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BúSQUEDA DE FáRMACOS PARA LA REGENERACIóN AXONAL TRAS
UNA LESIóN MEDULAR
Cada año unas 1500 personas sufren una lesión medular en España.
Los accidentes de tráfico son la principal causa de las lesiones
traumáticas de médula espinal. Los traumatismos en la médula espinal
causan un daño irreparable que conlleva perdida de sensibilidad y
movimiento por debajo del lugar de la lesión. (Informe “Ánalisis de la
Lesión Medular en España” de la asociación Aspaym).
OBJETIVO
Mínimo: 2.000 €
Óptimo: 10.000 €
UBICACIÓN
A Coruña
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Descripción
En España se producen unos 1500 nuevos casos de lesión medular
cada año. Una lesión traumática de la médula espinal provoca una
pérdida irreversible de la movilidad y sensibilidad por debajo del lugar
de la lesión. Actualmente no disponemos de una terapia que permita la
recuperación funcional de los pacientes. Una de las principales causas
de la falta de recuperación se debe a que las neuronas cerebrales que
contactan con la médula espinal no son capaces de regenerar su
conexión con la misma después de la lesión.
Por el contrario, otros animales, como los peces, son capaces de
recuperarse de forma espontánea después de una lesión medular. En
nuestro grupo de investigación estamos utilizando un modelo de lesión
medular completa en pez cebra para realizar una búsqueda de
fármacos que puedan promover la regeneración axonal tras una lesión
medular. Nuestro objetivo final es trasladar los resultados obtenidos en
peces al desarrollo de fármacos para pacientes con lesión medular.
¿Qué está ocurriendo?
Actualmente no se dispone de un tratamiento que permita la
recuperación funcional de los pacientes con daño medular. Una de las
principales razones de la falta de recuperación en humanos es que los
axones de neuronas cerebrales que inervan la médula espinal no son
capaces de regenerar después de la lesión y re-inervar la médula por
debajo del lugar de la lesión para reconectar con sus neuronas diana.
¿Por qué?
La incapacidad de regenerar los axones dañados en humanos se debe
tanto a factores intrínsecos como a factores extrínsecos. Los factores
extrínsecos incluyen moléculas inhibidoras del crecimiento axonal
presentes en el tejido cicatrizado tras la lesión o en la mielina que
rodea a los axones. Además, las neuronas adultas tienen una baja
capacidad de regeneración intrínseca. Es de vital importancia diseñar
terapias que modulen estos factores y que promuevan la regeneración
de axones después de una lesión medular.
¿Y ahora qué podemos hacer?
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En los últimos años el pez cebra se ha establecido como un modelo de
regeneración medular exitosa (Barreiro-Iglesias, 2010). El pez cebra
nos proporciona un modelo accesible farmacológicamente en donde
estudiar procesos de regeneración medular funcional. El proceso de
recuperación tras una lesión medular completa en pez cebra incluye la
producción de nuevas motoneuronas e interneuronas en la médula
espinal (Barreiro-Iglesias et al., 2015; Kuscha et al., 2012) y la
regeneración de axones que proyectan a la médula espinal desde el
cerebro (Becker et al., 1997; Barreiro-Iglesias, 2012). Sin embargo, no
todas las neuronas descendentes del pez cebra son capaces de
regenerar su axón tras una lesión medular completa (Becker et al.,
1997; Bath et al., 2004). Las neuronas de Mauthner son un par de
neuronas de gran tamaño localizadas en el cerebro y que se pueden
identificar individualmente. Estas neuronas nunca regeneran su axón
después de una lesión medular, incluso en un ambiente de médula
espinal post-lesión que es permisivo para el crecimiento y
regeneración axonal en pez cebra. Esto nos indica que al igual que en
los humanos y los demás mamíferos, hay factores intrínsecos a
determinadas neuronas que les impiden regenerar su axón tras la
lesión.
El pez cebra también se ha establecido recientemente como un
modelo para realizar screenings farmacológicos. A pesar de la
distancia evolutiva con los mamíferos, vías moleculares que son
importantes durante el desarrollo y regeneración del sistema nervioso
están altamente conservadas. En el laboratorio podemos obtener
cientos de embriones de pez cebra cada día, esto junto con su rápido
desarrollo, pequeño tamaño y transparencia permite realizar
screenings in vivo librerías de cientos o miles de fármacos. Nosotros
hemos desarrollado recientemente un modelo de lesión medular
completa en larvas de pez cebra de 3 días de edad (Ohnmacht et al.,
2016). Ahora podemos usar este modelo de lesión medular para
realizar una búsqueda de fármacos que promuevan la regeneración de
la neurona de Mauthner.
Con nuestro modelo de búsqueda de fármacos podremos encontrar
una molécula que module los factores intrínsecos que impiden la
regeneración de neuronas descendentes. El objetivo final será
trasladar los resultados obtenidos a modelos pre-clínicos de lesión
medular en mamíferos para acercar nuestros resultados a la clínica.
Referencias:
Bhatt DH, Otto SJ, Depoister B, Fetcho JR (2004) Cyclic AMP-induced
repair of zebrafish spinal circuits. Science 305:254-258.
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Barreiro-Iglesias A (2010) Targeting ependymal stem cells in vivo as a
non-invasive therapy for spinal cord injury. Dis Model Mech 3:667-668.
Barreiro-Iglesias A (2012) 'Evorego': studying regeneration to
understand evolution, the case of the serotonergic system. Brain
Behav Evol 79:1-3.
Becker T, Wullimann MF, Becker CG, Bernhardt RR, Schachner M
(1997) Axonal regrowth after spinal cord transection in adult zebrafish.
J Comp Neurol 377:577-95.
Bhatt DH, Otto SJ, Depoister B, Fetcho JR (2004) Cyclic AMP-induced
repair of zebrafish spinal circuits. Science 305:254-258.
Kuscha V, Barreiro-Iglesias A, Becker CG, Becker T (2012a) Plasticity
of tyrosine hydroxylase and serotonergic systems in the regenerating
spinal cord of adult zebrafish. J Comp Neurol 520:933-51.
PRECIPITANDO ¿A qué se dedicará tu aportación?
El objetivo mínimo de financiación que nos hemos planteado es de
2.000 euros. Con esta cantidad podremos adquirir por un lado las
sustancias (anticuerpos) necesarias para poder visualizar la neurona
de estudio. Con estos anticuerpos podremos determinar si la neurona
ha sido capaz de regenerar su axón después de la lesión medular
gracias al tratamiento con cada fármaco. Además, podremos adquirir
una pequeña librería de 90 fármacos. Con esta librería pondremos a
punto nuestro método de cribado farmacológico y validaremos nuestro
modelo.
Si alcanzamos la cantidad óptima (10.000 euros) podremos adquirir
una librería de fármacos mucho más amplia (librería de 1.280
fármacos). Con el screening de esta librería utilizando nuestro modelo
de lesión medular en pez cebra tendremos muchas más posibilidades
de encontrar un fármaco que promueva la regeneración axonal tras
una lesión medular completa.
Si consiguiéramos sobrepasar la cantidad óptima intentaremos iniciar
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los estudios necesarios para trasladar a modelos pre-clínicos aquellos
fármacos que hayan dado un resultado positivo en los estudios de
cribado farmacológico en nuestro modelo de pez cebra.
¿Quieres saber más?
Si quieres obtener más información sobre el tema puedes dirigirte a las
siguientes páginas web:
Investigación en pez cebra:
http://zebrafish.org/home/guide.php
http://www.ezrc.kit.edu/
https://www.youtube.com/watch?v=XCGWfR4Yk5g
Estadísticas de lesiones medulares, webs de fundaciones y centros de
investigación en lesión medular:
https://www.nscisc.uab.edu/
http://www.medular.org/?keyword=lesionados%20medulares-b&gclid=
COOQrb_NvNACFcW4Gwod4t4LXA
http://www.infomedula.org/
http://www.aspaym.org/pdf/publicaciones/LM_Aspaym_Media.pdf
http://www.themiamiproject.org/
Repercusiones del proyecto
Con nuestro modelo de screening farmacológico esperamos encontrar
fármacos que promuevan la regeneración del axón de una neurona
como la de Mauthner después de una lesión medular en pez cebra.
Creemos que con este sistema de screening encontraremos fármacos
que modulen procesos moleculares intrínsecos que se activan en las
neuronas tras la lesión medular y que impiden que estas regeneren su
axón. La mayor repercusión del proyecto será el trasladar nuestros
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resultados a modelos pre-clínicos para el diseño de un fármaco que
promueva la regeneración axonal tras una lesión medular en pacientes.
Otros datos
1: Fernández-López B, Barreiro-Iglesias A, Rodicio MC. Anatomical
recovery of the
spinal glutamatergic system following a complete spinal cord injury in
lampreys.
Sci Rep. 2016 Nov 25;6:37786. doi: 10.1038/srep37786.
2: Ohnmacht J, Yang Y, Maurer GW, Barreiro-Iglesias A, Tsarouchas
TM, Wehner D,
Sieger D, Becker CG, Becker T. Spinal motor neurons are regenerated
after
mechanical lesion and genetic ablation in larval zebrafish.
Development. 2016 May
1;143(9):1464-74. doi: 10.1242/dev.129155.
3: Barreiro-Iglesias A, Mysiak KS, Scott AL, Reimer MM, Yang Y,
Becker CG, Becker
T. Serotonin Promotes Development and Regeneration of Spinal Motor
Neurons in
Zebrafish. Cell Rep. 2015
10.1016/j.celrep.2015.09.050.
Nov
3;13(5):924-32.
doi:
4: Fernández-López B, Valle-Maroto SM, Barreiro-Iglesias A, Rodicio
MC. Neuronal
release and successful astrocyte uptake of aminoacidergic
neurotransmitters after
spinal cord injury in lampreys. Glia. 2014 Aug;62(8):1254-69. doi:
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10.1002/glia.22678.
Ubicación
Nuestro grupo de investigación pertenece al Departamento de Biología
Funcional de la Facultad de Biología de la Universidad de Santiago de
Compostela. El laboratorio donde trabajamos se encuentra en el
edificio CIBUS (Centro de Investigaciones Biológicas de la Universidad
de Santiago) del Campus Vida en Santiago de Compostela (Galicia,
España).
¿Quién está detrás de este proyecto?
Nuestro grupo de investigación está dirigido por el Dr. Antón Barreiro y
la Prof. María Celina Rodicio. El investigador principal de este proyecto
es Antón Barreiro. Nuestro grupo tiene una amplia experiencia en el
estudio de la organización, desarrollo y regeneración del sistema
nervioso central de peces. El grupo fue establecido originalmente por
la Prof. Rodicio en la Universidad de Santiago de Compostela
centrando su trabajo en el estudio de la evolución y desarrollo del
sistema nervioso central de los vertebrados utilizando la lamprea de
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mar como organismo modelo. Nuestro grupo ha hecho importantes
contribuciones al conocimiento de la evolución de la anatomía del
sistema nervioso y de la evolución y organización de diferentes
sistemas de neurotransmisores.
Más recientemente nuestro trabajo se ha centrado en estudiar
procesos de regeneración y plasticidad del sistema nervioso tras una
lesión medular en lampreas y pez cebra. En los últimos años hemos
hecho importantes aportaciones para entender el papel que juegan los
neurotransmisores como la serotonina, dopamina o el glutamato en la
recuperación tras una lesión medular. La experiencia internacional del
Dr. Barreiro trabajando con el modelo de lesión medular en pez cebra
en la Universidad de Edimburgo antes de reincorporarse a la
Universidad de Santiago de Compostela facilitará el alcanzar los
objetivos planteados en el presente proyecto.
Los resultados de nuestro trabajo se reflejan en el alto número de
publicaciones que acredita nuestro grupo (más de 120 publicaciones
combinadas entre el Dr. Barreiro y la Prof. Rodicio) y en el hecho de
haber conseguido financiación estable desde su creación.
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