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I JORNADA NACIONAL DE ACTUALIZACION SOBRE
SINDROME UREMICO HEMOLITICO
EPIDEMIOLOGIA, TRATAMIENTO Y ESTRATEGIAS
DE PREVENCION
ROL DEL LABORATORIO EN LA VIGILANCIA EPIDEMIOLOGICA
Buenos Aires: 29 de noviembre de 2006
Marta Rivas
Servicio Fisiopatogenia
INEI – ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”
Secretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias
Ministerio de Salud
[email protected]
EMERGENCIA DE Escherichia coli
O157:H7
• En 1982, reconocimiento de E. coli O157:H7
como patógeno humano asociado a dos brotes de
colitis hemorrágica en Oregon y Michigan,
EE.UU. con 47 personas afectadas
• E. coli O157:H7 es el prototipo de un grupo de
otros serotipos de E. coli que comparten el
mismo potencial patogénico
DEFINICION DE EHEC
ƒ Cepas de E. coli productor de toxina Shiga (STEC) que
producen enfermedades severas en el hombre
pertenecen a la categoría de E. coli enterohemorrágico
(EHEC)
ƒ EHEC es un subgrupo dentro de los STEC
ƒ Factores de virulencia en cepas EHEC:
• Toxina Shiga (Stx1, Stx2, variantes de Stx1 y Stx2)
• Factores de adherencia: Isla de patogenicidad (LEE)
• Enterohemolisina (EHEC-Hly)
ƒ Humanos: > 150 serotipos; 50 serotipos asociados a SUH
ƒ Animales, alimentos, otros reservorios: > 200 serotipos
SEROPATOTIPOS DE STEC: CLASIFICACION
Karmali et al., 2003
Seropatotipos
A
B
Incidencia
Relativa
Frecuencia de
asociación con
brotes
Asociación
con
enfermedad
severa
Serotipos
Alta
Común
Si
O157:H7, O157:NM
Si
O26:H11,O103:H2,
O111:NM,
O121:H19, O145:NM
Moderada
No común
C
Baja
Rara
Si
O8:H19, O91:H21,
O113:H21,
O174:H28, otros
D
Baja
Rara
No
Múltiples
E
No humano
No aplicable
No aplicable
Múltiples
E. coli PRODUCTOR DE TOXINA
SHIGA
Prototipo es E. coli O157:H7
ƒ Causa
–
–
–
–
Diarrea acuosa no complicada
Diarrea sanguinolenta
Colitis hemorrágica
Síndrome urémico hemolítico (SUH)
ƒ Reservorio
ƒ Transmisión:
–
–
–
–
–
animales
carne
otros alimentos
agua
contacto con el ganado
persona a persona
rumiantes
ganado
Dosis infectiva < 100 UFC/g
BROTES DE ENFERMEDAD POR E. coli O157:H7
DE ORIGEN CONOCIDO EN EE.UU
EE.UU..
16
14
Carne y Derivados
12
5
Persona - Persona
Frutas y Vegetales
Agua
52
Fuente: Meng y Doyle
Otros Alimentos
Historia natural de la infección por
E. coli O157:H7
Ingestión de E. coli O157
3 - 4 días
Diarrea sin sangre, dolor abdominal
80%
1 - 2 días
Diarrea con sangre
90%
Resolución
10%
6 - 8 días
SUH
FACTORES DE RIESGO DE EVOLUCION
A SUH
ƒ Edad: personas menores de 5 años y mayores de 60 años
ƒ Pródromo diarreico corto, con diarrea sanguinolenta
ƒ Fiebre
ƒ Leucocitosis
ƒ Uso de terapia antimicrobiana para el tratamiento de la
diarrea
ƒ Uso de agentes que disminuyen la motilidad intestinal
ƒ Tipo de toxina Shiga producida
SINDROME UREMICO HEMOLITICO
Entidad clínica y anatomopatológica caracterizada por la
triada:
ƒ Anemia hemolítica microangiopática
ƒ Trombocitopenia
ƒ Insuficiencia renal aguda
HISTORIA NATURAL DEL
SUH POST-ENTERICO
Síndrome Urémico Hemolítico
3 - 5%
Muerte
≈ 5%
Insuficiencia Renal Crónica
Secuelas Importantes
60%
Resolución
≈ 30%
Proteinuria
Secuelas Menores
?
Complicaciones Posteriores
SUH EN ARGENTINA
ƒ
Alrededor de 300 a 400 casos nuevos por año
ƒ
Tasa de notificación: 13,9/100.000 niños < 5 años, mas de 7.000 desde 1965
ƒ
Pródromos: Diarrea 90%, sanguinolenta 75%
ƒ
1ª causa pediátrica de IRA y 2ª causa de IRC
ƒ
Responsable del 20% de transplantes renales
ƒ
Niños < 5 años, sin diferencias por sexo
ƒ
Evidencia de infección por STEC en el 50% de casos de SUH
− O157:H7 el serotipo prevalente
− Shigella dysenteriae Tipo 1 no aislada
ƒ
Notificación Obligatoria, semanal, individualizada
500
6
400
5
4
300
3
200
2
100
1
0
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Nro de casos
Año
Tasa
Mortalidad (%)
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
8,5
10,0
8,6
8,2
7,8
8,6
10,5
12,2
11,5
12,5
Mortalidad (% )
Nº de casos
SUH 1995-2004: TENDENCIAS
SUH
ARGENTINA 2005
13
1.4
2.3
0.9
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1.6
0-12
meses
3.8
9.8
13-24
meses
25-36
meses
37-48
meses
49-60
meses
61 meses
o mayor
25,2
9.2
15.3
5.3
19.6
0
17.1
Masculinos
34.4
Femeninos
17.7
31.6
16.7
17.3
Incidencia
13,9/100.000 niños <5 años
4.9
0-5,0
>5-10,0
>10-20,0
>20
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
o
o
zo
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f
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lio sto bre bre
br
br
ju
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m ctu
m i em
e
i
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o
v di c
p
no
se
LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA
PARA SUH Y DIARREAS POR STEC
Patógenos estudiados
STEC O157 y no-O157
ƒ Tipificación y Subtipificación de cepas humanas, de animales y
alimentos incorporada a la Vigilancia Epidemiológica
ƒ Investigación de Brotes
DIAGNOSTICO DE Escherichia coli
PRODUCTOR DE TOXINA SHIGA (STEC)
1.
Detección de toxina Shiga libre en materia fecal
- Citotoxicidad específica en células Vero
2.
Aislamiento y caracterización del microorganismo
- Tipificación: factores de virulencia, biotipo, serotipo,
antibiotipo
- Subtipificación: PFGE, fagotipificación y genotipificación de
variantes de Stx1 y Stx2
3.
Detección de anticuerpos anti-Stx
- Ensayos de neutralización de la citotoxicidad en células Vero
SUBTIPIFICACION: APLICACIONES
ƒ Establecer la diversidad genética de clones circulantes
ƒ Reconocer la aparición de nuevos clones
ƒ Identificar casos esporádicos
ƒ Estudiar brotes
ƒ Identificar la fuente de infección
TECNICAS DE SUBTIPIFICACION STEC
O157 y no-O157
ƒ Genotipificación de Stx
ƒ Fagotipificación de Escherichia coli O157:H7
ƒ PFGE: Vigilancia en tiempo real
ƒ Base de Datos E. coli O157
− 869 cepas
− 422 patrones XbaI-PFGE
Escherichia coli O157 Y NO-O157 DE
DIFERENTES ORIGENES
ARGENTINA. 2001-2005
CEPAS STEC
ORIGEN
O157
Nº (%)
No-O157
Nº (%)
SUH
215 (37,6)
60 (20,4)
DS
DIARREA
ASINTOMATICOS
ALIMENTOS
ANIMALES
100 (17,5)
108 (18,9)
12 (2,1)
49 (8,6)
74 (12,9)
14 (2,4)
572
5 (1,7)
49 (16,8)
17 (5,8)
9 (3)
95 (32,3)
59 (20)
294
MEDIO AMBIENTE
TOTAL
GENOTIPOS DE TOXINA SHIGA DE E. coli
O157 Y NO-O157 DE DIFERENTES ORIGENES
ARGENTINA. 2001-2005
STEC no-O157
90
90
80
80
70
70
Human
50
Non-Human
40
Strain s%
60
60
Human
50
Non-Human
40
30
30
Stx types
NT
d
S tx
2
S tx
2c
S tx
2d
S tx
2/
St
x2
S tx
c
2/
St
x2
d
c
tx 2
/S
S tx
tx 2
1c
S tx
c
x1
St
/S
tx
2c
tx
/S
c
x1
St
2d
St
x2
St
x2
c
St
x2
St
x2
d
/S
St
x 2 t x2 c
/S
t x2
d
NT
c
x1
x1
St
/S
Stx types
1c
0
S tx
0
1
10
S tx
10
1c
20
20
St
Strain s%
STEC O157
FAGOTIPOS DE Escherichia coli O157:H7
DE DISTINTOS ORIGENES
ARGENTINA. 2001-2005
35
30
Strains %
25
20
Humans
Food
15
10
5
0
2 4
8 14 24 26 31 32 39 45 49 47 54 71 73 87 NT
Phage Type
ESTUDIO PROSPECTIVO – FACTORES DE RIESGO
BUENOS AIRES Y MENDOZA. 2001-2002
ƒ Frequencia de serogrupos en 103 pacientes con SUH y diarrea
O157
59%
O121
2%
O145
14%
O2
1%
O26
6%
O8
1%
O113
4%
O15
1%
O91
3%
O25
1%
O103
3%
O58
1%
O174
3%
O111
1%
O171
1%
ƒ Genotipo stx
90.3%
¾ stx2
PULSENET LATIN AMERICA
BASE DE DATOS O157
ARGENTINA. 1998-2006
ƒ Nº de cepas:
869
ƒ Nº de XbaI-PFGE:
422
ƒ XbaI-PFGE patrones prevalentes:
– AREXHX01.0011(94 cepas)
– AREXHX01.0022 (73 cepas)
19%
Vigilancia Molecular de E. coli O157 – 2005
lo 1 . 5 %- 1 .5 % ) ( H > 0 0
. % S>
00
. % ) 0
[ . %
0 - 9 8 .3 % ]
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82
80
8
7
76
74
P FG E - X b aI
72
70
68
D ci e (O p :t 1 5
. 0% ) T
(
PF G E- Xb a I
. A R E XH X 0 1- 0 32 0
3 9
Tu cu m án
D
. A R E XH X 0 1- 0 36 1
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C AB A
H a m b. B ovi n a
. A R E XH X 0 1- 0 30 2
. A R E XH X 0 1- 0 09 2
3
3 2
C AB A
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M a sc ot a
. A R E XH X 0 1- 0 33 6
4 6
C AB A
S i n di ag no st i co
. A R E XH X 0 1- 0 33 7
4 6
M er c ed ez - B A
D
. A R E XH X 0 1- 0 02 3
. A R E XH X 0 1- 0 02 3
2 3
4 4
C AB A
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D S
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. A R E XH X 0 1- 0 02 3
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C AB A
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. A R E XH X 0 1- 0 01 1
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1 5
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. A R E XH X 0 1- 0 01 1
. A R E XH X 0 1- 0 01 1
2 2
2 3
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G r al . P i co
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. A R E XH X 0 1- 0 01 5
2 3
R aw so n
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. A R E XH X 0 1- 0 01 1
4 2
R os ar i o
D S
. A R E XH X 0 1- 0 01 1
. A R E XH X 0 1- 0 01 1
4 7
4 8
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. A R E XH X 0 1- 0 01 1
5 1
Jun í n
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 01 1
1 6
N eu qué n
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 01 1
. A R E XH X 0 1- 0 04 0
4 3
4 9
Vi e dm a
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S U H
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. A R E XH X 0 1- 0 24 7
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C AB A
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. A R E XH X 0 1- 0 31 9
2 2
Tr e e
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. A R E XH X 0 1- 0 10 2
1 7
G ua ym a l én
D S
. A R E XH X 0 1- 0 20 0
. A R E XH X 0 1- 0 20 0
2 1
2 1
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C in co S a tl o s
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. A R E XH X 0 1- 0 20 0
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C da d. M en do za
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4 8
5
G ua ym a l én
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. A R E XH X 0 1- 0 20 0
3 7
G ua ym a l én
D
. A R E XH X 0 1- 0 20 0
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. A R E XH X 0 1- 0 20 0
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4 5
3
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C o nt ac t o
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. A R E XH X 0 1- 0 03 8
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C p
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4 6
C AB A
G ua ym a l én
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Sa n M a r t n
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Pc a
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1
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M ar d el P l at a
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G ua ym a l én
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4 9
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4 2
4 2
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3 3
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1 8
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S U H
. A R E XH X 0 1- 0 09 3
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
4 8
2 9
G od oy C r u z
Lu á
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D S
D
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
4 3
Vi e dm a
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
1 7
Vi e dm a
s n
i D i a gno st i co
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
4 3
4 3
Vi e dm a
Vi e dm a
C o nt ac t o
s n
i D i a gno st i co
. A R E XH X 0 1- 0 02 2
1 8
Vi e dm a
C o nt ac t o
. A R E XH X 0 1- 0 20 1
1 8
Vi e dm a
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 01 4
2 1
M ar d el P l at a
D S
. A R E XH X 0 1- 0 01 4
. A R E XH X 0 1- 0 01 4
4 7
4 7
Sa tl a
C AB A
S U H
D S
. A R E XH X 0 1- 0 34 5
4 9
Pc a
i
BA
c on ta ct o
. A R E XH X 0 1- 0 36 2
4 8
Pc a
i
BA
D S
. A R E XH X 0 1- 0 01 9
. A R E XH X 0 1- 0 01 9
8
4 9
C AB A
Jun í n
de Z a m or a
S U H
D S
. A R E XH X 0 1- 0 31 0
1 3
Pc a
i
. A R E XH X 0 1- 0 35 2
1 7
R os ar i o
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 15 3
7
C AB A
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 15 3
. A R E XH X 0 1- 0 15 3
1 2
4 7
C p
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C AB A
S U H
S U H
BA
D S
. A R E XH X 0 1- 0 34 4
4 9
Pc a
i
. A R E XH X 0 1- 0 12 9
1 3
Pa o
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. A R E XH X 0 1- 0 17 5
. A R E XH X 0 1- 0 17 5
1 1
1
C AB A
C da d. C
. A R E XH X 0 1- 0 17 5
3 4
Sa n M a r t n
í
BA
s n
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S U H
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H u m an o
S U H
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 17 5
4 2
Pc a
i
. A R E XH X 0 1- 0 32 9
. A R E XH X 0 1- 0 22 7
1 5
5 0
C da d. M en do za
C da d. E n tr e R ío s
D S
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 34 6
5 0
C da d. S a nt a F e
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 32 2
4 7
G od oy C r u z
D MS
. A R E XH X 0 1- 0 14 8
. A R E XH X 0 1- 0 33 4
4
4 4
C da d. M en do za
C da d. C ór d ob a
D
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 35 5
5 0
N eu qué n
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i D i a gno st i co
. A R E XH X 0 1- 0 36 5
1 5
M ar d el P l at a
D S
. A R E XH X 0 1- 0 32 6
4 8
G ua ym a l én
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 35 7
. A R E XH X 0 1- 0 32 6
4 8
7
La P a m pa
C AB A
S U H
D S
. A R E XH X 0 1- 0 35 6
1 6
C AB A
D S
. A R E XH X 0 1- 0 36 4
1
C AB A
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 33 2
. A R E XH X 0 1- 0 35 9
4 3
4 9
Vi e dm a
G ua ym a l én
S U H
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 33 1
3 4
Sa n M a r t n
í
D
. A R E XH X 0 1- 0 35 8
3 1
Pc a
i
S U H
. A R E XH X 0 1- 0 31 1
9
C AB A
BA
BA
S U H
S U H
REGION SUR - 2005
Di ce (Opt:1.50%) (Tol 1.5%-1.5% ) (H>0.0% S>0 .0 %) [0.0% -9 8.3%]
100
95
90
PFGE-XbaI
85
80
PF GE-Xba I
AREXHX01-0022
18
Viedma
Contacto
AREXHX01-0022
18
Río Negro
SUH
AREXHX01-0022
43
Viedma
SUH
AREXHX01-0022
17
Viedma
sin Diagnostico
AREXHX01-0022
43
Viedma
Contacto
AREXHX01-0022
43
Viedma
sin Diagnostico
AREXHX01-0201
18
Viedma
SUH
AREXHX01-0061
35
Trelew
SUH
AREXHX01-0153
12
Cipoletti
SUH
AREXHX01-0310
13
Pcia BA
DS
AREXHX01-0313
18
Viedma
SUH
AREXHX01-0335
44
Caleta Olivia
DS
AREXHX01-0340
46
Pto. Madryn
SUH
AREXHX01-0355
50
Neuquén
sin Diagnostico
AREXHX01-0200
48
Neuquén
SUH
AREXHX01-0200
33
Cinco Saltos
producto cárnico
AREXHX01-0038
45
Neuquén
SUH
AREXHX01-0038
49
Cipolletti
DMS
AREXHX01-0011
10
Neuquén
SUH
AREXHX01-0011
13
Pcia. BA
SUH
AREXHX01-0011
16
Neuquén
SUH
AREXHX01-0015
23
Rawson
SUH
AREXHX01-0011
43
Viedma
SUH
AREXHX01-0319
22
Trelew
DS
AREXHX01-0325
2
Cipolletti
DMS
AREXHX01-0049
49
Trelew
SUH
AREXHX01-0018
51
Neuquén
SUH
AREXHX01-0095
50
Lincoln
SUH
AREXHX01-0332
43
Viedma
SUH
BROTES EN JARDINES MATERNALES
Año
Nº Pacientes
DS/SUH
Nº de
Asintomáticos
Serotipo
stxGenotipo
Fuente
2002
CABA
1/0
1
O157:H7
stx2/stx2c
desconocida
2003
13/1
0
O26:H11
O103:H2
stx1
stx1
persona-apersona
3/1
2
O157:H7
stx2/stx2c
Natatorio
27/4
1
O145:NM
stx2
Natatorio
ONT:HNT
stx2d
MDP
2004
PARANA
2005
ROSARIO
STEC O157 Y NO-O157
DE DIFERENTES ORIGENES
80
60
50
Serie2
NonNon-O157
Serie1
O157
40
30
20
10
ra
zi
ng
Sl
F
au
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H
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ag
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H
U
S
0
G
Detection (%)
70
CATTLE
FOOD
ESTUDIO DE FACTORES DE RIESGO
ƒ Alta incidencia de SUH
ƒ Alta morbilidad
ƒ Carencia de un
tratamiento específico
Necesidad de
prevención primaria
ƒ Ausencia de estudios epi anteriores
ƒ Alto consumo de carne per capita
ƒ Consumo de carne mal cocida
Objetivo
Identificar factores de riesgo asociados a infecciones
esporádicas por STEC en niños argentinos
FACTORES DE RIESGO
•
•
•
•
Caso – Control (relación: 150-299) (edad, barrio, período de exposición)
Buenos Aires (Garrahan), Mendoza (Notti)
Enero 2001-diciembre 2002
Transmisión por alimentos
– Comer carne mal cocida en la casa y fuera de la casa
– Comer en reuniones sociales
• Transmisión persona a persona
– Contacto con niño con diarrea
– Concurrir a Jardín Maternal o de Infantes
• Transmisión por contacto con animales
– Vivir o visitar el campo
– Vivir o visitar un lugar con animales domésticos
• Factores del huésped
– Ser de sexo femenino
FACTORES DE PROTECCION
– Lavado de manos siempre con agua y jabón
después de manipular carne cruda
– Comer fruta y vegetales en forma frecuente
SUH POR CONSUMO DE HAMBURGUESAS
•
•
•
ª
ª
ª
Caso: niña de 2 años atendida en el Hospital Garrahan
el 26 de abril de 2002, con diarrea sanguinolenta que
evoluciona a SUH
Alimento sospechoso: hamburguesas caseras
consumidas 48 horas antes del inicio de la diarrea
Se aisló del coprocultivo y del alimento:
Escherichia coli O157:H7
eae/stx2+stx2vh-a/EHEC-hlyA, PT4
con idéntico patrón de XbaI-PFGE y
BlnI-PFGE
Rivas et al. EID 2003, 9: 1184-6
VIGILANCIA POR ESTRATEGIA DE
UNIDADES CENTINELA
ƒ Implementación de las UC, con SUH como EVENTO TRAZADOR
DE ETA
– 22 UC
– 14 Jurisdicciones: Ciudad de Buenos Aires (3), Córdoba,
Corrientes, Chubut, Entre Ríos, La Pampa, Mendoza, Neuquén,
Pcia. de Buenos Aires (5), Río Negro, Salta, Santa Fé (3),
Tucumán, Santiago del Estero
ƒ Tres Cursos de Capacitación para la detección de STEC
− Microbiólogos clínicos: 33
− Bromatólogos: 26
ƒ Desarrollo del software
DIAGRAMA DE FLUJO ANTE UN CASO DE SUH O INFECCION POR STEC
Diarrea
Guardia
Bajo Riesgo
SUH
Laboratorio
Investigación de caso
Epidemiología
Fuentes
Bromatología
Notificación
Epidemiología Local
Provincial, Nacional
INAL, SENASA
Nefrología
Domicilio
Institución
Proveedor
CONCLUSIONES
ƒ
SUH post-entérico es endémico en Argentina
ƒ
Evidencias de infección por STEC en el 60% de los casos
ƒ
STEC O157 y no-O157 son detectados en enfermedad humana, en el
reservorio animal y en alimentos
ƒ
E. coli O157 es el principal serotipo de STEC (>50%)
ƒ
Otros serotipos frecuentes: O145:NM, O91:NM; O113:H21; Ox3:H21;
O26:H11
ƒ
stx2+stx2vh-a es el genotipo prevalente
ƒ
PT4 y PT49 son los fagotipos prevalentes
ƒ
Cepas idénticas o genéticamente relacionadas son detectadas por
XbaI-PFGE
SERVICIO FISIOPATOGENIA
MUCHAS GRACIAS !!!