Download PDF - American Epilepsy Society

Neurofarmacología de
las Drogas
Antiepilépticas
American Epilepsy Society
P-Slide 1
American Epilepsy Society 2009
1
Definiciones
Œ Crisis epiléptica
• Es la manifestación clínica de una
sincronización anormal y una excitación
excesiva de una población de neuronas
corticales
ΠEpilepsia:
• Tendencia a la presentación de crisis epilépticas
recurrentes sin una causa aguda de origen
sistémico o neurológico
Œ Objetivo terapéutico:
• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas
minimizando los efectos adversos de las drogas
P-Slide 2
American Epilepsy Society 2009
I. Introducción
La epilepsia se caracteriza por la susceptibilidad a presentar crisis
epilépticas recurrentes sin una causa sistémica aparente o daño neurológico
agudo (Figura 2). Las drogas antiepilépticas (DAEs) son aquellas que
disminuyen la frecuencia y/o la severidad de las crisis epilépticas en
personas que tienen ese padecimiento. En terminología antigua, droga
anticonvulsivante aún se considera sinónimo de DAEs. Sin embargo esto es
poco preciso debido a que varios tipos de crisis epilépticas no involucran
movimientos convulsivos. No existen evidencias contundentes de que las
DAEs “curen” o modifiquen la historia natural de la epilepsia. Sin embargo,
muchos pacientes cuyas crisis epilépticas se han controlado completamente
por dos o más años pueden prescindir del tratamiento con las DAEs. La
meta terapéutica es optimizar al máximo el control de las crisis epilépticas,
mejorando así la calidad de vida del paciente (Figura 3).
2
Droga Antiepiléptica (DAE)
Œ
Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad
de las crisis epilépticas en personas con epilepsia
Œ
Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la
causa que origina a la epilepsia
Œ
No previene el desarrollo de epilepsia en individuos
que han adquirido un riesgo para presentar crisis
epilépticas (e.g., después de un trauma cráneocerebral, embolia, hemorragia, tumor)
ΠLa meta es optimizar la calidad de vida minimizando la
incidencia de las crisis epilépticas y los efectos
adversos de las drogas
P-Slide 3
American Epilepsy Society 2009
3
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA
Π1857 РBromuros
Π1912 РFenobarbital (PB)
Œ 1937 – Fenitoína (PHT)
Π1944 - Trimetadiona
Π1954 - Primidona
Π1960 - Etosuximida
Π1974 РCarbamacepina (CBZ)
P-Slide 4
American Epilepsy Society 2009
La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto por
serendipia a mediados del siglo diecinueve (Figura 4). El uso del
fenobarbital empezó a inicios del siglo veinte, seguido de la fenitoína a
finales de los años 1930s, esta última siendo resultado de investigaciones
sistemáticas realizadas por Merritt y Putnam utilizando un modelo animal de
crisis epilépticas. La trimetadiona, descubierta en 1944, fue la primera DAE
específica para el tratamiento de las crisis de ausencia. Muchas de la
primeras DAEs resultaron de modificaciones químicas de estos compuestos.
En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEs
reconocidas en los Estados Unidos. Es importante hacer notar que durante
las últimas dos décadas se ha observado el desarrollo de nueve DAEs
nuevas.
4
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA
Π1975 РClonacepam (CZP)
Π1978 РValproato (VPA)
Π1993 РFelbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
Π1995 РLamotrigina (LTG)
Π1997 РTopiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
Π1999 РLevetiracetam (LEV)
Π2000 РOxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
Π2005 - Pregabalina (PGB)
P-Slide 5
American Epilepsy Society 2009
5
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenitoína
Œ Fenitoína, Carbamacepina
• Bloqueo de los canales de sodio
dependientes de voltaje en
estados de disparo celular a
altas frecuencias
Carbamacepina
Fórmulas químicas de las drogas
antiepilépticas viejas y nuevas más usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989
P-Slide 6
American Epilepsy Society 2009
Las figuras 6 a 13 muestran la estructura química de varias DAEs y sus
posibles mecanismos de acción a nivel molecular y celular. Varias de las
DAEs viejas comparten un anillo heterocíclico de 5- o 6- elementos que
incluyen uno o dos átomos de hidrógeno, una variedad de cadenas laterales
y eventualmente presentan otros anillos. Esta estructura heterocíclica puede
ser la responsable de reacciones alérgicas que presentan algunos pacientes
a más de una DAE. La estructura de las nuevas drogas posee pocas
similitudes con aquella de las drogas viejas y entre ellas mismas reflejando
así un solo mecanismo de acción.
6
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenobarbital Primidona
Œ Barbitúricos
• Prolongan la apertura del
canal de cloro mediada por
GABA
Clonacepam
• Bloqueo de canales de
sodio dependientes de
voltaje
ΠBenzodiacepinas
• Aumentan la frecuencia de
apertura de los canales de
cloro inducida por GABA
P-Slide 7
American Epilepsy Society 2009
7
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Felbamato
Gabapentina
ΠFelbamato
• Puede bloquear los canales
de sodio dependientes de
voltaje a altas frecuencias
de disparo celular
• Puede modular a los
receptores NMDA a través
del receptor a glicina
insensible a estricnina
ΠGabapentina
• Aumenta la concentración
neuronal de GABA
• Eleva la inhibición mediada
por GABA
P-Slide 8
American Epilepsy Society 2009
8
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Lamotrigina
ΠLamotrigina
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Puede interferir con la liberación
patológica de glutamato
ΠZonisamida
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje y
canales de calcio tipo T
• Baja inhibición de la anhidrasa
carbónica
P-Slide 9
American Epilepsy Society 2009
9
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
ΠEtosuximida
Etosuximida
• Bloquea canales de calcio
“transitorios” (tipo T) de bajo
umbral en neuronas talámicas
ΠValproato
Ácido Valproico
• Puede aumentar la
transmisión GABAérgica en
circuitos específicos
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje
• Modula los canales de calcio
de tipo T
P-Slide 10
American Epilepsy Society 2009
10
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Topiramato
ΠTopiramato
• Bloquea canales de Na+ dependientes
de voltaje a altas frecuencias de
disparo celular
• Aumenta la frecuencia a la cual el
GABA abre los canales de Cl- (sitio
diferente al de las benzodiacepines)
• Bloquea la acción del glutamato en los
receptores del subtipo AMPA/kainato
Tiagabina
• Inhibición de la anhidrasa carbónica
ΠTiagabine
•
Interfiere con la recaptura del GABA
P-Slide 11
American Epilepsy Society 2009
11
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
ΠLevetiracetam
• Unión al sitio SV2a de unión específica
saturable y reversible (una proteína
vesicular sináptica).
• Reduce las corrientes de Ca++ activadas
por alto voltaje
• Revierte la inhibición de las corrientes
GABA y glicina inducida por
moduladores alostéricos negativos.
ΠOxcarbazepina
• Bloquea las canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Ejerce efectos en los canales de K+
P-Slide 12
American Epilepsy Society 2009
12
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
ΠPregabalina
• Aumenta la descarboxilasa del
ácido glutámico
• Disminuye las corrientes de
calcio neuronal por unión de la
subunidad alfa 2 delta del
canal de calcio dependiente de
voltaje
ΠVigabatrina
• Inhibe de manera irreversible a
la GABA-transaminasa
(enzima que destruye al
GABA)
• No aprobada por la FDA
P-Slide 13
American Epilepsy Society 2009
13
Resumen: Mecanismos de
Neuromodulación
DAE
Bloqueo de
canales de Na+
PHT
X
CBZ
X
Bloqueo de
canales de Ca++
VPA
X
X
Felbamato
X
X
GBP
Antagonista del
receptor a
Glutamato
Potenciación del
GABA
X
X
X
X
X
LTG
X
X
X
TPM
X
X
X
TGB
X
X
X
OXCBZ
X
X
ZNS
X
X
Pregabalina
Inhibición de
la Anhidrasa
Carbónica
X
X
White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316
P-Slide 14
American Epilepsy Society 2009
Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia,
para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de su
farmacología y farmacocinética. Los principios de la farmacología general se
revisaran brevemente en el contexto específico de las DAEs en uso. La
figura 14 muestra un resumen de las figuras 6 a 13.
14
Mecanismos Celulares de la
Generación de Crisis Epilépticas
Œ Excitación (mucho)
• Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++
• Neurotransmisores: glutamato, aspartato
Œ Inhibición (poco)
• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
• Neurotransmisor: GABA
P-Slide 15
American Epilepsy Society 2009
II. Mecanismos de acción de las DAEs
Una convulsión es la manifestación clínica de la hiperexcitabilidad de un
circuito neuronal, en el cual el balance eléctrico responsable de la actividad
neuronal normal es alterado de manera patológica, i.e., la excitación
predomina sobre la inhibición (ver la sección de Mecanismos Básicos). Los
tratamientos efectivos contra las crisis epilépticas generalmente aumentan
los procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios (Figura 15).
15
Epilepsia - GABA
ΠEl principal neurotransmisor inhibitorio en
el CNS
ΠDos tipos de receptores
• GABAA
– Postsináptico
– Sitio de reconocimiento específico
– Asociado al canal de CI-
• GABAB
– Reducción presináptica del influjo de calcio
– Mediada por corrientes K+
P-Slide 16
American Epilepsy Society 2009
Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, los
procesos inhibitorios hacen a la neurona eléctricamente más negativa,
hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorios
hacen menos negativo o más positivo al potencial de membrana,
despolarizando a la célula. A nivel iónico, la inhibición es típicamente
mediada por las corrientes entrantes de cloro o salientes de potasio, y la
excitación por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas pueden
afectar directamente canales iónicos específicos o indirectamente influir en
la síntesis, metabolismo, o en la función de los neurotransmisores o en los
receptores que controlan la apertura y cierre de los canales. El
neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso es el ácido
gamma-amino-butírico (GABA). El neurotransmisor excitatorio más
importante es el glutamato, el cual actúa a través de varios subtipos de
receptores (Figuras 16-19).
16
Epilepsia - GABA
Sitio para GABA
Sitio para
Barbitú
Barbitúricos
Sitio para
Benzodiacepinas
Sitio para
Esteroides
Sitio para
Picrotoxina
Diagrama del receptor GABAA
Tomado de Olsen y Sapp, 1995
P-Slide 17
American Epilepsy Society 2009
En la tabla 1 se resumen los mecanismos de acción propuestos para las
principales DAEs. El bloqueo de los canales de sodio dependientes de
voltaje durante la descarga neuronal a velocidades rápidas parece ser el
principal mecanismo de acción de varias DAEs, particularmente de dos tipos
de drogas para el tratamiento de epilepsia de tipo parcial, fenitoína y
carbamacepina. Este mecanismo parece ser responsable de los efectos
antiepilépticos de nuevas drogas tales como la lamotrigina y el topiramato.
Esta acción dependiente de la frecuencia de disparo parece ser crucial,
explicando así el por que las DAEs tienen efectos en estados patológicos de
excitación neuronal más que fisiológicos.
El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) es
un blanco de acción de varias DAEs viejas y nuevas que son efectivas para
el tratamiento de varios tipos de crisis epilépticas. Los barbitúricos y las
benzodiacepinas actúan directamente en subunidades del complejo del
receptor GABA-canal de cloro. Los barbitúricos aumentan la duración de la
apertura del canal de cloro, mientras que las benzodiacepinas incrementan
la frecuencia de dichas aperturas. La tiagabina inhibe la recaptura del GABA
de la sinapsis. La vigabatrina, una droga no disponible en los Estados
Unidos, eleva los niveles del GABA como consecuencia de la inhibición
irreversible de su principal enzima catabolizadora, la GABA-transaminasa.
La gabapentina, aún cuando se diseñó como un análogo lipofílico del GABA,
no funciona como agonista de ese receptor y aún se desconoce su
mecanismo de acción.
17
Epilepsia - Glutamato
Œ Neurotransmisor excitatorio cerebral más
importante
ΠDos grupos de receptores a glutamato
• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
– NMDA, AMPA, kainato
– Canales de Ca++ y Na+
• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta
– Quisqualato
– Regulación de segundos mensajeros (AMPc e
Inositol)
– Modulación de la actividad sináptica
Œ Modulación de los receptores a glutamato
• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
P-Slide 18
American Epilepsy Society 2009
Las corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorio
importante (Figuras 18, 20, 21). Existen diferentes tipos de canales de
calcio, y los bloqueadores no selectivos a los mismos son poco eficaces
para inducir efectos antiepilépticos. La etosuximida bloquea de manera
selectiva las corrientes de calcio transitorias (“tipo T”) en neuronas
talámicas, las cuales inhiben los circuitos tálamocorticales responsables de
la generación de los complejos espiga-onda en el EEG asociados a las
crisis epilépticas de ausencia.
18
Epilepsia - Glutamato
Diagrama de varios subtipos de receptores a
glutamato y su localización
From Takumi et al, 1998
P-Slide 19
American Epilepsy Society 2009
La neurotransmisión excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodio
a través de los receptores a glutamato se ha considerado un posible blanco
terapéutico para nuevas DAEs, debido a que estas corrientes pueden
contribuir tanto a la generación de crisis epilépticas como al daño neuronal
que resulta del estatus epiléptico y de la apoplejía (Figuras 18, 19). Los
antagonistas de los receptores a glutamato son efectivos contra las crisis
epilépticas experimentales, pero con frecuencia causan psicosis y otros
efectos neuropsiquiátricos adversos, siendo así no recomendable su uso
clínico. Sin embargo, varias drogas nuevas bien toleradas, incluyendo a la
lamotrigina y el topiramato, pueden actuar indirectamente en este sistema.
19
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Œ Bloqueadores de la activación repetida de los
canales de sodio:
•
Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
ΠActivadores del GABA:
•
Fenobarbital, benzodiacepinas
ΠModuladores del glutamato:
•
Topiramato, lamotrigina, felbamato
ΠBloqueadores de los canales de calcio tipo T:
•
Etosuximida, valproato
P-Slide 20
American Epilepsy Society 2009
Las figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontrará
algunas preguntas en la figuras 22 y 23.
20
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
ΠBloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
•
Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
ΠModuladores de las corrientes tipo H:
•
Gabapentina, Lamotrigina
Œ Bloqueadores de sitios de unión:
•
Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
Œ Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica:
•
Topiramato, Zonisamida
P-Slide 21
American Epilepsy Society 2009
21
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se
descubrió por accidente. Se utilizó como
solvente en el estudio de una droga que se
pensaba que inducía efectos
anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el
grupo con placebo como el tratado con el
fármaco “activo” mostraron un mejoramiento
significativo.
¿De que droga se trata?
P-Slide 22
American Epilepsy Society 2009
22
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por
accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una
droga que se pensaba que inducía efectos
anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con
placebo como el tratado con el fármaco “activo”
mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
Ácido Valproico
P-Slide 23
American Epilepsy Society 2009
23
Principios de Farmacocinética
Œ Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo
• En general es completa para todas las DAEs
– Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte
de aminoácidos saturable.
• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente
dependiendo de la droga, formulación y características del
paciente
• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago
(la Carbamazepina puede ser excepción)
• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar
los niveles sanguíneos)
P-Slide 24
American Epilepsy Society 2009
III. Farmacocinética de las DAEs
La farmacocinética es la descripción cuantitativa de lo que le pasa a una droga cuando entra al
organismo, incluyendo su absorción, distribución, metabolismo y eliminación/excreción.
A. Absorción
La absorción está determinada por la ruta de administración. La mayoría de las DAEs están
disponibles para su administración oral, aunque algunas tienen presentaciones para su
administración intravenosa, intramuscular o rectal (Figura 24).
Absorción oral: La mayoría de las DAEs se absorben en su totalidad o casi completamente cuando se
administran por vía oral. Con frecuencia, la administración de DAEs con alimentos lentifica su
absorción y puede ayudar a evitar los efectos adversos secundarios al pico máximo de absorción. El
calcio que contienen los antiácidos puede interferir con la absorción de la fenitoína. La gabapentina
se absorbe por un sistema de transporte de aminoácidos saturable y no se absorbe más después de
ciertas dosis.
Administración intramuscular: La fosfenitoína puede administrarse por vía intramuscular si no se tiene
acceso a la vía intravenosa debido a la presencia de crisis epilépticas repetidas y frecuentes.
Administración rectal: El diacepam (disponible como gel rectal) es efectivo para producir la
terminación de crisis epilépticas repetidas y puede ser aplicado por un miembro de la familia en casa.
Administración intravenosa: Esta ruta es usada en casos de emergencia. Fenitoína, fosfenitoína,
fenobarbital, diacepam, lorazepam, levetiracetam y ácido valproico están disponibles en
preparaciones IV (ver la sección de Epilepsia Clínica para la discusión del estatus epiléptico y efectos
secundarios asociados al uso intravenoso).
B. Distribución
Posterior a su absorción en el torrente sanguíneo, la droga se distribuye en todo el cuerpo. Su
solubilidad lipídica y unión a proteínas afectan su disponibilidad en el sistema nervioso central (CNS
por sus siglas en inglés). Las drogas pueden desplazar a otras de su unión a la albúmina y proteínas
e inducir interacciones farmacocinéticas entre ellas. Un ejemplo es la interacción entre la fenitoína y
ácido valproico. Si el ácido valproico se administra a un paciente que está recibiendo fenitoína, esta
última es desplazada de su unión con la albúmina, resultando en una alta fracción libre y como
consecuencia en una alta toxicidad.
24
Principios de Farmacocinética
Œ Eliminación: remoción de la droga activa de la
sangre por su metabolismo y excreción
• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática;
dependiente del tiempo
• Excreción - principalmente renal
• Metabolitos activos e inactivos
• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (autoinducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción
enzimática o inhibición)
• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades
sistémicas
P-Slide 25
American Epilepsy Society 2009
C. Metabolismo
La mayoría de las DAEs se metaboliza en el hígado por hidroxilación o conjugación (Figuras
25-32). Los metabolitos se excretan a través del riñón. Algunos de ellos son activos por sí
mismos (carbamazepina, oxcarbazepina, primidona). La gabapentina no sufre metabolismo
y es excretada como tal a través del riñón.
Muchas de las DAEs son metabolizadas por el sistema enzimático P450 en el hígado.
Diferentes DAEs inducen o inhiben ciertas isoenzimas de este sistema, situación que puede
resultar en cambios en las propiedades farmacocinéticas de diferentes medicamentos
(Tabla 2). En general, los inductores enzimáticos disminuyen las concentraciones séricas
de otras drogas metabolizadas por el sistema, mientras que los inhibidores enzimáticos
inducen el efecto opuesto. El ácido valproico se metaboliza por la conjugación inducida por
las uridina glucuronato (UDP)-glucuronil tranferasas (UGT) y la beta-oxidación mitocondrial.
D. Eliminación
La velocidad de eliminación de una droga generalmente se expresa como la vida media
biológica y se define como el tiempo necesario para que sus concentraciones séricas
lleguen al 50% de su nivel inicial y posterior a su absorción y distribución (Figura 25). Esto
depende de cada droga y de su concentración sérica, e.g. la fenitoína tiene una vida media
más larga cuando se presenta a niveles séricos elevados. La vida media también determina
la frecuencia de dosificación requerida para que una droga se mantenga en un estado
estable en el suero. Muchas drogas o sus metabolitos se eliminan por el riñón y su
dosificación debe de ajustarse en caso de un mal funcionamiento renal.
25
Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
Œ Vías importantes para el metabolismo/
inactivación de drogas
ΠGeneralmente menos descritas que la CYP
Œ Varias isoenzimas que están involucradas
en el metabolismo de DAEs incluyen:
• UGT1A9 (VPA)
• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
• UGT1A4 (LTG)
P-Slide 26
American Epilepsy Society 2009
26
El Sistema de Isoenzimas
Citocromo P-450
Œ Son las enzimas más involucradas en el
metabolismo de drogas
Œ Su nomenclatura se basa en la homología de la
secuencia de aminoácidos
ΠLas enzimas tienen una especificidad de
substratos amplia y las drogas individuales
pueden ser substrato de varias enzimas
ΠLas principales enzimas involucradas con el
metabolismo de las DAEs involucran a
CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
P-Slide 27
American Epilepsy Society 2009
27
Isoenzimas Metabolizadoras de
Drogas y DAEs
DAE
CBZ
CYP3A4
CYP2C9 CYP2C19 UGT
+
PHT
+
VPA
+
PB
+
ZNS
+
TGB
+
OXC
+
+
+
+
LTG
TPM
+
+
+
P-Slide 28
American Epilepsy Society 2009
28
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
Œ Aumento de la depuración y disminución de las
concentraciones en estado estable de otros
substratos
Œ Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o
aumento de la afinidad de la enzima a la droga
Œ Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las
interacciones de inhibición
P-Slide 29
American Epilepsy Society 2009
29
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
ΠInductores de amplio espectro:
•
•
•
•
Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
ΠInductores selectivos CYP3A:
• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
• Felbamato - CYP3A4
ΠTabaco/cigarros - CYP1A2
P-Slide 30
American Epilepsy Society 2009
30
DAEs Inductoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
Œ Disminución de la depuración e incremento de las
concentraciones del estado estable de otros substratos
Œ Competencia de sitios enzimáticos hepáticos
específicos, disminución de la producción de la enzima o
de la afinidad de la enzima a la droga
Œ Inicio típicamente rápido y dependiente de la
concentración (inhibidor)
ΠEs posible predecir interacciones potenciales con base
en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas
y las principales vías de metabolismo de las DAEs
P-Slide 31
American Epilepsy Society 2009
31
DAEs Inhibidoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
ΠValproato:
•
UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
•
•
⇑ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam
CYP2C19
•
⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
ΠTopiramato & oxcarbazepina: CYP2C19
•
⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína
ΠFelbamato: CYP2C19
•
⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
ΠJugo de toronja: CYP3A4
P-Slide 32
American Epilepsy Society 2009
IV. Aspectos Farmacocinéticos y Farmacodinámicos Adicionales de las
DAEs
A. Índice Terapéutico
Las DAEs pueden tener un margen muy estrecho dentro del cual las crisis
epilépticas pueden ser controladas sin inducir efectos tóxicos. Este concepto
es denominado “índice terapéutico” (IT). El IT resulta de la relación entre la
dosis necesaria para inducir el efecto anticonvulsivante en el 50% de los
sujetos (dosis efectiva 50, DE50) y la dosis con la cual se producen efectos
tóxicos en el 50% de los sujetos (DT50) i.e., IT=DE50/DT50. El “rango
terapéutico” de las concentraciones séricas de las DAEs representa la
posibilidad de proyectar el concepto experimental del IT a la clínica. Estos
rangos son de generalización amplia, de uso limitado y pueden ser mal
interpretados cuando se aplican a los pacientes de manera individual.
Muchos pacientes toleran y requieren de concentraciones por arriba del
rango terapéutico habitual, mientras que otros obtienen el control de las
crisis epilépticas o llegan a presentar efectos adversos a concentraciones
bajas. La tabla 3 muestra los rangos para las DAEs comunes, así como los
parámetros farmacocinéticas relevantes para su uso clínico (Figuras 32-37).
32
Indice Terapéutico
ΠI.T. = DE 5O% /DT 50%
Œ “Rango terapéutico” de concentraciones
séricas de DAEs
• Datos limitados
• Generalización amplia
• Diferencias individuales
P-Slide 33
American Epilepsy Society 2009
33
Estado Estable y Vida Media
Niveles Séricos de la Droga
Estado Estable
Nivel Máximo
Efectos tóxicos
Rango terapéutico
Sin protección
Nivel Mínimo
Tiempo en Vidas-Medias
Modificado de Engel, 1989
P-Slide 34
American Epilepsy Society 2009
34
Concentraciones Séricas de DAEs
Œ Las concentraciones séricas son útiles para la
optimización de la terapia con DAEs,
evaluando la combinación, o probando las
interacciones entre drogas.
ΠSe deben usar para monitorear las
interacciones farmacodinámicas y
farmacocinéticas.
Œ Las concentraciones séricas deben de
documentarse aún cuando un paciente está
bien controlado.
P-Slide 35
American Epilepsy Society 2009
35
Concentraciones séricas de DAEs
Œ
Las concentraciones séricas son útiles cuando
se documenta que la terapia con DAEs es
positivo o negativa.
Œ
Con frecuencia los pacientes definen su “rango
terapéutico” para DAEs de manera individual .
Œ Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos
terapéuticos” bien definidos.
P-Slide 36
American Epilepsy Society 2009
36
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAE
Carbamazepina
Etosuximida
Fenobarbital
Fenitoína
Ac. Valproico
Primidona
Concentración Sérica
(µg/ml)
4 - 12
40 - 100
20 - 40
5 - 25
(10 - 20mg/L)
50 - 100
5 - 12
P-Slide 37
American Epilepsy Society 2009
37
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAEs
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Tiagabina
Topiramato
Zonisamida
Felbamato
Concentraciones Séricas
(µg/ml)
4 -16
2 - 20
20 - 60
5 - 50 (MHD)
5 - 10
5 - 70
2 - 25
10 - 40
40 - 100
P-Slide 38
American Epilepsy Society 2009
38
Posología y Administración de
DAEs Inyectables
DAE
Fosfenitoína
(Cerebyx®)
Dosis/Velocidad de Infusión
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg
PE/kg/day IV or IM
Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
Levetiracetam
(Keppra®)
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La
dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una
dosis máxima de 3000 mg/día
Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos
(RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Fenitoína
(Dilantin®)
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la
clínica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis
divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO
COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs.
Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron
Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y
debilitados no debe exceder 20 mg/min
Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididasP-Slide 39
Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a
American Epilepsy Society 2009
(Depacon®)
1.5-3 mg/kg/min
La figura 39 muestra los procedimientos para la administración de DAEs
inyectables.
39
Farmacocinética Comparada de
DAEs Tradicionales
Droga
t½
(hrs)
Causa
interacción?
100%
H*
6-15
Si
50
75% H
72-124
Si
95
90
100%
H**
12-60
Si
100
75-95**
100% H
6-18
Si
F%
Unión %
CI
CBZ
80
75-85
PB
100
PHT
VPA
* autoinducción
** no-linear
Problemas:
Poca solubilidad en el agua
Unión protéica importante
Metabolismo oxidativo extenso
Múltiple interacción droga-droga
P-Slide 40
American Epilepsy Society 2009
Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocinética de DAEs
tradicionales y nuevas.
40
Farmacocinética de
DAEs Nuevas
Droga
Absorción
Unión
Eliminación
T½
(hrs)
Causa
Interacciones
?
GBP
≤ 60%
0%
100% renal
5-9
No
LTG
100%
55%
100% hepatic
18-30
No
LEV
~100%
<10%
66% renal
4-8
No
TGB
~100%
96%
100% hepatic
5-13
No
TPM
≥80%
15%
30-55% renal
20-30
Yes/No
ZNS
80-100%
40-60%
50-70% hepatic
50-80
No
OXC/MHD
100%
40%
100% hepatic
5-11
Ventajas potenciales:
Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible
Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia
Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
Yes/No
P-Slide 41
American Epilepsy Society 2009
41
Interacciones Farmacodinámicas
ΠEfectos deseables e indeseables en
órganos blanco
• Eficacia – control de las convulsiones
• Toxicidad – efectos adversos
(mareos, ataxia, náusea, etc.)
P-Slide 42
American Epilepsy Society 2009
B. Interacciones Farmacodinámicas
La interacción de drogas basada en la farmacocinética, o “lo que el
organismo le hace a la droga”, debe distinguirse de aquella basada en la
fármacodinámica, o “que le hace la droga al organismo”. Los efectos
farmacodinámicos incluyen a los efectos deseables e indeseables que
inducen las drogas en el cerebro y otros órganos. La gabapentina, por
ejemplo, no tiene interacciones farmacocinéticas importantes con otras
DAEs. Debido a que la gabapentina y otras drogas pueden causar sedación
y mareos es posible que se ocurran interacciones farmacodinámicas.
Idealmente, la combinación de drogas debe de producir efectos terapéuticos
de adición o sinergismo (supra-aditivos) y toxicidad subaditiva. La
combinación de drogas con diferentes mecanismos de acción puede ayudar
a alcanzar dicho propósito (Figura 42).
42
Factores Farmacocinéticos en
Pacientes Ancianos
Œ Absorción – pocos cambios
Œ Distribución
• Disminución en la masa corporal importante para las drogas
altamente liposolubles
• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la
fracción libre
Œ Metabolismo – disminución del contenido enzimático
hepático y flujo sanguíneo
Œ Excreción – decremento de la depuración renal
P-Slide 43
American Epilepsy Society 2009
C. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las Drogas
La edad y las condiciones sistémicas pueden influir en los parámetros
farmacocinéticos y farmacodinámicos. La eliminación de varias drogas es
lenta en los sujetos viejos, principalmente debido a una reducción del flujo
sanguíneo hepático y renal, situación que alarga la vida media de las drogas
por encima de los valores obtenidos en sujetos adultos jóvenes. Además,
los niveles de albúmina caen con la edad; éstos incrementa la fracción libre
de las drogas que normalmente se unen con alta afinidad a proteínas,
aumentando de esta manera el riesgo de presentar efectos tóxicos,
especialmente para las drogas con una unión importante a proteínas. Es
importante mencionar que los sujetos viejos con frecuencia son más
sensibles a los efectos inducidos por la fracción libre de las drogas. En ellos
y a diferencia de los sujetos jóvenes, el tratamiento con DAEs deben
iniciarse a dosis bajas e incrementarse de manera progresiva (Figura 43).
43
Factores Farmacocinéticos en
Pediatría
ΠNeonatos Рcon frecuencia requieren dosis
bajas por kg
• Baja unión a proteínas
• Baja velocidad metabólica
Œ Niños – dosis altas y más frecuentes
• Metabolismo más rápido
P-Slide 44
American Epilepsy Society 2009
El metabolismo y la distribución de las drogas en niños pueden diferir
significativamente de los adultos. Aparte del periodo neonatal, cuando la
unión a proteínas y la velocidad del metabolismo de la droga son lentas, los
niños generalmente presentan una eliminación más rápida y vidas medias
séricas cortas en relación a los adultos. Algunos niños requieren casi del
doble de dosis en mg/kg que los adultos, particularmente si se utiliza la
combinación de terapia con inductores enzimáticos. Además, debido a las
vidas medias cortas que se observan en la edad pediátrica, muchas de las
DAEs requieren de ser administradas al menos 3 veces al día en niños de 1
a 10 años de edad (Figura 44). Independientemente de la frecuencia de
administración de la droga, es posible observar marcados decrementos
entre pico y pico de concentraciones elevadas, principalmente en niños
jóvenes, debido a la rápida velocidad de eliminación. Las presentaciones
orales sólidas evitan este problema induciendo una fase de absorción más
larga que reduce el pico e incrementa las concentraciones. Las tabletas
hechas polvo son más adecuadas que los líquidos en niños jóvenes por
razones similares. Los tiempos rápidos de tránsito gastrointestinal en niños
pueden, sin embargo, impedir la absorción (Figura 44)
44
Farmacocinética en el
Embarazo
Œ Aumento en el volumen de distribución
Œ Baja albúmina sérica
Œ Metabolismo rápido
ΠDosis altas, pero probablemente menores que las
previstas para el nivel total (medida del nivel libre)
Œ
Considerar dosis más frecuentes
Œ
Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2
semanas aproximadamente) después del parto
P-Slide 45
American Epilepsy Society 2009
El embarazo aumenta el volumen de distribución y la velocidad del
metabolismo de la droga, y disminuir la unión a proteínas. Para la mayoría
de las DAEs, la dosis óptima aumenta conforme el embarazo progresa; esto
es particularmente cierto para la lamotrigina, la cual con frecuencia requiere
de al menos el doble de la dosis para mantener las concentraciones séricas
adecuadas. Las concentraciones totales y libres de la droga son parámetros
adecuados para ajustar las dosis durante el embarazo (ver la Sección de
Epilepsia Clínica) (Figura 45).
45
Cambios Metabólicos de las
DAEs
ΠEnfermedades Febriles
• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas
• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles
libres de DAEs a nivel sérico
Œ Enfermedades Hepáticas Severas
• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs
• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel
sérico
• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en
esta situación
P-Slide 46
American Epilepsy Society 2009
La fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en una
eliminación más rápida y bajas concentraciones séricas de las drogas. Las
enfermedades febriles pueden también elevar las proteínas séricas que se
unen a las DAEs, induciendo un decremento en sus niveles libres (Figura
46). Varias enfermedades hepáticas alteran el metabolismo, incrementando
los niveles séricos y los riesgos de toxicidad de muchas drogas. Sin
embargo, interacciones complejas entre el flujo sanguíneo hepático,
excreción biliar y función hepatocelular hacen que el efecto neto de las
enfermedades hepáticas en las drogas sea de difícil predicción.
46
Cambios Metabólicos de DAEs
ΠEnfermedades Renales
• ↓ la eliminación de algunas DAEs
• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
Œ Enfermedades Renales Crónicas
• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta
unión a proteínas
• Puede ser útil administrar dosis menores y más
frecuentes para ↓ efectos adversos
• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina
P-Slide 47
American Epilepsy Society 2009
Las enfermedades renales reducen la eliminación de algunas drogas como
la gabapentina. En enfermedades renales crónicas en las que hay pérdida
protéica, es frecuente encontrar un incremento en la fracción libre de las
DAEs que normalmente está unida a proteínas resultando en un aumento
de su eliminación y en un decremento de la concentración total sérica de la
droga. En este caso, es necesario administrar dosis más frecuentemente.
Los efectos de la diálisis dependen de las DAEs. Algunas drogas, como el
fenobarbital, son removidas adecuadamente. Las concentraciones séricas
pueden evaluarse antes y después de la diálisis, y así administrar dosis
adecuadas (Figuras 47-48).
47
Efectos de Diálisis
Œ Concentraciones séricas pre/post diálisis
pueden ser benéficas en esta población de
pacientes
Œ La dosificación en bolo de DAEs en algunas
ocasiones puede ser recomendada en esta
situación
P-Slide 48
American Epilepsy Society 2009
48
Enzimas Hepáticas e Interacciones
Específicas de DAEs
Œ Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato,
fluconazole
ΠCarbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
ΠLamotrigina: UGT 1A4
• Inhibidor: valproato
„
Nota importante relacionada con anticonceptivos
orales (OCPs):
• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:
fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis
altas de topiramato y oxcarbazepina
• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles
P-Slide 49
séricos de lamotrigina.
American Epilepsy Society 2009
Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs.
49
Interacciones de Drogas con
Isoenzimas Específicas
Categoría
Inhibidor
Inductor
CYP3A4
CYP2C9
Eritromicina
Claritromicina
VPA
Diltiazem
Fluconazol
Fluconazol
Metronidazol
Itraconazol
Sertralina
Ketoconazol
Paroxetina
Cimetidina
Trimetoprim/sulfa
Propoxifeno
Jugo de toronja
CBZ
PHT
PB
Felbamato
Rifampin
OXC/MHD
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CYP2C19
UGT
Ticlopidine
Felbamato
OXC/MHD
Omeprazol
VPA
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CBZ
PHT
PB
OXC/MHD
LTG (?)
P-Slide 50
American Epilepsy Society 2009
50
DAEs e Interacción de Drogas
ΠAunque varias DAEs pueden causar interacciones
farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco
problemáticos.
ΠDAEs que parecen no ser inductores o inhibidores
del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
P-Slide 51
American Epilepsy Society 2009
51
Interacciones Farmacocinéticas:
Posibles Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden
ocurrir cuando existe:
•
Adición de un nuevo medicamento en presencia de
un inductor/inhibidor.
•
Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento
médico existente.
•
Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento
médico crónico.
P-Slide 52
American Epilepsy Society 2009
52
Efectos Adversos
ΠAgudos y dependientes de la dosis: reversibles
Œ Idiosincráticos
• Poco comunes - raros
• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida
Œ
Crónicos:
nicos reversibles y de gravedad variable
P-Slide 53
American Epilepsy Society 2009
V. Efectos Adversos
Como se mencionó previamente, muchas de las DAEs tienen una ventana
terapéutica muy estrecha—un rango muy pequeño entre las
concentraciones séricas con las que se previene la aparición de crisis
epilépticas sin producir efectos tóxicos o secundarios. Este concepto aplica
inicialmente para los efectos secundarios a corto plazo, reversibles y
dependientes de la dosis. Sin embargo, los riegos a presentar efectos
idiosincráticos tales como reacciones alérgicas y daños a órganos deben
también de ser considerados. Los efectos idiosincráticos serios son raros
pero pueden ser una amenaza durante toda la vida. Estos generalmente
ocurren varias semanas o meses después del inicio del tratamiento,
generalmente no dependen de la dosis administrada (excepto en el caso de
reacciones cutáneas asociadas a la lamotrigina), y son impredecibles
(Figuras 53-57).
53
1. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
Œ Neurológicos/psiquiátricos:
tricos más comunes
• Sedación, fatiga
− Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
− Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
• Inestabilidad, incoordinación, vértigo
− Principalmente las DAEs tradicionales
− Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
• Tremor – Acido valproico
P-Slide 54
American Epilepsy Society 2009
54
2. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
• Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
• Diplopía, visión borrosa, distorsión visual
(Carbamazepina, Lamotrigina)
• Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a
dosis altas)
• Cambios conductuales o del temperamento
(Levetiracetam)
• Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,
Fenitoína, Fenobarbital)
P-Slide 55
American Epilepsy Society 2009
55
3. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
Œ Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
ΠCambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio
• Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
• Aumento en ALT o AST
• Leucopenia
• Trombocitopenia
P-Slide 56
American Epilepsy Society 2009
56
4. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
ΠAumento de peso/cambios en el apetito
•
Ac. Valproico
•
Gabapentina
•
Pregabalina
Œ Pérdida de peso
•
Topiramato
•
Zonisamida
•
Felbamato
P-Slide 57
American Epilepsy Society 2009
57
Efectos Idiosincráticos
Adversos de las DAEs
Œ Rash, exfoliació
exfoliación
Œ Síndrome StevensStevens-Johnson
•
Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
dosificados inadecuadamente.
Œ Signos potenciales del sí
síndrome StevensStevens-Johnson
•
Daño hepático
•
Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
•
El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la
detección temprana
•
Educación del paciente
•
Fiebre y membrana mucosa
P-Slide 58
American Epilepsy Society 2009
El monitoreo intermitente o frecuentes de parámetros específicos bioquímicos (e.g., función
hepática tales como ALT, AST) o hematológicos (e.g., CBC) con pruebas de laboratorio
puede no ser suficiente para detectar cambios a tiempo que puedan modificar el pronóstico.
Además, con el monitoreo frecuente se pueden detectar cambios o anormalidades que
clínicamente no son significativos (e.g., alteraciones transitorias en pruebas de función
hepática asociadas con el tratamiento con valproato o reducciones transitorias comunes en
la cuenta leucocitaria relacionada con la administración de carbamazepina). La educación
de pacientes o de personas al cuidado de los mismos para reportar rápidamente los
síntomas relevantes de probables efectos idiosincráticos, acompañada de un adecuado
seguimiento con pruebas de laboratorio, se considera esencial para la detección oportuna
de alteraciones.
Varias reacciones idiosincráticas resultan de la susceptibilidad genética inherente a una
droga o metabolito en particular. Los órganos blanco más comúnmente involucrados en
este tipo de reacciones son la piel, el hígado, la médula ósea, y ocasionalmente el
páncreas. Las reacciones cutáneas son comunes, mediadas por el sistema inmunológico,
generalmente de poca relevancia e irreversibles. Sin embargo, éstas pueden progresar al
síndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones tóxicas orgánicas más graves ocurren en
menos de 1 por cada 10,000-100,000 pacientes tratados. La anemia aplástica asociada al
felbamato aparece con mayor frecuencia (aproximadamente 1:5,000). Para algunas DAEs,
la presencia de factores de riesgo predisponentes puede elevar la probabilidad de presentar
reacciones idiosincráticas serias. La hepatotoxicidad asociada al valproato es más frecuente
en niños muy pequeños que reciben varias DAEs; las reacciones cutáneas inducidas por la
lamotrigina son más comunes en pacientes que reciben tratamiento con valproato y/o
aquellos tratados de manera agresiva con dosis tituladas de lamotrigina (Figuras 58-60).
58
Síndrome de Stevens-Johnson
http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos
sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
P-Slide 59
American Epilepsy Society 2009
59
Efectos Adversos
Idiosincráticos de DAEs
Œ Daño hematológico
• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de
fiebre, síntomas de anemia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a
la detección temprana
• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
pacientes tratados
• Educación del paciente
P-Slide 60
American Epilepsy Society 2009
60
Efectos Adversos a Largo
Plazo de las DAEs
Œ Efectos Endocrinos/Metabó
Endocrinos/Metabólicos
•
•
•
Osteomalacia, osteoporosis
•
Carbamazepina
•
Fenobarbital
•
Fenitoína
•
Oxcarbazepina
•
Valproato
Folato (anemia, teratogénesis)
Œ Neuroló
Neurológicos
• Neuropatía
• Síndrome Cerebelar fenitoína
ΠAlteraciones Sexuales
- 3030-60%
•
Fenobarbital
•
Fenitoína
•
Carbamazepina
• Fentoína
•
Valproato
• Carbamazepina
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo
alterado (alteraciones faciales, hirsutismo,
hiperplasia gingival o contracturas)
•
Fenitoína
•
Fenobarbital
• Fenobarbital
• Primidona
P-Slide 61
American Epilepsy Society 2009
El tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidad
acumulada, la cual ocurre a lo largo de los años de tratamiento. Debido a
que muchas de las DAEs diferentes al fenobarbital y fenitoína han estado en
uso menos de 25 años, las evidencias que indican dichos efectos adversos
aún son limitadas. La tabla 4 muestra la lista de los efectos más comunes
asociados a la dosis, los idiosincráticos y los tóxicos acumulados (Figuras
61-66).
61
Hiperplasia Gingival Inducida
por Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
P-Slide 62
American Epilepsy Society 2009
17 yo boy with h/o generalized tonic clonic seizures for 4 years on phenytoin
300mg/day for 2 years WITHOUT SUPERVISION.
Found to have severe gingival hyperplasia and cerebellar ataxia.
62
Después de Retirar Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
P-Slide 63
American Epilepsy Society 2009
63
Hueso Trabecular
Osteoporosis
Avanzada
http://www.merck.com
P-Slide 64
American Epilepsy Society 2009
64
Síndrome de Hipersensibilidad
a las DAEs
ΠCaracterizada por rash, involucramiento
sistémico
Œ Intermediarios del óxido de areno – anillos
aromáticos
Œ Baja de hidrolasa epóxida
ΠReactividad cruzada
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Oxcarbazepina
ΠReactividad cruzada relativa - Lamotrigina
P-Slide 65
American Epilepsy Society 2009
65
Hipersensibilidad a DAEs
P-Slide 66
American Epilepsy Society 2009
66
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser
el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
P-Slide 67
American Epilepsy Society 2009
Las figuras 67-68 presentan preguntas relacionadas con el conocimiento de
la epilepsia.
67
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser
el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
Papa Pio IX
P-Slide 68
American Epilepsy Society 2009
68
Residente Farmacólogo
Estudio de Caso
American Epilepsy Society
Medical Education Program
P-Slide 69
American Epilepsy Society 2009
En las figuras 69-74 se presentan casos de estudio.
69
Caso #1 - Pediátrico
Œ Tomás es un niño de 4 años de edad con
historia de crisis epilépticas intratables y
retraso del desarrollo desde el nacimiento.
ΠEl ha sido tratado con varias drogas
anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina,
Valproato, Etosuximida, Fenitoína y
Fenobarbital) sin cambios benéficos
significativos.
P-Slide 70
American Epilepsy Society 2009
Tomás es un niño de 4 años de edad con una historia de epilepsia intratable
y un retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha recibido varios
tratamientos antiepilépticos (i.e., carbamacepina, ácido valproico,
etosuximida, fenitoína y fenobarbital) sin presentar mejora (Figura 70).
70
Caso #1 – Pediátrico Con’t
Œ Las crisis de Tomás son de tipo tónico y
ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con
un tipo de epilepsia de la infancia conocida
como síndrome de Lennox-Gastaut.
P-Slide 71
American Epilepsy Society 2009
Las crisis epilépticas de Tomás se caracterizan por ser convulsiones tónicas
y crisis de ausencia atípicas y se le diagnosticó con un tipo de crisis
epilépticas de la infancia conocidas por Síndrome Lennox-Gastaut (Figura
71).
71
Caso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características
asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por
la FDA para el tratamiento del síndrome de
Lennox-Gastaut?
P-Slide 72
American Epilepsy Society 2009
1. Brevemente se describen las características asociadas al Síndrome Lennox-Gastaut
(Figura 72). El síndrome Lennox Gastaut se refiere a una encefalopatía devastadora cuyo
inicio se ubica en la infancia temprana (generalmente entre las edades de 1 a 7 años de
edad) y con frecuencia persisten en la etapa adulta. Se caracteriza por presentar diferentes
tipos de crisis epilépticas incluyendo a las de tipo tónico, atónico, crisis atípicas (i.e., mirada
fija y disminución de las respuestas al medio ambiente), y crisis mioclónicas (poco
frecuentes) y se estima que ocurre con una prevalencia entre el 1 al 2% de todos los
pacientes con epilepsia. El patrón del EEG se caracteriza por ser lento para la edad
asociado a un patrón difuso de espiga-onda de 1.5 – 2.5 Hz. La etiología del síndrome de
Lennox-Gastaut es variable. Se estima que del 9 al 30% de los pacientes hay antecedentes
de haber presentado espasmos infantiles. Otras causas se asocian a displasias corticales
prenatales y algunas causas genéticas de esclerosis tuberosa. Las causas perinatales y
postnatales incluyen hipoxia, lesiones al momento del nacimiento, meningitis y encefalitis.
La incidencia del síndrome de Lennox-Gastaut es mayor en niños que en niñas. Las crisis
epilépticas responden poco al tratamiento antconvulsivante estándar, y con el tiempo los
niños presentan evidencias de deterioro cognitivo.
2. ¿Cuáles son las drogas anticonvulsivantes aprobadas por la FDA para el tratamiento del
Síndrome de Lennox-Gastaut?
Las cuatro DAEs aprobadas por la FDA para el tratamiento del Síndrome Lennox Gastaut
son el felbamato, lamotrigina, topiramato y ácido valproico. También se refiere que el
clonacepam, zonisamida y la dieta cetogénica pueden ser útiles.
72
Caso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida
250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces
al día cada uno. El neurólogo desea adicionar
otro anticonvulsivante al tratamiento actual de
Tomás y pregunta de tus recomendaciones.
(Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes
con base en los beneficios clínicos positivos en
terapia de combinación y un perfil de efectos
adversos).
P-Slide 73
American Epilepsy Society 2009
3. Tomás está siendo tratado con etosuximida 250 mg y ácido valproico 250
mg, ambos dos veces al día. El neurólogo desea adicionar otra DAE en el
actual régimen de Tomás y pregunta de tus recomendaciones al respecto.
(Hint: Evaluar el tratamiento anticonvulsivante actual con base en los
beneficios clínicos en terapia de combinación y el perfil de efectos adversos)
(Figura 73). Se pide que se evalúe la eficacia clínica y el perfil de los efectos
adversos de la lamotrigina, felbamato y topiramato. Con base en los perfiles
de los efectos adversos, tanto el topiramato como la lamotrigina tienen
perfiles favorables en comparación con el felbamato (i.e., anemia aplástica y
falla hepática). Sin embargo, Pisani et al. demostraron la existencia de un
efecto sinérgico cuando el ácido valproico y la lamotrigina se combinan a
diferencia de cuando se aplican de manera independiente. Epilepsia 1999
Agosto;40(8):1141-6.
73
Caso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores,
¿que temas en la educación del paciente
deseas enfatizar?
P-Slide 74
American Epilepsy Society 2009
4. Con base en la recomendación anterior, ¿que puntos son necesarios
enfatizar en la educación del paciente? (Figura 74). Se incluyó el efecto
adverso más frecuente observado con el tratamiento con lamotrigina: 5% de
los pacientes presentan mareo, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía,
visión borrosa, náusea, vómito, e irritación cutánea. El mareo, diplopía,
visión borrosa, ataxia, nausea, y vómito se asocian a dosis escalonadas
especialmente en pacientes que al mismo tiempo están tomando
carbamacepina. La lamotrigina se relaciona con una alta incidencia de
reacciones cutáneas requiriendo hospitalización y retirar el tratamiento. La
incidencia de las reacciones cutáneas, las cuales se han asociado al
Síndrome de Steven Johnson, es de aproximadamente el 1% (1/100) de los
pacientes pediátricos (de menos de 16 años de edad) y del 0.3% (3/1000)
en adultos. La incidencia de las reacciones cutáneas es mayor en los
pacientes que reciben ácido valproico de manera concomitante. Si la dosis
inicialmente es baja y se incrementa de manera progresiva, el riesgo de
presentar reacciones cutáneas es mínimo. Los padres deben de ser
instruidos para detectar reacciones cutáneas rojas principalmente en el
tronco así como en las mucosas de los ojos, nariz y boca. Si ésta ocurre, los
padres deberán informar al neurólogo y/o tomar medidas para una
evaluación médica inmediata. lamictal (lamotrigine) Revisar las técnicas de
primeros auxilios asociados a crisis epilépticas, precauciones así como la
administración de medicación, medidas de cumplimiento y de
almacenamiento.
74