteína compleja. Por lo tanto, rige la producción de proteínas y la vida celular y transmite información a la descendencia Segmento de DNA que contiene información biológica y codifica para una molécula de RNA y/o un polipéptido. Es diferente para un biólogo molecular, para un médico, para un abogado, para un policía, para una madre, para un agente de patentes, para un psicólogo, para un ambientalista, para un granjero o para un filósofo. ESKERRIK ASKO Campbell fue quien mejoró la eficiencia del método (276 intentos) Wilmut tenía un temblor en la mano. Se pelearon. Dolly nació el 5 de julio de 1996. Vivió 6 años. Tuvo descendencia. Murió obesa, con artritis y con una enfermedad pulmonar. Envejecen antes por recibir material genético de adultos? No en ratones. Experimento de Hawai. 6 generaciones Antinori, los raelianos y el gran fraude científico. Ahora hay clínicas que anuncian remedios en base a terapias con células madre. Son un fraude. ¿Son útiles los bancos de cordones? ¿Terminarán las iPS con el debate?