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Historia de la quimioterapia de las
infecciones
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPEUTICA
ANTIINFECCIOSA. MECANISMO DE ACCION DE
LOS ANTIBIÓTICOS. TOXICIDAD SELECTIVA
•
Hasta 1600 la terapia antibiótica era anecdótica .
•
A partir de 1600 comienza la etapa moderna de la terapia
antiinfecciosa
• Entre 1600 y 1900 se usan iones metálicos, la quinina y se
aíslan algunos otros alcaloides.
Dr. Jesús Frías Iniesta
Servicio de Farmacología Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacología y
Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
• De 1900 a 1935 se sintetizan ya sustancias activas y se
desarrollan los conceptos actuales de quimioterapia.
• A partir de 1935 se aíslan y sintetizan muchos de los
antibióticos actuales.
• La década 1950-1960 es la edad de oro de la antibioterapia.
El concepto de toxicidad selectiva
En 1891 Romanovsky observa que el parásito de la malaria es dañado
por el tratamiento con quinina, ilustrando una toxicidad selectiva.
H
HO
En 1898 Paul Ehrlich (1854-1915) define la quimioterapia como el
“uso de farmacos para lesionar organismos invasores sin dañar
al huesped”, (toxicidad selectiva)
N
CH3O
Quinina
N
Ehrlich pensaba en la acción de los fármacos como si de un
proceso inmune se tratara, donde las moleculas del farmaco
tenían unos grupos haptoforicos (responsables de la unión a organos
diana) y unos grupos toxifilicos (responsables de la toxicidad)
Maxima dosis tolerada
Toxicidad Selectiva
Concepto de receptor de Erhlich
El receptor según Ehrlich
Minima dosis curativa
Indice quimioterapeutico =
por bioquimica comparada
Por explotacion de las diferencias bioquimicas entre huesped y organismos diana
Solo en microbios
Paba+pteridina=acido dihidropteroico
O
O
O
Vision moderna del receptor
La toxicidad depende de la interacción
del fármaco con el receptor.
N
N
HN
N
O
P
O
P
O
OH
N
OH
OH
N
H2N
N
COOH
H
H
Los receptores celulares se identifican
como enzimas, proteinas de membrana
o acidos nucleicos.
X
Inhibido por
sulfamidas
Dihidrofolato
reductasa
COGlu
O
COOH
N
La interaccion depende de la
combinacion de diferentes tipos
de union.
CH 2OH
H2N
H 2N
CH2
HN
HN
O
CH2
N
H
H2N
N
N
H
dihidrofolato
Dihidrofolato
sintetasa
N
HN
CH2
N
H
H2N
N
N
H
1
Toxicidad Selectiva
Toxicidad selectiva
por citología comparada
Celulas procariotas
Por explotacion de las diferencias en la morfologia celular entre huesped y
organismos diana
Membrana celular
Celulas eucariotas
Hay Glicosaminopeptidos en
la pared celular
No Hay Glicosaminopeptidos en
la pared celular
El DNA se sintetiza durante todo
el ciclo vital celular
El DNA solo se sintetiza durante una
parte específica del ciclo vital celular
Los ribosomas 70S tienen
subunidades 30S y 50S.
Los ribosomas 80S tienen
subunidades 40S y 60S
No hay mitocondrias ni enzimas
oxidativas unidas a la membrana
celular
Hay mitocondrias y enzimas
oxidativas unidas a la membrana
celular
Pared celular
ribosomas
nucleo
citoplasma
mitocondria
Celula Procariota
Celula Eucariota
Definición
• Actualmente el concepto de antibiótico, como
sustancia de origen natural capaz de limitar el
crecimiento de bacterias y otros agentes
infecciosos, está en cierto sentido modificado, y
hoy día se utiliza casi indistintamente antibiótico
y quimioterápico (de origen sintético) para definir
a los agentes con actividad antiinfecciosa
(antibacteriana).
Prof. G. Domagk recibiendo el premio Nobel de
Medicina de 1939
Estadística de prescripción y venta de
medicamentos en España en 2004
UN
UN
EUR
EUR
MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05
(Miles)
(Miles)
(Miles)
(Miles)
Fleming y Waksman
Penicilinum notatum
C
N
A
R
G
M
J
L
B
D
S
H
V
P
K
T
APARATO CARDIOVASCULAR
SISTE NERVIOSO CENTRAL
APARATO DIGEST.Y METABOL
APARATO RESPIRATORIO
PROD.GENITO URINARIOS
APARATO LOCOMOTOR
ANTIINFECCIOSOS VIA GENE
ANTINEOPL Y AGENT INMUN
SANGRE Y ORGANOS HEMATOP
DERMATOLOGICOS
ORGANOS DE LOS SENTIDOS
HORMONAS
VARIOS
ANTIPARASITARIOS
SOLUCIONES HOSPITALARIAS
AGENTES DE DIAGNOSTICO
TOTAL
175.239
181.801 1.767.526 1.792.219
276.991
276.718 1.589.255 1.713.643
162.306
166.547
995.875 1.021.614
141.894
142.859
799.458
874.131
48.012
48.592
479.932
523.120
79.973
85.262
449.574
487.942
65.564
63.768
457.241
441.492
5.194
5.312
360.915
395.349
41.753
44.196
297.074
327.346
65.237
64.765
262.572
281.081
45.739
46.402
191.517
206.530
15.578
15.661
175.599
190.783
602
604
13.547
17.559
1.073
1.092
4.564
5.535
2.424
2.469
2.823
2.876
158
142
1.359
1.147
1.127.735 1.146.189 7.848.833 8.282.367
2
Abordaje y selección de un
tratamiento antibiótico
•
Los tres elementos del tratamiento de
las infecciones
El correcto abordaje y selección de un tratamiento
antibiótico ha de manejar necesariamente distintas
consideraciones:
– microbiológicas,
– farmacológicas y
Huesped
Huesped
Farmacocinética
– las propias del huesped
Epidemiología
Seguridad
Gravedad
Fármaco
Fármaco
Germen
Consideraciones farmacológicas
Germen
Susceptibilidad /
Resistencia
Consideraciones farmacológicas
•Actividad
• Espectro de acción
–CMI
–CMB
•
Se definen antibióticos de espectro reducido,
medio o amplio según el número de familias y
tipos de gérmenes sensibles.
–PAE
log no. de
celulas viables
Control
farmaco
bacteriostatico
bactericida
tiempo
Consideraciones farmacológicas
•
Mecanismos de acción
Mecanismos de acción
Lugar
de accion
Antibiotico
Pared celular
Bacitracina
– Inhibición de la síntesis de pared celular
Proceso
interrumpido
Sintesis
Mucopeptidos
Bactericida
Bactericida
– Modificacion de la permeabiliad de la membrana celular
β-Lactamicos
Cruzamiento pared
– Inhibición de la sintesis de proteinas
Cicloserina
Peptidación pared
Vancomicina
Sintesis
Mucopeptidos
– Antibióticos que se unen a ribosomas produciendo lisis.
– Antimetabolitos.
– Alteración del metabolismo de ácidos nucléicos.
– Análogos de los ácidos nucleicos.
Membrana
celular
Actividad
Bactericida
Anfotericina B
Función membrana
Fungicida
Nistatina
Función membrana
Fungicida
Polimixinas
Función membrana
Bactericida
3
Mecanismo de acción
Lugar
de accion
Antibiotico
Proceso
interrumpido
Actividad
Ribosomas
Cloramfenicol
Sintesis proteinas
Bacteriostatico
50S subunit
Eritromicina
Sintesis proteinas
Bacteriostatico
Lincomicinas
Sintesis proteinas
Bacteriostatico
30S
Aminoglucosidos
Sintesis proteinas
Bacteriocida
Tetraciclinas
Sintesis proteinas
Bacteriostatico
Actinomicina
synthesis DNA
and mRNA
Citotoxico
ensamblaje
Fungistatico
Acidos
nucleicos
Griseofulvina
microtubulos
Estadística de prescripción y venta de
antibióticos en España en 2004
Integración cinética-dinámica
Cocientes AUC/MIC and Pico/MIC
Correlación entre la cinética sérica y la MIC (susceptibilidad) de un microorganismo
J1C
J1F
J1D
J1G
J5B
J2A
J1H
J1A
J1X
J1E
J4A
J1K
J1M
J1P
J3A
J4B
J1L
J1B
J5C
PENICILINAS AMPLIO ESPEC
MACROLIDOS Y SIMILARES
CEFALOSPORINAS
FLUOROQUINOLONAS
ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH
ANTIMICOTICOS SISTEMIC
PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC
TETRACICLINAS Y ASOC.
OTROS ANTIBIOTICOS
ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL
PROD ANTITUBERCULOSOS
AMINOGLUCOSIDOS
RIFAMPICINA/RIFAMICINA
OTR B-LACTAM EX PEN,CEF
SULFAMIDAS VIA GENERAL
PROD TRATAMIENT LEPRA
CARBENICILINA Y SIMILARE
CLORANFENICOL Y ASOC
ANTIVIRALES VIH
TOTAL
28.630
12.209
7.603
5.646
507
1.925
2.864
1.694
347
975
271
840
98
38
20
21
2
0
0
63.690
28.502
11.553
7.036
5.699
536
1.778
2.686
1.651
367
912
251
723
95
31
20
20
2
0
0
61.864
103.185
102.331
69.127
69.600
28.135
30.742
4.982
4.762
2.062
1.937
1.800
1.428
580
378
29
26
5
1
0
421.110
101.635
92.099
65.793
62.894
28.748
26.516
4.824
4.680
2.134
1.841
1.747
1.021
589
303
30
23
4
0
0
394.880
Integración cinética-dinámica
Area under the curve
to MIC ratio
MIC
Peak to MIC
ratio
Time
Integración cinética-dinámica
Correlación cinética-dinámica
Tiempo por encima de la MIC
Antibiotic serum concentration
Antibiotic concentration
UN
UN
EUR
EUR
MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05
(miles)
(mile s)
(miles)
(mile s)
30
8
MIC90
2
t > MIC
0.5
0
MIC50
12
Time (hours)
Craig WA. Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12
4
Consideraciones microbiológicasMecanismos de resistencia bacteriana
OBJETIVOS FARMACOCINÉTICOS
•
Lograr CIM en el lugar de la infección, durante los intervalos de
dosificación.
•
Buena penetracion tisular: Meninges inflamadas: penicilina G.
•
Unión a proteínas plasmáticas.
•
Dependencia de concentración (aminoglucósidos) y de tiempo
(beta-lactámicos): intervalo de dosificación Pulsos.
•
Eliminación renal y toxicidad (vancomicina).
•
Eliminación hepática: eritromicina.
•
Toxicidad de órganos y tejidos
Selección natural o evolución adaptativa
•
Transferencia de genes entre bacterias
– Conjugacion
– Transduccion
– Transformacion
Consideraciones microbiológicas
Mecanismos genéticos de resistencia
Resistencias
– Mecanismos
• -por producción de enzimas inactivantes.
•
TRANSDUCCION
• -por alteración del lugar de sensibilidad farmacólogica o
del lugar de unión
– Mediada por virus fagos
• -por disminución de la acumulación del fármaco en la
bacteria
– Principalmente en bacterias
gm(+)
• - por desarrollo de una vía alternativa que evita la reacción
inhibida.
– Prevalencia
Resistencia a antibioticos
•
CONJUGACION
– Mediada por Plasmidos
– Bacterias Gm (-)
Penicillin Resistance in S. pneumoniae, United
States 1979-2000
Perecent of nonsusceptible isolates
•
•
30
Intermediate
25
Fully Resistant
20
15
10
5
0
1979
1982
1985
1979-1994: CDC Sentinel Surveillance Network
1988
1991
1994
1997
2000
Year
1995-2000: CDC Active Bacterial Core Surveillance (ABCS) System
Emerging Infections Program
5
Different groups of antibiotics, DDD/1000 inhabitants and day,
1997
EARSS; % Penicillin Non-Susceptiple Pneumococci
40
35
others
% P N SP
(countries)
no data
<3
3-9
10-29
>30
(4)
(3)
(3)
(5)
(2)
DDD/1000 inhabitants and day
macrolides and lincosamides J01F
30
quinolones J01M
trimethoprim J01EA
tetracyclines J01A
25
cephalosporins J01D
narrow spectrum penicillins J01CE
penicillins with extended spectrum J01CA
20
15
10
5
Los tres elementos del tratamiento de
las infecciones
Ire
la
nd
En
gl
an
d
A
us
tr
ia
G
er
m
an
y
Sw
ed
en
De
nm
N
ar
et
k
he
rla
nd
s
Ita
ly
G
re
ec
e
Fi
nl
an
d
Sp
ai
n
Po
rt
ug
al
B
el
gi
um
Lu
xe
m
bu
rg
Fr
an
ce
0
Características del huesped
Características del huesped
•
•
Huesped
Farmacocinética
Epidemiología
Seguridad
Gravedad
Fármaco
Germen
•
Sitio de la infección
•
Farmacocinética y penetración tisular
•
Edad
•
Embarazo y lactancia
•
Antecedentes reacciones adversas
•
Situación inmunológica del paciente
Susceptibilidad /
Resistencia
Asociaciones de antibióticos
•
-Sinergia
•
-Adición
•
-Indiferencia
•
-Antagonismo
6
COMBINACIÓN DE ANTIBIÓTICOS
7