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REV CUBANA PLANT MED 1998;3(2):83-8
Metodología
GUÍA PARA REALIZAR UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO
CON PRODUCTOS HERBARIOS
Para realizar un ensayo clínico con un medicamento herbario, él o los investigadores (del centro productor generalmente)
deben hacer la solicitud por escrito al Grupo Asesor de Investigaciones de Plantas Medicinales de la Dirección de Ciencia
y Técnica del MINSAP, con la presentación de los informes finales de las 4 investigaciones preclínicas fundamentales:
farmacognósticas, farmacológicas, toxicológicas y de formas farmacéuticas, también se puede entregar un informe agrotécnico.
Cuando una de estas investigaciones no se haya efectuado por aparecer publicada con anterioridad en la literatura, deberá
remitirse copia de esa información.
Una vez evaluados los documentos por el grupo de expertos, y decidida la fase de ensayo clínico que se debe realizar, el
Centro Coordinador de Ensayos Clínicos propondrá la o las instituciones donde se efectuará, lo que hará conocer a sus
Consejos Científicos, además del asesoramiento al investigador principal o dirigente científico en la realización del protocolo
y sus documentos anexos, según la guía que se explica a continuación. El Centro Coordinador también formará a los Comités
de Revisión y Ética, que evaluarán el proyecto de protocolo una vez concluido.
El protocolo final será aprobado por el Presidente del Consejo Científico de la o las instituciones incluidas y también por
el Presidente del Grupo Asesor.
CONTENIDO
INFORMACIÓN GENERAL
1. Título.
2. Investigadores participantes. Nombres y apellidos, calificaciones, instituciones a que pertenecen y participación como
dirigente científico y ejecutores según el caso, además de sus teléfonos.
3. Patrocinador. Es el centro que solicita el ensayo, donde se crea y estudia el nuevo producto que se debe evaluar. Agregar
las direcciones y teléfonos.
4. Monitor. Nombres y apellidos, calificación e institución del que representa al centro que creó el producto; generalmente
es un farmacéutico o un químico. Adicionar dirección y teléfono.
5. Bioestadístico(a). Nombres y apellidos, calificación e institución a que pertenece.
6. Comité de Revisión y Ética. Nombres y apellidos, calificaciones e instituciones a que pertenecen, con sus respectivas
direcciones y teléfonos. Los datos serán entregados por el Centro Coordinador de Ensayos Clínicos de Productos Herbarios
del Minsap, el cual los designa.
7. Comité de Ética Institucional. Nombres y apellidos y calificaciones de los compañeros que designe la institución donde se
realizará el ensayo. Adicionar direcciones y teléfonos.
8. Del Centro Coordinador de Ensayos Clínicos de Productos Herbarios. Dirección y teléfono del centro, además nombres y
apellidos y calificaciones de los compañeros de la Subcomisión de Ensayos Clínicos encargados de realizar las auditorías,
si fuesen necesarias.
9. Instituciones donde se realizará el ensayo. Direcciones, teléfonos y nombres de las instituciones.
10. Estudios preclínicos realizados. Breve información sobre los aspectos más importantes de las investigaciones realizadas:
química farmacéutica, farmacología, toxicología y forma farmacéutica.
11. Estudios clínicos realizados. Si se trata de un ensayo clínico F-III, debe haber uno F-II por ejemplo.
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
1. Datos sobre el problema.
2. Razón(es) para la realización del ensayo.
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3. Objetivos: general y específico.
4. Hipótesis de trabajo.
DEONTOLOGÍA MÉDICA
1. Consideraciones éticas generales. Explicar que se realizará el ensayo de acuerdo con lo establecido en la Declaración de
Helsinki (anexo).
Señalar las dosis que serán utilizadas en el humano, las dosis efectivas encontradas en los estudios de farmacología y las
dosis tóxicas de los estudios toxicológicos; ello permitirá hacer un análisis del consumo diario aceptable. También se
señalarán los efectos adversos que pudieran ocurrir. Incluir que se obtendrá el consentimiento por escrito de los individuos
sanos o enfermos (según la fase), toda vez que reciba la información necesaria.
2. Explicación a las personas que participan en el ensayo. Señalar que se les dará una información por escrito (planilla),
donde se explicará en qué consiste la investigación, los riesgos a que serán sometidos y la utilidad de ésta, además, si están
de acuerdo la firmarán, de la cual quedará una copia anexa al protocolo. También se detallará cómo recibirán el tratamiento,
además de hacerles saber que en un momento dado podrán abandonar el ensayo de forma voluntaria sin necesidad de
explicar las causas.
3. Aprobación del protocolo. Explicar que será aprobado por el Presidente de la Comisión Asesora de Investigaciones de
Plantas Medicinales del Minsap y por el Consejo Científico de las instituciones.
CONCEPCIÓN GENERAL
1. Tipo de ensayo. Se señalará la fase y lo que se desea conocer; si se hará a ciegas, o a doble ciegas, si es aleatorio o no y si será
en un solo centro o varios, de forma paralela o no.
2. Diseño. Corresponde al tamaño de la muestra y los grupos que se deben formar según el tratamiento (incluye placebo).
3. Método de aleatorización:
–
–
Si es azar simple o tablas de números aleatorios con un ordenador para la asignación automática de los pacientes o
sin éste.
Señalar si fuera a doble ciegas, que la lista aleatoria no la conocerá ninguno de los participantes en el ensayo hasta
después de realizar el análisis de los resultados por el bioestadístico.
4. Especificación de otros factores que se pueden introducir para disminuir sesgos:
–
–
Si el medicamento herbario y el placebo, en caso de utilizarse (según la fase), son indistinguibles o no. Explicar.
Será vigilado un intercambio de medicamentos entre pacientes. Explicar.
SELECCIÓN DE LOS SUJETOS
1. Especificaciones de los sujetos. Si el universo estará constituido por sujetos sanos (FI) o enfermos que padecen la enfermedad o síntoma que se deben tratar, siempre cubanos y si proceden de consulta externa o del Centro de Urgencias.
2. Criterios de inclusión. Señalar edades, que sean sujetos normales (FI) o que padezcan la enfermedad en cuestión (FII-III) con
algunos datos de ésta, y que acepten voluntariamente el ensayo.
3. Criterio de exclusión. Acorde con la enfermedad, efectos adversos que pueda causar el medicamento, embarazo (si no se han
realizado estudios toxicológicos relacionados), trastornos psiquiátricos u otras enfermedades asociadas, crónicas o no,
tratamientos recientes para la enfermedad en cuestión o que alteren la inmunidad. Otros datos que puedan ser incluidos.
4. Criterios de salida. Abandono voluntario, aparición de algunos de los aspectos que serán criterios de exclusión. Aparición
de complicaciones que afecten más la enfermedad de base o adicionales de carácter moderado o grave; estos últimos serán
relacionados según el grado de intensidad. Ausencias de mejoría de la enfermedad en un período que será señalado como
máximo para el tratamiento con el medicamento del ensayo; debe aparecer como nota.
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TRATAMIENTO
1. Productos que se van a utilizar:
– Describir la presentación del producto, lote, centro donde se elaboró y cantidades acorde con el número de grupos que
se deben tratar. También cómo serán conservados.
– Describir el placebo y a qué grupo se le administrará, si el ensayo no es a ciegas o a doble ciegas.
2. Vía de administración, dosis, posología y período de tratamiento. Tanto el medicamento como del placebo.
3. Reglas para el uso de tratamientos concomitantes. Explicar qué medicamentos no se deben utilizar.
4. Medidas para garantizar la seguridad en la manipulación de los productos. Señalar quién aplicará el medicamento y
medidas que se deben tomar para evitar errores.
5. Medidas para promover y controlar que se respeten las instrucciones y normas prescritas. Se llevará un modelo de
cumplimiento del tratamiento donde la persona que administra los productos registrará la fecha y firmará para su constancia
(adjuntar impreso como anexo).
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
1. Parámetros utilizados para medir los efectos y periodicidad de las mediciones:
– Conducta frente al paciente. Se darán a conocer las técnicas de la evaluación, finalidad y periodicidad, así como breve
descripción de cada una de ellas.
– Forma de medición de las variables de respuesta: tiempo en que se demora la remisión de los síntomas objetivos y
subjetivos.
– Procedimientos para evaluar la calidad de los métodos de medición.
2. Criterios de evaluación. Describir las escalas de clasificación de la respuesta al final del tratamiento: a)curado, b)
mejorado, c) estable (con mejoría o no de síntomas subjetivos) y d) empeorado. Ello estará en relación con los resultados de
los exámenes diagnósticos, los síntomas clínicos y la intensidad de cada uno.
3. Criterios de fracaso. Explicar.
4. Criterios de éxito. Explicar.
REACCIONES ADVERSAS
1. Descripción, registro y a quién informar:
– Enumeración de aquellas reacciones adversas que puedan presentarse, métodos para registrar y a quién informar (al
dirigente científico, Comité de Ética Institucional y al de revisión y ética del Centro Coordinador). Si el ensayo es a
doble ciegas, debe conocerse dónde se guardan los códigos o claves y cómo puede descifrarse el de este paciente, en caso
de emergencia.
– La intensidad de las reacciones adversas según la clasificación de la OMS podrán ser mortal; grave: la reacción amenaza
directamente la vida del paciente; moderada: el paciente necesita de atención urgente sin riesgo de vida, y leve: las
demás reacciones.
– Las reacciones adversas, si se presentan, serán bien detalladas en la planilla correspondiente.
2. Medidas de tratamiento. Señalar medicamentos y dosis para combatir aquellas reacciones acorde con su naturaleza e
intensidad. Definir si el sujeto deba abandonar o no el ensayo. El personal estará debidamente preparado para la detección
precoz e indicar su tratamiento correcto en tiempo y forma. Ello será bien explicado en el taller a realizar con los ejecutores.
TRATAMIENTO DE LOS DATOS REGISTRADOS
1. Planillas de recogida de datos:
– Planilla de consentimiento del paciente. Debe explicar en forma resumida el objetivo del ensayo, los efectos favorables
y adversos, la voluntariedad de éste y la posibilidad de salida sin que ello afecte la relación médico-paciente futura.
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– Planilla de sujetos incluidos y no incluidos. Relacionarlos y señalar el motivo de no inclusión.
– Planilla de evaluación inicial. Tendrá los datos generales del sujeto, con el número de inclusión, código, historia clínica,
evaluación inicial antes del tratamiento y datos sobre inclusión y exclusión.
– Planilla del cumplimiento del tratamiento. Tendrá los datos generales del paciente, código y número de historia clínica.
En ella debe reflejarse el cumplimiento según horario y la firma de quien administra el medicamento.
– Planilla de evaluaciones periódicas, reacciones adversas y tratamientos adicionales. Tendrá los datos generales del
paciente, código, número de historia clínica y las distintas evoluciones, cuya frecuencia variará según se establezca.
También las reacciones adversas y los tratamientos indicados.
– Planilla de evaluación final. La evaluación final se expresará según la escala de clasificación de la respuesta (criterios de
evaluación). Incluye también las salidas del ensayo, causa de interrupción del tratamiento y abandono durante el seguimiento. Un ejemplar de cada una de estas planillas serán anexadas al protocolo.
2. Manejo de la información. Señalar si se creará o no una «base de datos», que permita su manipulación para el análisis
estadístico, y el centro que lo realizará. Se señalará además el sistema automatizado que se utilizará para el procesamiento
estadístico específico de las pruebas.
3. Conservación de la información. Explicar quién, dónde y porqué tiempo serán conservados los datos y las bases de datos,
historias clínicas u otras informaciones.
ESTADÍSTICA
1. Muestra. Método para calcular el tamaño muestral; error Ó, error b y diferencia esperada entre esquema de tratamiento
experimental y tratamiento control, según los resultados farmacológicos y otros elementos como la historia natural de la
enfermedad u otros.
2. Análisis estadístico. Señalar el o los métodos estadísticos que se deben emplear, niveles de significación y potencia.
CALENDARIO GENERAL
1. Fecha de presentación del protocolo al Comité de Revisión.
2 Fecha de realización del taller y reclutamiento. Para la discusión del protocolo con todas las partes que intervendrán en la
investigación y que se comprometerán con ella.
3. Fechas del inicio y conclusión del ensayo:
–
–
–
–
Tiempo de inclusión de los pacientes.
Procesamiento de la información y análisis de los resultados.
Escritura del informe final. Según las Normas de Vancouver para su publicación.
Entrega del informe final.
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
1. Deberes y responsabilidades:
–
•
•
•
•
•
•
–
De los investigadores.
Protocolo.
Control de medicamentos durante la investigación.
Conducción del estudio.
Consentimiento del paciente debidamente informado.
Reacciones adversas y tratamiento durante el estudio.
Documentación.
Del Centro de producción de medicamentos herbarios a ensayar. Este centro casi siempre solicita el ensayo clínico y
actúa como patrocinador. Ofrecerá los datos sobre el producto que se debe ensayar, incluyendo su control de calidad y
estabilidad.
– De los monitores
• Del centro productor. Supervisa la marcha del estudio terapéutico y controla las condiciones de almacenamiento del
producto herbario.
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• Del procesamiento de datos. Creará las bases de datos.
• De bioestadísticas. Garantizará el tratamiento estadístico y participará en la evaluación final de los resultados.
2. Procedimientos prácticos que se deben seguir
– Identificación de los pacientes. Explicar cómo será el código de identificación, el cual figurará en los diferentes
documentos y medicamentos.
– Procedimientos de exámenes complementarios. Se explicará aquellos que no sean los de uso corriente; también se
consignarán las extracciones de sangre (número y cantidad) u otras manipulaciones que generen molestias al paciente.
– Procedimientos con las planillas. Serán llenadas por los investigadores en el momento oportuno para cada una en
particular (se utilizará tinta).
– Procedimientos para establecer comunicación con los investigadores, monitores y centro coordinador de ensayos
clínicos de productos herbarios. En el apartado 1 (información general) aparecen los teléfonos y direcciones de las
personas y de los centros donde avisar en caso de ocurrir reacciones adversas, necesidad de medicamentos u otros.
– Flujo de documentación y medicamentos. Se detallará quién, dónde y cómo será el responsable de las planillas y su
distribución, así como de la forma que será distribuido el medicamento.
3. Confidencialidad de la información. Tanto el promotor como los investigadores y monitores convienen en no publicar ni
dar resultados sin el consentimiento por escrito de ambas partes. No se revelarán los datos personales de los pacientes
cuando se den a conocer los resultados.
4. Recursos necesarios. Incluye recursos humanos, materiales y medicamentos. Explicar y añadir análisis económico y
financiamiento.
5. Referencias bibliográficas. Según las Normas de Vancouver.
NOTAS FINALES
Como anexos al protocolo estarán incluidas las planillas ya señaladas y otros documentos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Planilla de consentimiento del paciente que debe participar en el ensayo clínico.
Planilla de sujetos incluidos y no incluidos.
Planilla de evaluación inicial.
Planilla de cumplimiento de tratamiento.
Planilla de evaluaciones periódicas, reacciones adversas y tratamientos adicionales.
Planilla de evaluación final.
Principios de la declaración de Helsinki.
Control semántico.
Comunicación al área de salud (médico de la familia y/o director del policlínico) para las visitas programadas de seguimiento).
Aclaración: En la carátula del protocolo en su borde izquierdo aparecerá la firma de aprobación del Presidente del Consejo
Científico de la Institución(es) y en el extremo derecho, la firma del Presidente de la Comisión Asesora de Plantas Medicinales
del Minsap; debajo de los pies de firmas, el nombre de la Institución(es) que patrocina el ensayo; en el centro aparecerá,
Protocolo de ensayo clínico y en la línea inferior su título. En el borde inferior y centro de la carátula se pondrá la ciudad y
debajo el año.
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ANEXO
DECLARACIÓN DE HELSINKI. RECOMENDACIONES
PARA GUIAR A LOS MÉDICOS EN LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA
DE LOS SERES HUMANOS 1
PRINCIPIOS BÁSICOS
1. La investigación biomédica en seres humanos debe concordar con los principios científicos generalmente aceptados y debe
basarse en experimentos de laboratorio y en animales bien realizados, así como en un conocimiento profundo de la literatura
científica pertinente.
2. El diseño y la ejecución de cada procedimiento experimental en seres humanos debe formularse de forma clara en un
protocolo experimental que se remitirá para consideración, comentarios y asesoramiento a un comité independiente del
investigador de la entidad patrocinadora, con la condición de que dicho comité se ajuste a las leyes y reglamentos del país
que lleve a cabo el experimento.
3. La investigación biomédica en seres humanos debe ser realizada sólo por personas científicamente calificadas bajo la
supervisión de un profesional médico competente. La responsabilidad respecto al sujeto humano debe ser siempre del
personal médico calificado, nunca del individuo sujeto a la investigación, aunque haya otorgado su consentimiento.
4. La investigación biomédica en seres humanos no puede realizarse legítimamente, a menos que la importancia de su objetivo
esté en proporción con el riesgo que corre el sujeto.
5. Cada proyecto de investigación biomédica en seres humanos debe ser precedido por una valoración cuidadosa de los
riesgos predecibles para el individuo frente a los posibles beneficios para él o para otros. La preocupación por el interés del
individuo debe prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad.
6. El derecho a la integridad del ser humano, sujeto a la investigación, siempre debe respetarse y debe adoptarse toda clase de
precauciones para proteger la intimidad del individuo y reducir al mínimo el efecto de la investigación sobre su integridad
física y mental así como su personalidad.
7. Los médicos deben abstenerse de realizar proyectos de investigación en seres humanos cuando los riesgos inherentes a la
investigación sean imprevisibles. Asimismo deberán interrumpir cualquier experimento cuando se compruebe que los
riesgos son mayores que los posibles beneficios.
8. El médico tiene la obligación de respetar con exactitud los resultados de su investigación, cuando éstos se publiquen. Los
informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su
publicación.
9. Cualquier investigación en seres humanos debe ser precedida por información adecuada a cada participante potencial de los
objetivos, métodos, posibles beneficios, riesgos previsibles e incomodidades que el experimento puede implicar. Cada una
de estas personas debe ser informada de que tiene libertad para no participar en el experimento y para anular en cualquier
momento su consentimiento; sólo entonces deberá ser solicitado por el médico el consentimiento voluntario y consciente
del individuo, preferiblemente por escrito.
10.Al obtener el informe de consentimiento del individuo para el proyecto de investigación, el médico debe ser muy cauto para
valorar si la persona se halla en una situación de dependencia hacia él o dé el consentimiento bajo coacción. En tal caso,
deberá dar el consentimiento otro médico que no esté implicado en la investigación y que sea completamente ajeno a la
relación oficial.
11.El consentimiento informado, lo debe dar el tutor legal en caso de incapacidad jurídica, o un pariente responsable en caso
de incapacidad física o mental, o cuando el individuo sea menor de edad, según las disposiciones legales nacionales en cada
caso. Cuando el menor de edad pueda en efecto dar su consentimiento, habrá que obtener además el consentimiento del tutor
legal.
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