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ACTUALIZACIONES
INMUNOBIOLOGIA DE LA INFECCION
POR CITOMEGALOVIRUS
J. E. OSSA
INTRODUCCION
La infección por citomegalovirus (CMV) es
uno de los problemas emergentes en el área de
las enfermedades infecciosas y ha alcanzado
ya el primer lugar entre los problemas infecciosos del recipiente de transplantes de médula
ósea y riñon, y un lugar importante en transplante de corazón (1-8). Igualmente, la infección por CMV empieza a considerarse la
infección congénita más común en el hombre
(4,9), principalmente en aquellos países donde
la rubéola, gracias a la vacuna introducida en
1969, ha cedido su lugar a otros problemas
infecciosos.
En esta revisión se pretende analizar las
características biofísicas más importantes del
virus, la epidemiología de la infección y la
importancia del CMV en el contexto del transplante de órganos.
CARACTERISTICAS DEL VIRUS
El CMV del humano es uno de una extensa
familia (Herpesviridae) que afecta peces, aves
y mamíferos. Cinco miembros de la familia
Herpesviridae causan infección y/o enfermedad en el hombre: el Herpes simplex Tipo 1,
el Herpes simplex Tipo 2, el virus de la Varicela-Zoster, el virus de Epstein-Barr y el Citomegalovirus. El CMV tiene un tamaño de 150 nm
y un genoma de doble cadena de DNA con
aproximadamente 235.000 pares de bases
(10, 11).
La replicación de los herpesvirus tiene lugar
en el núcleo de la célula infectada y la envoltura se adquiere al momento de la gemación
de la partícula viral a través de la membrana
nuclear. En el caso de los CMV y particularmente del CMV del cobayo, la replicación del
virus a nivel de las glándulas salivares ha sido
bien estudiada; en este caso, la partícula viral
sale , del núcleo y es protegida por una vacuola
durante su tránsito por el citoplasma de la
célula; varias vacuolas pueden coalescer formando grandes vacuolas con gran número de
partículas en su interior. Para la liberación del
virus, las vacuolas se rompen a nivel de la
membrana citoplasmàtica dejando los viriones
en los conductos glandulares (12).
Además del CMV del hombre y el CMV del
cobayo, ya mencionados, existen también
el CMV del ratón y el CMV de los primates. El
CMV murino es utilizado como modelo para
el estudio de la reactivación del virus en casos
de transplante (1) y el CMV del cobayo se
utiliza como modelo para el estudio de la
infección congénita en el hombre (13).
El ciclo de replicación del CMV es relativamente lento y el virus tiene predilección especial por glándulas salivares; por estas dos
características el virus se clasifica entre los
betaherpesvirus. Los alfaherpesvirus, como el
Herpes simplex tipo 1 y 2 y el virus de la varicela, tienen predilección por tejidos epiteliales;
los gramaherpesvirus tienen predilección por
células linfoides, como en el caso del virus de
Epstein-Barr (10).
En la tabla 1 se encuentra una lista de la
serie de patologías asociadas con la infección
congénita o adquirida por CMV. A esta lista
tenemos que adicionar la diabetes, pues si bien
la pancreatitis con presencia de corpúsculos
de inclusión compatibles con CMV había sido
descrita en casos fatales de infección por CMV
( 14), la diabetes asociada a infección congénita,
a infección adquirida o a la reactivación del
virus sólo fue documentada recientemente (15).
Dr. Jorge E. Ossa Londoño: Profesor Departamento de
Microbiología y Parasitología, Sección de Virología, Facultad
de Medicina, Universidad de Antioquia.
Solicitud de separatas al Dr. Ossa.
EPIDEMIOLOGIA
El creciente reconocimiento de la importancia del CMV como agente etiológico de
enfermedad en humanos ha hecho que se
Acta Médica Colombiana Vol. 12 No. 3 (Mayo-Junio) 1987
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aumente el interés por el estudio de su epidemiología, con el fin de poder evaluar los riesgos
y recomendar medidas para evitar su diseminación, especialmente en personal hospitalario.
El ciclo epidemiológico del CMV no se entiende completamente, pero sí sabemos que para
que haya transmisión de la infección se requiere
un contacto muy estrecho con personas que
estén excretando el virus; se sabe además que
la excreción del virus ocurre por múltiples vías:
saliva, orina, leche, lágrimas, secreciones cervicales, secreciones endometríales, semen y heces
(4, 9, 16). Es importante recordar en este
momento que el CMV, como todos los herpesvirus, produce infecciones persistentes y que
la excreción del virus se da en forma continua
durante varios años en los niños y ocasionalmente en los adultos (4).
La infección por CMV se presenta más tarde
o más temprano en el hombre, dependiendo
del país de origen y del estatus socioeconómico
(4). Los países más desarrollados como Estados Unidos y el norte de Europa, presentan
las tasas de infección más bajas, mientras que
en países menos desarrollados esas tasas de
infección pueden alcanzar hasta un 100% (17).
Sin embargo, los sectores de la población
menos favorecidos económicamente, bien sea
en los países desarrollados o en los países más
pobres, siempre presentan las mayores tasas
de infección. El factor involucrado en esta
J. E. OSSA
distribución epidemiológica no se ha caracterizado, pero posiblemente está relacionado con
la higiene ambiental, con la densidad de población, con el nivel de escolaridad y con la
promiscuidad sexual, que son factores de riesgo
importantes como lo veremos posteriormente.
A pesar del desconocimiento del ciclo
infeccioso completo del virus, existen algunas
situaciones concretas donde se puede apreciar
por lo menos una fase de la epidemiología de
la infección: es el caso de la relación maternofetal, la relación materno-infantil (período
perinatal y lactancia), las guarderías, el advenimiento de la pubertad y los transplantes
(transfusiones, médula ósea, riñon y corazón).
En el primer caso, la relación materno-fetal,
se sabe que la infección por CMV es la infección congénita más común en el hombre y se
ha calculado que ocurre en el 1% de los nacidos vivos, en países desarrollados (17). El
origen de la infección en este caso es la madre,
bien sea por una infección primaria o por la
reactivación de una infección latente ( 17). Para
Estados Unidos se ha calculado que entre un
10 y un 65% de las mujeres son seronegativas
a la edad de la concepción y que un 1 a 2% de
éstas sufren la infección primaria durante el
embarazo, lo cual resulta en transmisión al
feto en el 50% de los casos (18). En cuanto
a la suerte de los niños infectados en forma
congénita, se calcula que entre un 5 a 10% de
ellos son sintomáticos, presentando el cuadro
típico de la enfermedad por inclusión citomegálica, mientras que un 10% de los que permanecen asintomáticos presentarán síntomas
tardíos como sordera progresiva y retardo del
desarrollo intelectual (19, 20).
La evidencia para la transmisión horizontal
es más difícil de concretar, dada la amplia distribución de la infección en la población, lo
cual hace difícil determinar el origen de la
misma en un momento dado. Igualmente, las
epidemias de infección por citomegalovirus, si
es que éstas se presentan, son difíciles de estudiar por métodos epidemiológicos comunes,
ya que sólo se reconoce un serotipo del virus;
estudios más recientes han aprovechado nuevas
tecnologías para demostrar pequeñas diferencias a nivel del ácido nucleico entre diferentes
aislamientos del virus posibilitando así la defi-
INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS
nición de transmisión entre parejas, entre
grupos familiares y en guarderías (21, 22).
En el período perinatal, se ha demostrado
que hasta el 10% de las mujeres seropositivas
son excretoras del virus al momento del parto
y que aproximadamente el 50% de los niños
nacidos de estas madres excretoras adquieren
la infección por esta vía (23. 24).
La leche es la fuente más común de excreción del virus en las madres lactantes y se ha
calculado que si la madre es excretora por esta
vía, el niño tiene un 70% de riesgo de infectarse (26, 27). En general, sumando las posibilidades de infección congénita, perinatal y a
través de la lactancia, se ha calculado que un
12% de las personas adquieren su infección
primaria por CMV de fuente materna (4).
Las guarderías pueden estar jugando un
papel importante en la amplificación de la
infección por CMV. Se ha encontrado que
hasta un 83% de los niños en guarderías entre
1 y 2 años de edad, excretan el virus por la
orina y éste puede aislarse de superficies contaminadas (21, 25).
Después de la infancia, la frecuencia de
infección por CMV vuelve a aumentar con la
llegada de la pubertad (4). Se ha coincidido en
señalar la vía venérea como una posible vía de
transmisión de la infección, pero no se sabe
exactamente cuál es su importancia real (16).
Los argumentos que hacen pensar en la importancia de la vía venérea son los siguientes: 1)
el tracto genital femenino es el sitio más común
de aislamiento del virus en mujeres jóvenes
(28); 2) la incidencia de la infección es más
frecuente en mujeres con enfermedades venéreas y en homosexuales (16, 29); 3) existe
correlación entre la frecuencia de infección
por CMV y el número de personas con las cuales se tienen relaciones sexuales (16); 4) igualmente existe correlación entre la incidencia de
CMV y la incidencia de Chlamydia trachomatis,
independientemente de otras variables como
raza y estatus socioeconómico (16), y finalmente, 5) estudios de epidemiología molecular
han demostrado que la cepa de CMV que
porta una persona, es con frecuencia la misma
que porta su compañero sexual (22). No obstante todo lo anterior, se acepta que la mayoría de las personas ya han adquirido su infección
Acta Med. Col. VoL 12 No. 3, 1987
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por CMV al momento de la maduración
sexual (4).
IMPORTANCIA DEL CMV EN EL
CONTEXTO DE TRANSPLANTES
DE ORGANOS
La infección por CMV es la infección viral
más común en transplante renal, en transplante de médula ósea y en transplante o cirugía abierta de corazón, donde los pacientes
son sometidos a perfusión (6, 7, 30, 31). El
origen en estos casos puede ser a partir de una
infección primaria, o por la reactivación del
virus bien sea del receptor o del tejido transplantado. El mecanismo de la reactivación no
se conoce con exactitud, pero se señalan la
inmunosupresión, las radiaciones y particularmente el estímulo alogénico, como los factores
centrales.
Aunque las radiaciones y la inmunosupresión están muy estrechamente relacionadas
entre sí, es posible que el efecto de la irradiación per se sea capaz de inducir la reactivación
del virus (32). La importancia de la inmunosupresión en este contexto se deriva del hecho
de que es en los pacientes inmunosuprimidos
donde ocurren las mayores tasas de incidencia
y gravedad de la enfermedad (9), si bien esto
no implica una relación causal. A lo anterior
debemos agregar que el CMV es también inmunosupresor; a nivel de los neutrófílos reduce la
capacidad quimiotáctica y la fagocitosis y a
nivel de los linfocitos reduce la capacidad
linfoproliferativa ante estímulos mitogénicos
e invierte la rata de linfocitos T ayudadores/
linfocitos T supresores (33-36).
La evidencia de que la reactivación del virus
está relacionada con el estímulo alogénico,
proviene de experimentos realizados en ratones donde el cocultivo de leucocitos de ratones
infectados en forma crónica con fibroblastos
alogénicos, pero no con fibroblastos singénicos, da origen a la reactivación del virus (37).
En este sentido el CMV es comparable con los
retrovirus tipo C, con los cuales se puede lograr
el mismo efecto en idénticas circunstancias
(38). Vale la pena comentar aquí que un buen
número de pacientes transplantados también
sufre leucemias y linfomas, los cuales se han
atribuido clásicamente a la inmunosupresión,
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pero la participación de un retrovirus reactivado como efecto del estímulo alogénico no
debe perderse de vista.
En ratones infectados con CMV en forma
latente, si se cultivan sus leucocitos con mitógenos como lipopolisacárido, puede lograrse
la reactivación del virus in vitro; el mismo
efecto puede lograrse in vivo, transplantando
piel normal de un ratón no infectado a un
ratón portador del virus (3. 8, 39).
En transplante de médula ósea, la posibilidad de reactivación del virus puede ser mayor.
En un estudio recientemente publicado se
encontró que la incidencia de reactivación era
del 87% si el receptor es seropositivo, mientras
que si es seronegativo, la tasa de infección
post-transplante alcanza sólo el 35%. Por otra
parte, si el donador es seropositivo, la tasa de
reactivación es del 80% y si es seronegativo
alcanza el 52% (5).
Una de las mayores complicaciones del
transplante de médula ósea es la enfermedad
crónica de injerto contra huésped, la cual se
presenta en el 30 a 40% de los casos. En el
mismo estudio (5) se encontraron los siguientes factores asociados con la presentación de
este problema: 1) la enfermedad aguda de
injerto contra huésped (P = 0.002); 2) un
receptor mayor de 17 años ( p = 0.01);3) un
donante mayor de 17 años (P = 0.0009); 4)
tratamiento con leucocitos vivos (P = 0.003)
y, 5) infección por CMV (P = 0.003).
La infección por citomegalovirus puede
conllevar dificultades diagnósticas en el caso
de transplante renal y en el caso de transplante
de médula ósea: en el primer caso, no es fácil
distinguir clínicamente entre una infección
por CMV y un rechazo del transplante; aparentemente la infección por CMV puede dar
origen al rechazo, pero la cadena de eventos
que tienen que ver con este proceso no ha
sido definida con claridad (40, 41). En el
segundo caso, la médula ósea, también puede
haber dificultades para el diagnóstico de la
enfermedad injerto contra huésped, especialmente en su forma intestinal, pues el CMV
también puede causar una sintomatología
similar (42).
Las dificultades diagnósticas implican dificultades para instaurar el tratamiento apropia-
J. E. OSSA
do en un momento dado, pues si bien el
rechazo requiere un tratamiento inmunosupresor, este tratamiento estaría contraindicado
en caso de infección por CMV.
ABSTRACT
Infection and disease due to cytomegalovirus (CMV) is one of the upsurging problems in
infectious diseases. CMV ranges number one
in congenital infections of man and is the main
cause of infectious complications in transplant
recipients. The complete epidemiological
pattern of CMV is still unknown, but there
does not seem to be an unique route for its
transmission since it can be isolated from saliva,
tears, urine, milk, endometrial secretions,
semen and faeces. Which route is most important is unknown but there is circumstancial
evidence suggesting that up to 12% of people
acquire the infection from a maternal source;
most people are infected horizontally from
playmates at the day care center or kindergarten age or venereally, since the prevalence of
the infection increases after puberty.
One of the most intriguing problems of
CMV is its mechanism of reactivation after
transplantation; classically it was considered
that reactivation was due to therapeutic immunosupression associated to transplants, but it
is becoming clear that allogeneic stimulation
may by itself be the cause of reactivation.
1.2.3.4.5.6.7.-
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