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DEL GEN AL SER HUMANO: LA BIOMEDICINA DEL FUTURO
“Mundu Garaikiderako Zientziak II”
GARATUko ikastaroaren programa
Gurutz Linazasoro
Fundación INBIOMED. Fundación CITA.alzheimer
Donostia, sept 2010
CONCEPTO DE GEN
De modo simultáneo es una idea abstracta, entidades físicas, entidades vivas y
fragmentos de un código
Concepto molecular: Fragmento linear de bases en el ADN que se corresponde con
una secuencia linear de aminoácidos en una proteína compleja. Por lo tanto, rige la
producción de proteínas y la vida celular y transmite información a la descendencia
Segmento de DNA que contiene información biológica y codifica para una molécula de
RNA y/o un polipéptido.
Es diferente para un biólogo molecular, para un médico, para un abogado, para un
policía, para una madre, para un agente de patentes, para un psicólogo, para un
ambientalista, para un granjero o para un filósofo.
1665: Robert Hooke acuña el término “célula” mirando muestras de corcho
con microscopios.
Anthony van Leeuwenhoek
(1632-1723)
Este comerciante de tejidos holandés, que
carecía de formación científica, tenía una curiosa
afición: tallaba unas lentes diminutas que
proporcionaban hasta 300 aumentos. Luego,
observaba todo aquello que caía a su alcance.
Con estas lentes describe
los primeros microorganismos
(Very little animalcules),
descubre los espermatozoides
y habla de fecundación
Sin embargo, la célula no se consideró como la estructura funcional básica de
la vida hasta 1839 (Schleiden y Schwann). Todos los procesos necesarios para
mantener la vida están dentro de la célula. Más tarde, se vio que una célula
surgía de otra célula. Pero, ¿porqué un perro produce perros y un gato, gatos?
GREGOR MENDEL
LEYES DE LA HERENCIA
Discretos factores que pasan de
generación a generación
Cada organismo tiene dos copias de
cada factor
El gen es una presencia real, física,
dentro de las células. Pero ¿qué es
y dónde está?
El riesgo es como media
Thomas Hunt Morgan
Moscas mutantes con ojos blancos
Herencia ligada al sexo (X)
Los genes están en los cromosomas
Mosquito
Mosca
Guisante
Maíz
Rana
Gusano
Chimpancé
Patata
Ameba
Caballo
Los genes están en los cromosomas
Mosquito 6
Mosca 8
Guisante 14
Maíz 20
Rana 26
Gusano 36
Chimpancé 48
Patata 48
Ameba 50
Caballo 64
¿QUE HAY EN EL NUCLEO DE LAS CELULAS?
Johann Miescher
Nucleína en 1869
Acido nucleico en 1873
Experimento de Griffith. 1928
Principio transformador
Oscar Avery, 1944
Sucesivas purificaciones de extractos
bacterianos y eliminación química de
todo excepto del principio transformador.
¿Qué le quedó?
ADN
A esas alturas (1945) los científicos sabían que...
1.- La herencia está controlada por discretos factores llamados genes
2.- Los genes están localizados en los cromosomas del núcleo
3.- Los genes están hechos de ADN cuyos ingredientes son azúcar,
Fosfato y 4 bases nitrogenadas (adenina, timina, guanina y citosina)
La siguiente cuestión lógica era ¿cómo se organiza el ADN para cumplir
la función transmisora de información de los genes?
Rosalind Franklin
James Watson y Francis Crick
Maurice Wilkins
PREMIO NOBEL en 1962
Rosalind
Franklin
PREMIO NOBEL en 1962
Clave
REPLICACION
Rotura de puentes de hidrógeno
Acción de la ADN polimerasa
Como todo lo importante,
es simple y elegante
Evolución por selección natural
E=mc2
FUNCIONES PRIMORDIALES
1. REPRODUCCION
2. SINTESIS DE PROTEINAS
Herencia y parecido
MITOSIS Y MEIOISIS
La mayoría de las células del organismo contienen 46 cromosomas organizados
en 23 pares. Se dividen por un proceso de MITOSIS en el que se copia el
genoma completo de tal modo que cada célula hija tiene 46 cromosomas
idénticos a los de sus padres.
En las células germinales, los óvulos y los espermatozoides resultan de un
proceso diferente llamado MEIOSIS. Durante este proceso las células
germinales duplican su ADN y lo comparten entre 4 células hijas con 23
cromosomas cada una. En los hombres se convierten en espermatozoides y en
mujeres en 1 óvulo y 3 cuerpos polares que se descartan.
Cuando estas células se
fusionan tras el coito,
vuelven a adquirir 46
cromosomas pero es una
fusión en la que el material
genético se transfiere de
modo irregular y origina
células con una dotación
genética nueva y única que
es la base de la diversidad
genética y de la
individualidad. Es un
mecanismo para evitar las
consecuencias nefastas de
mutaciones. Esta
recombinación permite
mapear la localización de
genes en un cromosoma:
Tienden a heredarse genes
juntos, en paquetes
denominados haplotipos
Archibald Garrod
Alcaptonuria
Un gen da las instrucciones
para fabricar enzimas
Los genes dictan la construcción de proteínas
Un gen, una proteína
Las proteínas son el fundamento de los sistemas vivos. Todos los
procesos y productos de las células vivas dependen de las proteínas.
Algunas de sus funciones son:
•Activar reacciones químicas esenciales (enzimas)
•Hacer membranas celulares, sangre, hueso, cartílago, etc
•Transportar mensajes entre células
•Luchar contra las infecciones (anticuerpos)
•Controlar funciones corporales (hormonas)
Son cadenas más o menos largas de aminoácidos. Adoptan formas
diversas que son importantes para su función.
Las proteínas hacen que un organismo sea lo que es.
Somos proteínas.
El ribosoma contiene ARN y es la fábrica de proteínas
TRANSCRIPCION
La secuencia de la vida ADN-ARN-Proteína
Dogma central de la biología (F Crick)
Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace
Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace
Nos é quéha goaq uíes cuch ando aes tep elma zocon eldí ata nprec iosoq ueha ce
Noséquéhagoaquíescuchandoaestepelmazoconeldíatanpreciosoquehace
Nos é quéha goaq uíes cuch ando aes tep elma zocon eldí ata nprec iosoq ueha ce
No sé qué hago aquí escuchando a este pelmazo con el día tan precioso que hace
El código Morse del genoma
La vida es un proceso químico
Antoine Laurent Lavoisier (finales del XVIII)
REGLAS PARA DESCIFRAR GENES
REGLAS
AUG es siempre el
codón de comienzo
UAA, UAG y UGA
son codones de parada
Enzimas de restricción
Ligasas
ADN recombinante
1976: Nacimiento de la industria biotecnológica
1986: Renato Dulbecco y Sid Brenner
15 años de duración
3 billones de $ de presupuesto (1$ por cada
letra del ADN)
Secuenciador de Sanger
Kari Mullis y la PCR (Nobel 1993)
CIENTOS DE SECUENCIADORES ON LINE
26 de junio 2000. Pax.
Un gran salto para la humanidad
Como todo buen proyecto de
investigación, abre muchas puertas.
Pocos genes, compartimos muchos
con los animales y gran parte
(casi el 98%) del ADN no tiene
“función conocida”. Hay exones,
intrones, transposones, genes
saltarines, factores de transcripción,
genes homeobox, etc
El genoma es una estructura viva y dinámica con multitud de interacciones
génicas, epigenéticas y ambientales.
EPIGENETICA
“La epigenética es el interlocutor entre el medio ambiente y
la genética y, por lo tanto, factores ambientales como el
tabaco, la dieta y el estilo de vida, pueden actuar sobre el
ADN, silenciando los genes que inhiben la aparición de
células tumorales y modificando las proteínas que lo
envuelven”.
Manel Esteller
•SON PROTEÍNAS Y METABOLITOS QUE SE ADHIEREN AL ADN SIN ALTERAR SU SECUENCIA
•ALGUNOS CAMBIOS PASAN DE PADRES A HIJOS
•PARECEN TENER UN PAPEL ESENCIAL EN EL DESARROLLO, EL ENVEJECIMIENTO Y EL CÁNCER
•LA EPIGENETICA CONTRIBUYE A MODIFICAR LA EXPRESION FENOTIPICA DE LAS ENFERMEDADES
HEREDITARIAS Y ENFERMEDADES CONSIDERADAS ESPORADICAS
Secuencia de ADN
Modificaciones epigenéticas
Metilación de la citosina del ADN
Impronta genética
Modificación de histonas
Cambios en la expresión RNA
DEMOCRATIZACION DEL GENOMA,
DEMOCRATIZACION DE LA CIENCIA
ENFERMEDADES HEREDITARIAS
1.- Herencia autosómica dominante
Enfermedad de Huntington, neurofibromatosis
2.- Herencia autosómica recesiva
Fibrosis quística, anemia falciforme, Tay-Sachs, hemocromatosis
3.- Ligadas al sexo
Distrofia muscular de Duchenne, hemofilia, SCID, Xfrágil
4.- Patrones infrecuentes: Mosaicismo, quimerismo
5.- Enfermedades de herencia compleja
Alzheimer, Parkinson, arteriosclerosis, diabetes, cánceres,...
Concepto de penetrancia incompleta e imprinting (15q12)
Menos discapacidad
Mejoran algo
No desencadenante
Más discapacidad
Desencadenante
No mejoran
Menos discapacidad
Mejoran algo
No desencadenante
Ten years from now, you will not have to spend hours in a doctor´s office to
complete a comprehensive health check out. Instead, with just a single pinprick, a
nanotechnology device will quickly measure and analyze 1000 proteins in a droplet
of your blood. Based on this molecular fingerprint, your doctor will prescribe drug
regimens tailored to your personal state of health that will not only be able to
reverse many diseases, but will also prevent their manifestation in the first place.
Leroy Hood (biologist and genoma proselytizer), 2005
MEDICINA PERSONALIZADA
Farmacogenética: Herceptin, entacapone, rosiglitazone, otros.
Nutrigenómica: Influencia de nuestros genes en el metabolismo
de los alimentos e influencia de los alimentos en nuestro genoma
MEDICINA DEL FUTURO
Predictiva, personalizada, preventiva y participativa
“Medicina basada en la estadística”
Genoma en farmacias: Un regalo envenenado
MEDICINA GENETICA
Consejo genético y repercusiones éticas
Programas de screening: Fenilcetonuria, anemia falciforme, fibrosis
quística, Tay Sachs (Dor Yeshorim o generación del adecuado)
Screening genético preimplantacional y/o diagnóstico preimplantacional
(biopsia de blastómero)
Aspectos positivos: Erradicación de enfermedades
Aspectos controvertidos
Elección de sexo
“Savior siblings”
Eugenesia
ENVEJECIMIENTO Y GENETICA
Los telómeros y las sirtuinas
POLITICA MOLECULAR
Medicinas en bacterias: El debate de Asilomar.
Animales transgénicos para investigación y producción de fármacos
Alimentos transgénicos: Frankenfoods
Patentando genes
Mary-Claire King
BRCA-1 y BRCA-2
¿Frankenfoods o vía para terminar
con el hambre en el mundo?
INGO POTRYKUS
DIAGNOSTICO PREIMPLANTACIONAL
CLONACION. Aplicaciones
•Especies en extinción
•Mascotas: cuestión sentimental
•“Pharming”
•¿Otras? ¿Porqué no clonar a los buenos?
GENETICA EVOLUTIVA
Apoyo a la teoría de la evolución por selección natural
(mutaciones son necesarias)
Provenimos de un ancestro común en Africa hace unos
60.000 años.
Color de piel: Cáncer vs déficit de vit D
El racismo no tiene base en el genoma pero la raza
condiciona algunas cosas
Importancia para entender la evolución de virus y otros
patógenos
Según nuestros genes, seguimos evolucionando
pero..¿daremos lugar a otra especie? No, por la
globalización
Spencer Wells: www3.nationalgeographic.com/genographic/journey.html
ADN MITOCONDRIAL
Restos de bacterias
Produce la energía celular y
libera radicales libres (precio
a pagar)
Contiene el 0.0005% de la
información genética en 37
genes y 16569 pares de
bases.
Se transmite por vía materna.
(mitochondrial Eve)
En biología nada tiene sentido si no es en el contexto de la evolución
Theodosius Dobzhansky (1973)
Antropología, genética evolutiva y genética comparativa
Compartimos gran parte del genoma con otros animales. Son los genes útiles
para la supervivencia. Diferencias con chimpancés: Cromosoma 2 y genes
FOXP2 y HAR1.
Entre los humanos compartimos el 99.9% del genoma. El 0.1% restante
(3 millones de bases) es lo que nos hace diferentes. Son los SNPs
¿Cuántas especies hay? 1-100 millones.
Consortium for the barcode of life
Sorcerer II- Mar de los Sargasos. 1800
nuevas especies (la mayoría bacterias), 1.2
millones de nuevos genes. Ahora explora
lugares recónditos de tierras imposibles. En
1 gr de esa tierra espera encontrar 250
billones de pares de bases.
Origen de la vida: Genoma mínimo para
vivir y vida artificial. ¿RNA?
Seguro que hay más genes de los
imaginables en el mundo de los virus
Siguiente paso: Moonbank or Marsbank.
Gran importancia para evitar la extinción de
especies (bancos de semillas
en Noruega y Frozen zoo en San Diego)
BIODIVERSIDAD
GUERRA DE SEXOS
Los hombres somos mujeres
genéticamente modificadas
Papel del gen SRY (sex-determining region
Y): se activa, o no, a las 5 semanas de
embarazo. Condiciona la aparición de
órganos sexuales. A las 8 semanas ya
comienzan a segregarse hormonas
masculinas.
Esto puede condicionar algunas
características de la personalidad
masculina (conductas de riesgo,
agresividad, mayor capacidad analítica y
sistematizadora, menor empatía y control
del mando de TV) y quizás la tendencia
sexual.
¿ADIOS AL HOMBRE?
VISION PESIMISTA (Brian Sykes).
El cromosoma Y está
sucumbiendo ante nuestros
ojos. El cr X tiene más de 1000
genes; el Y menos de 100. Es un
solitario y esto es un gran riesgo
médico: no tenemos cr X que
nos proteja en caso de
enfermedades ligadas al X. En
125.000 años no habrá
hombres. ¿Crear cromosomas
de Adonis con genes que
activen al SRY?
VISION OPTIMISTA. Hay menos daño que el supuesto en los genes del cr Y y muchas
secuencias son palindrómicas (“Madam in Eden I´m Adam”) y ayudan a reparar
errores genéticos. Si no, siempre quedará el onanismo (Steve Jones).
DE LA HUELLA DIGITAL A LA HUELLA GENETICA
Alec Jefreys en 1985: Código de barras. Minisatélites en el ADN basura.
En UK, base de datos de más de 3.000.000 de personas
No es siempre la respuesta pero libró a 120 condenados a muerte o cadena
perpetua en USA entre 1989 y 2002
Cada año, se hacen 20.000 tests de paternidad en UK y 100.000 en USA
Ha servido para identificar a Mengele, el zar Nicolás, Colón, etc
Util en grandes catástrofes (baby 81, Torres Gemelas, guerra Balcanes, etc) y en “la
mancha presidencial”
GENES Y CONDUCTA HUMANA ¿SOMOS NUESTROS GENES?
Genes y personalidad, adicción, tendencia sexual
(Xq28), inteligencia (IGF2R y ASPM)
¿Qué quiere decir que la inteligencia es heredable
en un 60%? Que un 60% de la diferencia
encontrada entre dos personas se debe a
factores hereditarios.
Genes are us
Sociobiología, psicología evolutiva vs blank slate
More than genes Situación intermedia: Si somos
nuestros genes, ellos nos hacen en términos
dictados por nuestra historia y nuestras
circunstancias: The Dunedin Cohort Study
No determinismos, no genes de.... No
utopías distópicas.
The warrior gene
EUGENESIA
Política de eliminación de genes negativos
mediante esterilización
Apoyado por ilustres de la época (incluso
Winston Churchill)
Débiles mentales, locos, criminales, epilépticos,
alcohólicos, enfermos, ciegos, sordos, deformes y
dependientes (huérfanos, vagos, vagabundos
y pobres).
Pruebas para entrar en el Ejército Americano
El caso del juez epiléptico
FRANCIS GALTON
EL CASO CARRIE BUCK
1927 en Virginia.
“Three generations of imbeciles are enough”
Más de 4000 esterilizaciones en el Lynchburg Hospital
La última en....¡1972!
EUGENESIA: RESULTADO FINAL
¿Sería posible algo así hoy en día?
¿Es inmoral mejorar nuestro material genético?
¿O es inmoral no hacerlo? ¿Llegaríamos a un mundo mejor?
El caso del Social Sex Selection
Robert Graham: Banco de esperma de Premios Nobel
200 niños entre 1970 y 1999
Internet: Where beautiful relationships begin
Más de 600.000 socios
¿Es ético mejorar la condición humana mediante manipulación genética?
GENETICA Y CULTURA
Conocimiento pobre sobre genética
Infinidad de libros y películas de ciencia ficción
Arte y genes
Nombre de perfumes y cremas antiaging
¿Y AHORA QUE?
10.000 genomas en 3 años
Premio de 50 millones de $ por el genoma de 1000 $
Proteoma, metaboloma, transcriptoma: BIOLOGIA DE SISTEMAS
VIDA ARTIFICIAL
CONCEPTO DE GEN
De modo simultáneo es una idea abstracta, entidades físicas, entidades vivas y
fragmentos de un código
Concepto molecular: Fragmento linear de bases en el ADN que se corresponde con
una secuencia linear de aminoácidos en una proteína compleja. Por lo tanto, rige la
producción de proteínas y la vida celular y transmite información a la descendencia
Segmento de DNA que contiene información biológica y codifica para una molécula de
RNA y/o un polipéptido.
Es diferente para un biólogo molecular, para un médico, para un abogado, para un
policía, para una madre, para un agente de patentes, para un psicólogo, para un
ambientalista, para un granjero o para un filósofo.
ESKERRIK ASKO
Campbell fue quien mejoró la eficiencia del método (276 intentos)
Wilmut tenía un temblor en la mano. Se pelearon.
Dolly nació el 5 de julio de 1996. Vivió 6 años. Tuvo descendencia.
Murió obesa, con artritis y con una enfermedad pulmonar.
Envejecen antes por recibir material genético de adultos?
No en ratones. Experimento de Hawai. 6 generaciones
Antinori, los raelianos y el gran fraude científico.
Ahora hay clínicas que anuncian remedios en base a terapias con células madre.
Son un fraude.
¿Son útiles los bancos de cordones?
¿Terminarán las iPS con el debate?