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TEMA 9: ALTERACIÓN DEL METAMOLISMO DE LOS
FOSFOLÍPIDOS Y ESFINGOLÍPIDOS
1. INTRODUCCIÓN
2. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS FOSFOGLICÉRIDOS
A.
SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA
B.
SÍNDROME DE ZELLWEGER
3. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS
A.
ENFERMEDAD DE TAY - SACHS
B.
GANGLIOSIDOSIS GM1
C.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
D.
ENFERMEDAD DE KRABBE
E.
LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
F.
ENFERMEDAD DE NIEMANN – PICK
G.
ENFERMEDAD DE FARBER
H.
ENFERMEDAD DE FABRY
9.1. INTRODUCCIÓN
La alteración general en estos compuestos va a provocar la acumulación de los distintos componentes,
dando lugar a lipidosis, que dependiendo del compuesto que se acumula reciben nombres específicos.
Hay que tener en cuenta que estos compuestos no solo se encuentran en membranas biológicas, sino
también en los líquidos corporales, concretamente en la sangre, donde los lípidos más abundantes son
fosfatidilcolina y esfingomielina, aunque también se encuentran en menor proporción las fosfatidilserinas,
fosfatidiletanolaminas y las lisofosfatidilcolinas. Estos lípidos también se encuentran en otros liquidos
corporales, siendo estos el líquido amniótico, cefalorraquídeo y surfactante pulmonar.
Una alteración en su síntesis o degradación va a alterar la estructura de las membranas y por lo tanto su
función. Lógicamente estas membranas forman parte de órganos vitales, por lo que se pueden producir
enfermedades muy graves.
Así la determinación de fosfolípidos en sangre es de vital importancia para establecer el diagnóstico de
diversas hepatopatías, así como en la esclerosis múltiple ya que en esta enfermedad se encuentran
disminuidos los fosfogliceridos y la esfingomielina , muy aumentados en el líquido cefalorraquídeo.
9.2. ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE FOSFOGLICÉRIDOS
1. Síndrome de dificultad respiratoria
Se conoce también como síndrome de distrés respiratorio o de insuficiencia respiratoria. Este
síndrome es la principal causa de muerte en los prematuros. Y la muerte se debe a la inmadurez pulmonar,
que es debida a una alteración en la composición del surfactante pulmonar. Este es un líquido que excretan
los alveolos pulmonares y tiene como finalidad disminuir la tensión superficial del líquido extracelular de los
epitelios pulmonares. Este líquido está formado por una mezcla de lípidos glúcidos y proteínas y el
componente lipídico mayoritario es el DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina). La función de este, que es un agente
tensioactivo, es disminuir la tensión superficial del surfactante y así se evita que los alveolos pulmonares se
colapsen al expulsar el aire.
Una alteración en la síntesis o excreción de este líquido DPPC es la causa del síndrome de dificultad
respiratoria.
La concentración de este compuesto aumenta marcadamente en el líquido amniótico en las últimas
semanas de la gestación. Y se ha visto que su concentración refleja bastante bien tanto la edad gestacional
como la madurez pulmonar fetal.
Para establecer el diagnóstico, hay que determinar la relación lecitina-esfingomielina en el líquido amniótico
porque el DPPC representa el 85% del total delas lecitinas en el surfactante pulmonar, por lo tanto su
presencia en el líquido amniótico está relacionado con la madurez.
Sin embargo, la esfingomielina, es un compuesto minoritario en el surfactante pulmonar por lo que se utiliza
como referencia frente a las lecitinas, ya que la presencia de esfingolina en el líquido amniótico es de origen
no pulmonar.
Se ha demostrado que esta relación refleja de forma bastante exacta la madurez pulmonar del feto, por lo
tanto cuanto mayor sea la relación mayor madurez y viceversa. Por lo tanto se da la enfermedad cuando
esta relación es muy baja.
2. Sindrome de Zellweger
Enfermedad muy rara y grave, transmitida con carácter autosómico recesivo y se produce por una alteración
en la formación de los peroxisomas, donde tiene lugar la síntesis de plasmalógenos. Pero también tiene
lugar el acortamiento de los ácidos grasos de cadena larga para poder ser transportados a las mitocondrias
donde tiene lugar la β-oxidación.
También en los peroxisomas se encuentran las enzimas responsables de la formación y degradación de los
peróxidos, las oxidasas, peroxidasas y la catalasa, entre otras.
El transporte de estas enzimas desde el citoplasma a los peroxisomas durante el proceso de su síntesis se
encuentra alterado en esta enfermedad, con lo cual los peroxisomas aparecen vacíos. Por lo tanto esta
enfermedad se caracteriza por una deficiencia de plasmalógenos y aumento marcado en la concentración
de ácidos grasos de cadena larga.
La alteración de los peroxisomas va a producir serias alteraciones en el hígado y en el cerebro, también en
riñones y musculo esquelético. Y esto puede provocar la muerte antes de los seis meses de vida. De aquí la
importancia del diagnóstico precoz de esta enfermedad, establecido mediante la determinación de las
enzimas peroxisomales y los ácidos grasos en las células del líquido amniótico.
9.3. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS
Estas afectan generalmente a su degradación lo que da lugar a la aparición de unas enfermedades
moleculares conocidas como esfingolipidosis. También se conocen como enfermedades de
almacenamiento o de acumulo de lípidos.
Los esfingolipidos se degradan por multitud de enzimas. De manera que en la alteración de una sola de
estas enzimas producen estas enfermedades que se transmiten con carácter autosómico recesivo. Estas
alteraciones genéticas hacen que los sustratos de la enzima afectada se depositen en los órganos
afectados.
Los esfingolipidos se degradan en los lisosomas principalmente de las células fagocitarias, es decir, en los
macrófagos del sistema reticuloendotelial, principalmente del hígado, bazo y medula ósea.
Las enzimas que intervienen son hidrolasas ácidas. Pero estas enzimas no solo actúan sobre los
esfingolipidos, sino también sobre los glúcidos. Por lo que las alteraciones genéticas en estas enzimas van a
producir un acúmulo de diferentes macromoléculas sin metabolizar, o productos de degradación en los
lisosomas. Este acumulo produce daños celulares irreversibles que pueden dar lugar al agrandamiento e
incluso insuficiencia del órgano afectado.
Por lo tanto las alteraciones genéticas de estas hidrolasas ácidas dan lugar a las denominadas
enfermedades lisosomales en las que aparecen afectados generalmente la degradación del glucógeno, lo
que produce las glucogénesis entre las que se encuentra la enfermedad de Pompe. También se encuentran
afectados otros, produciéndose las mucosacaridosis y las esfingolipidosis (entre otras), por lo que estas
pertenecen también al grupo de enfermedades lisosomales.
Los esfingolipidos son muy abundantes en las membranas de las células cerebrales por lo tanto las
esfingolipidosis van a producir serias alteraciones en el sistema nervioso central, que típicamente producen
retraso mental. Pero además los componentes de los esfingolipidos se depositan en los lisosomas de los
macrófagos del hígado, bazo y medula ósea, que es donde se degradan, lo que va a producir el
agrandamiento de estos tejidos, dando lugar a una hepatoesplenomegalia y sobrecarga de lípidos en la
medula ósea.
Algunas también producen ceguera, otras afectan al sistema inmune, y en los casos extremos producen la
muerte antes de los 3 o 4 años de vida.
1. Enfermedad de Tay-Sachs
La mejor conocida.
Esta se debe a una deficiencia de la β-N-acetilexosaminidasa A. Esta enzima es la responsable en la
retirada del extremo N-acetilgalactosamina del gangliósido Gm2, por lo tanto si hay deficiencia de esta
enzima se acumula el GM2 lo que produce una gangliosidosis, concretamente gangliosidosis Gm2. Este
gangliosido se acumula en los lisosomas de las neuronas con lo cual estas se hinchan, sufren necrosis y
mueren.
Por eso esta enfermedad produce ceguera, como consecuencia del hinchamiento y necrosis de las
células ganglionares del ojo. Y esto da lugar a la aparición de una mancha de color rojo en la macula. Pero
esta enfermedad además produce debilidad muscular y retraso mental en el desarrollo psicomotor, que
produce la muerte.
2. Enfermedad de Shandoff
Esta enfermedad se debe a la deficiencia de la isoforma de la ezima anterior, que se trata de la β-Nacetilexosaminidasa B.
Se diferencian en que la A tiene una subunidad α y otra β, y la B dos β.
La deficiencia de las dos isoformas produce otra gangliosidosis GM2.
3. Gangliosidosis GM 1
Otra esfingolipidosis es la gangliosidosis GM1, cuyo compuesto que se acumula se hidroliza por la βgalactosidasa. Esta enfermedad es producida por una deficiencia de esta enzima.
4. Enfermedad de de Fabry
Sin embargo en el meta de los esfingolipidos también interviene una α-galactosidasa A. Esta enzima
retira los residuos de galactosa unidos por enlaces α1-4 que se encuentran en otra clase particular de
glucoesfingolipidos denominados globósidos. Estos se diferencian de los gangliosidos en que no tienen
residuos de ácido sialico y de los cerebrosidos en que tienen dos o mas moléculas de monosacáridos. Un
ejemplo de ellos es la triexosilceramida.
La deficiencia de la α-galactosa A produce esta enfermedad, por una acumulación de α-galactosamina.
5. Leucodistrofia metacromática
Otra esfingolipidosis es la leucodistrofia metacromática, esta concretamente es una sulfatidosis,
porque el compuesto acumulado es un sulfátido. Los sulfatidos son los esteres sulfúricos de los
galactocerebrosidos, que contienen moléculas de sulfato esterificando al hidroxilo 3 o 6 de la galactosa.
Uno de ellos es 3-sulfogalactosilceramida. Los sulfatidos se hidrolizan por las arilsulfatasas.
Concretamente la arilsulfatasa A es la que hidroliza la 3-sulfogalactosilceramida, y esta se transforma en
galactosilceramida. La deficienciencia de la arilsulfatasa A hace que se acumule la 3sulfogalactosilceramida. Este compuesto se va a acumular en la sustancia blanca del SNC y de los nervios
periféricos. Como consecuencia estos adquieren un color marrón amarillento en presencia del colorante
violeta de cresilo. Y esta coloración es lo que le da el nombre a la enfermedad.
Hay que tener en cuenta que los sulfatidos igual que los galactocerebrosidos, son muy abundantes
en la mielina por lo que una alteración en su metabolismo produce desmielinización con lo cual se produce
un grave retraso mental, y también del desarrollo.
6. Enfermedad de Krabbe
Los galactocerebrosidos se degradan por acción de la β-galactocerebrosidasa, que retira el residuo
de galactosa y queda libre la ceramida. La deficiencia de esta enzima causa esta enfermedad tratándose de
una galactocerebrosidosis.
El cuadro clínico, muy similar al anterior, porque como este compuesto también es abundante en la mielina
produce desmielinización.
7. Síndrome de Gaucher
La ceramida también se forma a partir de los glucocerebrósidos que se degradan por la βglucocerebrosidasa, enzima que actúa en los macrófagos del retículo endotelial de células hepáticas, del
bazo y de la médula ósea. Por lo tanto esta enfermedad produce hepatoesplenomegalia y deformaciones
óseas, con los que la glucosilceramida se acumula en los macrófagos de estas células. Los macrófagos
hinchados se denominan células Gaucher. Este enfermedad es una glucocerebrosidosis.
8. Enfermedad de Niemann-Pick
La ceramida también se forma por la esfingomielinasa a partir de esfingomielina. Esta enzima retira
el residuo de fosfocolina, por lo que la deficiencia de esta enzima da dicha enfermedad de esfingomielinosis.
También produce hepatoesplenomiegalia y retraso mental.
9. Enfermedad de Farber
La última enzima que interviene es la ceramidasa que hidroliza la ceramida retirando el ácido graso y
dejando libre la esfingosina. La deficiencia de esta enzima da lugar a esta enfermedad de ceramidosis.
Esta produce depósito de lípidos en el tejido subcutáneo, dando lugar a dermatitis, y también
deformaciones óseas como la enfermedad de Gaucher, y retraso mental como la de Niemann-Pick
La enfermedad de Gaucher es la más frecuente en Europa. No se conocen tratamientos eficaces para estas
enfermedades aunque últimamente se ha visto que la terapia por restitución de enzima o el transplante de
médula ósea da buenos resultados en la enfermedad de Fabry y la de Gaucher.
Ceramida
Glc
Gal
N-Ac. Gal
NANA
GM1
Gal
Galactosidasa (Gangliosidosis GM1)
Ceramida
Glc
Gal
N-Ac. Gal
Ceramida
Glc
Gal
Gal ()
NANA
GM2
NAcetilhexosaminidasa A
Ceramida
Glc
Trihexosilceramida
Galactosidasa A
(Tay-Sachs)
Gal
(Fabry)
NANA
GM3
Ceramida
Glc
Gal
Lactosilceramida
Ceramida
Gal
SO4 (3)
3-Sulfogalactosilceramida
Arilsulfatasa A
(Leucodistrofia metacromática)
Ceramida
Gal
Ceramida
Galactosilceramida
Glucosilceramida
Galactocerebrosidasa
Glucocerebrosidasa
(Krabbe)
Esfingomielinasa
Esfingomielina
(Gaucher)
Ceramida
Ceramidasa
(Niemann-Pick)
Fosfocolina
Glc
Esfingosina
Ac. graso (Farber)