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Neurofarmacología de
las Drogas
Antiepilépticas
American Epilepsy Society
P-Slide 1
American Epilepsy Society 2008
Definiciones
 Crisis epiléptica
• Es la manifestación clínica de una
sincronización anormal y una excitación
excesiva de una población de neuronas
corticales
 Epilepsia:
• Tendencia a la presentación de crisis epilépticas
recurrentes sin una causa aguda de origen
sistémico o neurológico
 Objetivo terapéutico:
• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas
minimizando los efectos adversos de las drogas
American Epilepsy Society 2008
P-Slide 2
Droga Antiepiléptica (DAE)

Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad
de las crisis epilépticas en personas con epilepsia

Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la
causa que origina a la epilepsia

No previene el desarrollo de epilepsia en individuos
que han adquirido un riesgo para presentar crisis
epilépticas (e.g., después de un trauma cráneocerebral, embolia, hemorragia, tumor)
 La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la
incidencia de las crisis epilépticas y los efectos
adversos de las drogas
P-Slide 3
American Epilepsy Society 2008
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA
 1857 – Bromuros
 1912 – Fenobarbital (PB)
 1937 – Fenitoína (PHT)
 1944 - Trimetadiona
 1954 - Primidona
 1960 - Etosuximida
 1974 – Carbamacepina (CBZ)
P-Slide 4
American Epilepsy Society 2008
Historia de la Terapia con Drogas
Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA
 1975 – Clonacepam (CZP)
 1978 – Valproato (VPA)
 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
 1995 – Lamotrigina (LTG)
 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
 1999 – Levetiracetam (LEV)
 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
 2005 - Pregabalina (PGB)
P-Slide 5
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DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenitoína
 Fenitoína, Carbamacepina
• Bloqueo de los canales de sodio
dependientes de voltaje en
estados de disparo celular a
altas frecuencias
Carbamacepina
Fórmulas químicas de las drogas
antiepilépticas viejas y nuevas más usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989
P-Slide 6
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenobarbital Primidona
 Barbitúricos
• Prolongan la apertura del
canal de cloro mediada por
GABA
Clonacepam
• Bloqueo de canales de
sodio dependientes de
voltaje
 Benzodiacepinas
• Aumentan la frecuencia de
apertura de los canales de
cloro inducida por GABA
P-Slide 7
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Felbamato
Gabapentina
 Felbamato
• Puede bloquear los canales
de sodio dependientes de
voltaje a altas frecuencias
de disparo celular
• Puede modular a los
receptores NMDA a través
del receptor a glicina
insensible a estricnina
 Gabapentina
• Aumenta la concentración
neuronal de GABA
• Eleva la inhibición mediada
por GABA
P-Slide 8
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Lamotrigina
 Lamotrigina
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Puede interferir con la liberación
patológica de glutamato
 Zonisamida
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje y
canales de calcio tipo T
• Baja inhibición de la anhidrasa
carbónica
P-Slide 9
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Etosuximida
Etosuximida
• Bloquea canales de calcio
“transitorios” (tipo T) de bajo
umbral en neuronas talámicas
 Valproato
Ácido Valproico
• Puede aumentar la
transmisión GABAérgica en
circuitos específicos
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje
• Modula los canales de calcio
de tipo T
P-Slide 10
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Topiramato
 Topiramato
• Bloquea canales de Na+ dependientes
de voltaje a altas frecuencias de
disparo celular
• Aumenta la frecuencia a la cual el
GABA abre los canales de Cl- (sitio
diferente al de las benzodiacepines)
• Bloquea la acción del glutamato en los
receptores del subtipo AMPA/kainato
Tiagabina
• Inhibición de la anhidrasa carbónica
 Tiagabine
•
Interfiere con la recaptura del GABA
P-Slide 11
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DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Levetiracetam
• Unión al sitio SV2a de unión específica
saturable y reversible (una proteína
vesicular sináptica).
• Reduce las corrientes de Ca++ activadas
por alto voltaje
• Revierte la inhibición de las corrientes
GABA y glicina inducida por
moduladores alostéricos negativos.
 Oxcarbazepina
• Bloquea las canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Ejerce efectos en los canales de K+
P-Slide 12
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DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Pregabalina
• Aumenta la descarboxilasa del
ácido glutámico
• Disminuye las corrientes de
calcio neuronal por unión de la
subunidad alfa 2 delta del
canal de calcio dependiente de
voltaje
 Vigabatrina
• Inhibe de manera irreversible a
la GABA-transaminasa
(enzima que destruye al
GABA)
• No aprobada por la FDA
P-Slide 13
American Epilepsy Society 2008
Resumen: Mecanismos de
Neuromodulación
DAE
Bloqueo de
canales de Na+
PHT
X
CBZ
X
VPA
X
X
Felbamato
X
X
GBP
Bloqueo de
canales de Ca++
Antagonista del
receptor a
Glutamato
Inhibición de
la Anhidrasa
Carbónica
X
X
X
X
X
LTG
X
X
X
TPM
X
X
X
TGB
X
X
X
OXCBZ
X
X
ZNS
X
X
Pregabalina
Potenciación del
GABA
X
X
White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316
American Epilepsy Society 2008
P-Slide 14
Mecanismos Celulares de la
Generación de Crisis Epilépticas
 Excitación (mucho)
• Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++
• Neurotransmisores: glutamato, aspartato
 Inhibición (poco)
• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
• Neurotransmisor: GABA
P-Slide 15
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Epilepsia - GABA
 El principal neurotransmisor inhibitorio en
el CNS
 Dos tipos de receptores
• GABAA
– Postsináptico
– Sitio de reconocimiento específico
– Asociado al canal de CI-
• GABAB
– Reducción presináptica del influjo de calcio
– Mediada por corrientes K+
P-Slide 16
American Epilepsy Society 2008
Epilepsia - GABA
Sitio para GABA
Sitio para
Barbitúricos
Sitio para
Benzodiacepinas
Sitio para
Esteroides
Sitio para
Picrotoxina
Diagrama del receptor GABAA
Tomado de Olsen y Sapp, 1995
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P-Slide 17
Epilepsia - Glutamato
 Neurotransmisor excitatorio cerebral más
importante
 Dos grupos de receptores a glutamato
• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
– NMDA, AMPA, kainato
– Canales de Ca++ y Na+
• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta
– Quisqualato
– Regulación de segundos mensajeros (AMPc e
Inositol)
– Modulación de la actividad sináptica
 Modulación de los receptores a glutamato
• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
P-Slide 18
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Epilepsia - Glutamato
Diagrama de varios subtipos de receptores a
glutamato y su localización
From Takumi et al, 1998
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P-Slide 19
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Bloqueadores de la activación repetida de los
canales de sodio:
•
Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
 Activadores del GABA:
•
Fenobarbital, benzodiacepinas
 Moduladores del glutamato:
•
Topiramato, lamotrigina, felbamato
 Bloqueadores de los canales de calcio tipo T:
•
Etosuximida, valproato
P-Slide 20
American Epilepsy Society 2008
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
•
Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
 Moduladores de las corrientes tipo H:
•
Gabapentina, Lamotrigina
 Bloqueadores de sitios de unión:
•
Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
 Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica:
•
Topiramato, Zonisamida
P-Slide 21
American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se
descubrió por accidente. Se utilizó como
solvente en el estudio de una droga que se
pensaba que inducía efectos
anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el
grupo con placebo como el tratado con el
fármaco “activo” mostraron un mejoramiento
significativo.
¿De que droga se trata?
P-Slide 22
American Epilepsy Society 2008
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por
accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una
droga que se pensaba que inducía efectos
anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con
placebo como el tratado con el fármaco “activo”
mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
Ácido Valproico
P-Slide 23
American Epilepsy Society 2008
Principios de Farmacocinética
 Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo
• En general es completa para todas las DAEs
– Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte
de aminoácidos saturable.
• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente
dependiendo de la droga, formulación y características del
paciente
• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago
(la Carbamazepina puede ser excepción)
• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar
los niveles sanguíneos)
P-Slide 24
American Epilepsy Society 2008
Principios de Farmacocinética
 Eliminación: remoción de la droga activa de la
sangre por su metabolismo y excreción
• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática;
dependiente del tiempo
• Excreción - principalmente renal
• Metabolitos activos e inactivos
• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (autoinducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción
enzimática o inhibición)
• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades
sistémicas
P-Slide 25
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Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
 Vías importantes para el metabolismo/
inactivación de drogas
 Generalmente menos descritas que la CYP
 Varias isoenzimas que están involucradas
en el metabolismo de DAEs incluyen:
• UGT1A9 (VPA)
• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
• UGT1A4 (LTG)
P-Slide 26
American Epilepsy Society 2008
El Sistema de Isoenzimas
Citocromo P-450
 Son las enzimas más involucradas en el
metabolismo de drogas
 Su nomenclatura se basa en la homología de la
secuencia de aminoácidos
 Las enzimas tienen una especificidad de
substratos amplia y las drogas individuales
pueden ser substrato de varias enzimas
 Las principales enzimas involucradas con el
metabolismo de las DAEs involucran a
CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
P-Slide 27
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Isoenzimas Metabolizadoras de
Drogas y DAEs
DAE
CBZ
CYP3A4
CYP2C9 CYP2C19 UGT
+
PHT
+
VPA
+
PB
+
ZNS
+
TGB
+
OXC
+
+
+
+
LTG
TPM
+
+
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+
P-Slide 28
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Aumento de la depuración y disminución de las
concentraciones en estado estable de otros
substratos
 Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o
aumento de la afinidad de la enzima a la droga
 Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las
interacciones de inhibición
P-Slide 29
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Inductores de amplio espectro:
•
•
•
•
Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
 Inductores selectivos CYP3A:
• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
• Felbamato - CYP3A4
 Tabaco/cigarros - CYP1A2
P-Slide 30
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inductoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Disminución de la depuración e incremento de las
concentraciones del estado estable de otros substratos
 Competencia de sitios enzimáticos hepáticos
específicos, disminución de la producción de la enzima o
de la afinidad de la enzima a la droga
 Inicio típicamente rápido y dependiente de la
concentración (inhibidor)
 Es posible predecir interacciones potenciales con base
en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas
y las principales vías de metabolismo de las DAEs
P-Slide 31
American Epilepsy Society 2008
DAEs Inhibidoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Valproato:
•
UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
•
•
 concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam
CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína
 Felbamato: CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Jugo de toronja: CYP3A4
P-Slide 32
American Epilepsy Society 2008
Indice Terapéutico
 I.T. = DE 5O% /DT 50%
 “Rango terapéutico” de concentraciones
séricas de DAEs
• Datos limitados
• Generalización amplia
• Diferencias individuales
P-Slide 33
American Epilepsy Society 2008
Estado Estable y Vida Media
Niveles Séricos de la Droga
Estado Estable
Nivel Máximo
Efectos tóxicos
Rango terapéutico
Sin protección
Nivel Mínimo
Tiempo en Vidas-Medias
Modificado de Engel, 1989
P-Slide 34
American Epilepsy Society 2008
Concentraciones Séricas de DAEs
 Las concentraciones séricas son útiles para la
optimización de la terapia con DAEs,
evaluando la combinación, o probando las
interacciones entre drogas.
 Se deben usar para monitorear las
interacciones farmacodinámicas y
farmacocinéticas.
 Las concentraciones séricas deben de
documentarse aún cuando un paciente está
bien controlado.
P-Slide 35
American Epilepsy Society 2008
Concentraciones séricas de DAEs

Las concentraciones séricas son útiles cuando
se documenta que la terapia con DAEs es
positivo o negativa.

Con frecuencia los pacientes definen su “rango
terapéutico” para DAEs de manera individual .
 Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos
terapéuticos” bien definidos.
P-Slide 36
American Epilepsy Society 2008
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAE
Carbamazepina
Etosuximida
Fenobarbital
Fenitoína
Ac. Valproico
Primidona
Concentración Sérica
(µg/ml)
4 - 12
40 - 100
20 - 40
5 - 25
(10 - 20mg/L)
50 - 100
5 - 12
P-Slide 37
American Epilepsy Society 2008
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAEs
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Tiagabina
Topiramato
Zonisamida
Felbamato
Concentraciones Séricas
(µg/ml)
4 -16
2 - 20
20 - 60
5 - 50 (MHD)
5 - 10
5 - 70
2 - 25
10 - 40
40 - 100
P-Slide 38
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Posología y Administración de
DAEs Inyectables
DAE
Fosfenitoína
(Cerebyx®)
Dosis/Velocidad de Infusión
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg
PE/kg/day IV or IM
Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
Levetiracetam
(Keppra®)
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La
dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una
dosis máxima de 3000 mg/día
Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos
(RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Fenitoína
(Dilantin®)
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la
clínica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis
divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO
COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs.
Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron
Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y
debilitados no debe exceder 20 mg/min
Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididasP-Slide 39
Administrar
durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a
American Epilepsy
Society 2008
(Depacon®)
1.5-3 mg/kg/min
Farmacocinética Comparada de
DAEs Tradicionales
Droga
t½
(hrs)
Causa
interacción?
F%
Unión %
CI
CBZ
80
75-85
100%
H*
6-15
Si
PB
100
50
75% H
72-124
Si
PHT
95
90
100%
H**
12-60
Si
VPA
100
75-95**
100% H
6-18
Si
* autoinducción
** no-linear
Problemas:
Poca solubilidad en el agua
Unión protéica importante
Metabolismo oxidativo extenso
Múltiple interacción droga-droga
American Epilepsy Society 2008
P-Slide 40
Farmacocinética de
DAEs Nuevas
Causa
Interacciones
?
Droga
Absorción
Unión
Eliminación
T½
(hrs)
GBP
≤ 60%
0%
100% renal
5-9
No
LTG
100%
55%
100% hepatic
18-30
No
LEV
~100%
<10%
66% renal
4-8
No
TGB
~100%
96%
100% hepatic
5-13
No
TPM
≥80%
15%
30-55% renal
20-30
Yes/No
ZNS
80-100%
40-60%
50-70% hepatic
50-80
No
OXC/MHD
100%
40%
100% hepatic
5-11
Ventajas potenciales:
Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible
Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia
Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
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Yes/No
P-Slide 41
Interacciones Farmacodinámicas
 Efectos deseables e indeseables en
órganos blanco
• Eficacia – control de las convulsiones
• Toxicidad – efectos adversos
(mareos, ataxia, náusea, etc.)
P-Slide 42
American Epilepsy Society 2008
Factores Farmacocinéticos en
Pacientes Ancianos
 Absorción – pocos cambios
 Distribución
• Disminución en la masa corporal importante para las drogas
altamente liposolubles
• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la
fracción libre
 Metabolismo – disminución del contenido enzimático
hepático y flujo sanguíneo
 Excreción – decremento de la depuración renal
P-Slide 43
American Epilepsy Society 2008
Factores Farmacocinéticos en
Pediatría
 Neonatos – con frecuencia requieren dosis
bajas por kg
• Baja unión a proteínas
• Baja velocidad metabólica
 Niños – dosis altas y más frecuentes
• Metabolismo más rápido
P-Slide 44
American Epilepsy Society 2008
Farmacocinética en el
Embarazo
 Aumento en el volumen de distribución
 Baja albúmina sérica
 Metabolismo rápido
 Dosis altas, pero probablemente menores que las
previstas para el nivel total (medida del nivel libre)

Considerar dosis más frecuentes

Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2
semanas aproximadamente) después del parto
P-Slide 45
American Epilepsy Society 2008
Cambios Metabólicos de las
DAEs
 Enfermedades Febriles
• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas
• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles
libres de DAEs a nivel sérico
 Enfermedades Hepáticas Severas
• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs
• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel
sérico
• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en
esta situación
P-Slide 46
American Epilepsy Society 2008
Cambios Metabólicos de DAEs
 Enfermedades Renales
• ↓ la eliminación de algunas DAEs
• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
 Enfermedades Renales Crónicas
• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta
unión a proteínas
• Puede ser útil administrar dosis menores y más
frecuentes para ↓ efectos adversos
• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina
P-Slide 47
American Epilepsy Society 2008
Efectos de Diálisis
 Concentraciones séricas pre/post diálisis
pueden ser benéficas en esta población de
pacientes
 La dosificación en bolo de DAEs en algunas
ocasiones puede ser recomendada en esta
situación
P-Slide 48
American Epilepsy Society 2008
Enzimas Hepáticas e Interacciones
Específicas de DAEs
 Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato,
fluconazole
 Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
 Lamotrigina: UGT 1A4
• Inhibidor: valproato

Nota importante relacionada con anticonceptivos
orales (OCPs):
• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:
fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis
altas de topiramato y oxcarbazepina
• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles
P-Slide 49
séricos de lamotrigina.
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Interacciones de Drogas con
Isoenzimas Específicas
Categoría
Inhibidor
Inductor
CYP3A4
CYP2C9
Eritromicina
Claritromicina
VPA
Diltiazem
Fluconazol
Fluconazol
Metronidazol
Itraconazol
Sertralina
Ketoconazol
Paroxetina
Cimetidina
Trimetoprim/sulfa
Propoxifeno
Jugo de toronja
CBZ
PHT
PB
Felbamato
Rifampin
OXC/MHD
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CYP2C19
UGT
Ticlopidine
Felbamato
OXC/MHD
Omeprazol
VPA
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CBZ
PHT
PB
OXC/MHD
LTG (?)
P-Slide 50
American Epilepsy Society 2008
DAEs e Interacción de Drogas
 Aunque varias DAEs pueden causar interacciones
farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco
problemáticos.
 DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores
del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
P-Slide 51
American Epilepsy Society 2008
Interacciones Farmacocinéticas:
Posibles Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden
ocurrir cuando existe:
•
Adición de un nuevo medicamento en presencia de
un inductor/inhibidor.
•
Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento
médico existente.
•
Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento
médico crónico.
P-Slide 52
American Epilepsy Society 2008
Efectos Adversos
 Agudos y dependientes de la dosis: reversibles
 Idiosincráticos
• Poco comunes - raros
• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida

Crónicos: reversibles y de gravedad variable
P-Slide 53
American Epilepsy Society 2008
1. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Neurológicos/psiquiátricos: más comunes
 Sedación, fatiga
 Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
 Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
 Inestabilidad, incoordinación, vértigo
 Principalmente las DAEs tradicionales
 Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
 Tremor – Acido valproico
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2. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
 Diplopía, visión borrosa, distorsión visual
(Carbamazepina, Lamotrigina)
 Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a
dosis altas)
 Cambios conductuales o del temperamento
(Levetiracetam)
 Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,
Fenitoína, Fenobarbital)
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3. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
 Cambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio
 Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
 Aumento en ALT o AST
 Leucopenia
 Trombocitopenia
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4. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Aumento de peso/cambios en el apetito
•
Ac. Valproico
•
Gabapentina
•
Pregabalina
 Pérdida de peso
•
Topiramato
•
Zonisamida
•
Felbamato
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Efectos Idiosincráticos
Adversos de las DAEs
 Rash, exfoliación
 Síndrome Stevens-Johnson
•
Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
dosificados inadecuadamente.
 Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson
•
Daño hepático
•
Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
•
El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la
detección temprana
•
Educación del paciente
•
Fiebre y membrana mucosa
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Síndrome de Stevens-Johnson
http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos
sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
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Efectos Adversos
Idiosincráticos de DAEs
 Daño hematológico
• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de
fiebre, síntomas de anemia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a
la detección temprana
• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
pacientes tratados
• Educación del paciente
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Efectos Adversos a Largo
Plazo de las DAEs
 Efectos Endocrinos/Metabólicos



Osteomalacia, osteoporosis

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Oxcarbazepina

Valproato
Folato (anemia, teratogénesis)
 Neurológicos
 Neuropatía
 Síndrome Cerebelar fenitoína
 Alteraciones Sexuales
- 30-60%

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina
 Fentoína

Valproato
 Carbamazepina
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo
alterado (alteraciones faciales, hirsutismo,
hiperplasia gingival o contracturas)

Fenitoína

Fenobarbital
 Fenobarbital
 Primidona
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Hiperplasia Gingival Inducida
por Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
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Después de Retirar Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
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Hueso Trabecular
Osteoporosis
Avanzada
http://www.merck.com
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Síndrome de Hipersensibilidad
a las DAEs
 Caracterizada por rash, involucramiento
sistémico
 Intermediarios del óxido de areno – anillos
aromáticos
 Baja de hidrolasa epóxida
 Reactividad cruzada
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Oxcarbazepina
 Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina
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Hipersensibilidad a DAEs
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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser
el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser
el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
Papa Pio IX
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Residente Farmacólogo
Estudio de Caso
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Medical Education Program
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Caso #1 - Pediátrico
 Tomás es un niño de 4 años de edad con
historia de crisis epilépticas intratables y
retraso del desarrollo desde el nacimiento.
 El ha sido tratado con varias drogas
anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina,
Valproato, Etosuximida, Fenitoína y
Fenobarbital) sin cambios benéficos
significativos.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
 Las crisis de Tomás son de tipo tónico y
ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con
un tipo de epilepsia de la infancia conocida
como síndrome de Lennox-Gastaut.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características
asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por
la FDA para el tratamiento del síndrome de
Lennox-Gastaut?
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida
250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces
al día cada uno. El neurólogo desea adicionar
otro anticonvulsivante al tratamiento actual de
Tomás y pregunta de tus recomendaciones.
(Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes
con base en los beneficios clínicos positivos en
terapia de combinación y un perfil de efectos
adversos).
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores,
¿que temas en la educación del paciente
deseas enfatizar?
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