Download Protocolo - Grupo Español de Mieloma

PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO
Fármacos
Carfilzomib, Lenalidomida, Dexametasona, Melfalán.
Código del protocolo
GEM-CESAR
(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)
Título del estudio
Estudio
fase
II
multicéntrico
de
carfilzomib,
lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción,
seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo
de
células
progenitoras
consolidación
con
de
KRd
y
sangre
periférica,
mantenimiento
con
lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad
inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de
alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.
Fase de desarrollo
II
Versión y fecha
Versión 4, 30 de julio de 2015
Promotor
Fundación
PETHEMA
(Programa
Español
de
Tratamientos en Hematología)
Número EudraCT
2014-002948-40
Coordinadores del estudio
Dr. J.F. San Miguel
Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra.
Dr. Mª Victoria Mateos
Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca.
___________________________________________________________________________
INFORMACIÓN CONFIDENCIAL
La información y los datos incluidos en este documento son confidenciales y propiedad del promotor del
estudio. No lo revele ni use a menos que tenga la autorización por escrito del promotor. Estas restricciones
también aplican a la información considerada como reservada o confidencial facilitada en el futuro en relación
a este protocolo. Este material puede ser divulgado y utilizado por los investigadores y equipo colaborador
según las necesidades del ensayo clínico.
_______________________________________________________________________________
Versión 4, 30 de julio de 2015
CONFIDENCIAL
1/107
Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO
Promotor
Fundación
PETHEMA
(Programa
Español
de
Tratamientos en Hematología)
Título del estudio
Estudio
fase
II
multicéntrico
de
carfilzomib,
lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción,
seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo
de
células
progenitoras
consolidación
con
KRd
de
y
sangre
periférica,
mantenimiento
con
lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad
inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de
alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.
Versión y fecha
Versión 4, 30 de julio de 2015
Código del protocolo
GEM-CESAR
(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)
Número EudraCT
2014-002948-40
He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las
estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia
Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de
Helsinki.
Dr. / Dra ________________________________
___________________________ __________
(Investigador coordinador)
Versión 4, 30 de julio de 2015
Firma
CONFIDENCIAL
Fecha
2/107
Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO
Promotor
Fundación
PETHEMA
(Programa
Español
de
Tratamientos en Hematología)
Título del estudio
Estudio
fase
II
multicéntrico
de
carfilzomib,
lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción,
seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo
de
células
progenitoras
consolidación
con
KRd
de
y
sangre
periférica,
mantenimiento
con
lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad
inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático
de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.
Versión y fecha
Versión 4, 30 de julio de 2015
Código del protocolo
GEM-CESAR
(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)
Número EudraCT
2014-002948-40
He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las
estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia
Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de
Helsinki.
Dr. J Díaz Mediavilla
_______________________________ _______________
(Representante Fundación PETHEMA)
Firma
Fecha
Versión 4, 30 de julio de 2015
CONFIDENCIAL
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
LISTA DE ABREVIATURAS
AA ................................................................................................................................. Acontecimiento adverso
AAG .................................................................................................................... Acontecimiento adverso grave
AEMPS ..............................................................Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
ASC ...........................................................................................................................Área de superficie corporal
ASH ......................................................................................................... Sociedad Americana de Hematología
BPC ................................................................................................................................... Buena práctica clínica
CEIC ........................................................................................................Comité Ético de Investigación Clínica
CFM ............................................................................................................ citometría de flujo multiparamétrica
CP ........................................................................................................................................ Células plasmáticas
CPa/CP ............................................... Razón de células plasmáticas anómalas / células plasmáticas totales
CPMO .................................................................................................. Células plasmáticas en la médula ósea
CPSP ................................................................................................ Células progenitoras de sangre periférica
CRD .................................................................................................................. Cuaderno de recogida de datos
CTCAECriterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National Cancer
Institute
EDTA .................................................................................................................Ácido etilendiaminotetraacético
EE ........................................................................................................................................ Enfermedad estable
EMR ...................................................................................................................... Enfermedad mínima residual
FEVI ............................................................................................Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
FIM .......................................................................................................................... Fármaco inmunomodulador
G-CSF...................................................................................... Factor estimulante de colonias de granulocitos
GEM ......................................................................................................................... Grupo español de mieloma
GOT ........................................................................................................Transaminasa glutámico oxaloacetica
GPT.................................................................................................................Transaminasa glutámico pirúvica
HDT-ASCT Tratamiento a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica
ICH .................................................................................................Conferencia Internacional de Armonización
ITT ........................................................................................................................................... Intención de tratar
MBRP.................................................................................................................... Muy buena respuesta parcial
MGUS .................................................................................... Gammapatía monoclonal de significado incierto
MO ................................................................................................................................................... Médula ósea
MP .....................................................................................................................................Melfalán y prednisona
MTD ................................................................................... Dosis máxima tolerada o Maximum tolerated dose
ORR ............................................................................................................................ Tasa global de respuesta
PNT ........................................................................................................ Procedimiento normalizado de trabajo
QD ................................................................................................................................................. Una vez al día
RAN ................................................................................................................Recuento absoluto de neutrófilos
RC ........................................................................................................................................ Respuesta competa
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
RCe ......................................................................................................................... Respuesta competa estricta
RMN ................................................................................................................... Resonancia magnética nuclear
RP ........................................................................................................................................... Respuesta parcial
SG .................................................................................................. Supervivencia global, Supervivencia global
SLP ................................................................................................................ Supervivencia libre de progresión
SMM...............................................................Mieloma múltiple asintomático o Smoldering multiple myeloma
SNMP....................................................................................................... Segunda neoplasia maligna primaria
sFLC ...................................................................................................................... Cadena ligera libre en suero
TC ............................................................................................................................ Tomografía computarizada
TSH .................................................................................................................Hormona estimulante del tiroides
TTP ..................................................................................................... Tiempo transcurrido hasta la progresión
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
1. RESUMEN DEL ESTUDIO
1.1. Tipo de solicitud
Se solicita la aprobación de este ensayo clínico posterior al primer ensayo autorizado con un fármaco en
fase de investigación, con código GEM-CESAR y nº EudraCT 2014-002948-40 a los Comités Éticos de
Investigación clínica (CEIC) de los centros participantes, a través del CEIC de referencia, así como a la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) .
1.2. Título del ensayo clínico
Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción,
seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica,
consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior
a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.
1.3. Código del protocolo
Código del protocolo: GEM-CESAR
Nº EudraCT: 2014-002948-40.
1.4. Versión y fecha
Versión: Versión 4
Fecha: 30 de julio de 2015
1.5. Datos relativos al promotor
Fundación PETHEMA
CIF: G-81245706
Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla
Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos
C/ Profesor Martín Lagos s/n, 28040 Madrid
Telf.: +34 913 303 312
Fax: +34 913 303 311
Correo electrónico: [email protected]
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
1.6. Identificación de los investigadores coordinadores
Investigadores coordinadores:
Dr. J.F. San Miguel Izquierdo
Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra
Av. Pío XII, 36, 31008. Pamplona (Navarra), España.
Dra. Mª Victoria Mateos
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca
Pº de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca, España
Telf. +34 923 291 384
1.7. Identificación de los investigadores y centros participantes
El estudio se prevé realizar en 15 centros españoles del grupo PETHEMA.
El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte.
1.8. Comités Éticos de Investigación Clínica
El estudio será evaluado por el Comité Ético de Referencia del Hospital Germans Trials i Pujol de
Badalona (Barcelona).
1.9. Identificación del monitor del ensayo
Dynamic S.L.
C/ Azcona 31
28028 Madrid
Telf.:+34 91 456 11 05
Fax: +34 91 456 11 26
1.10. Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis,
forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico
Fármaco experimental:
Lenalidomida.
Forma farmacéutica:
Cápsulas.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
Inmunomodulador.
Fármaco:
Carfilzomib.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Fármaco:
Dexametasona.
Forma farmacéutica:
Comprimidos.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que
forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con
mieloma.
Fármaco:
Melfalán.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará
melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el
tratamiento de los pacientes con mieloma.
1.11. Fase del ensayo clínico
Fase II.
1.12. Objetivos del ensayo clínico
El objetivo principal es:

Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta completa (RC),
sin enfermedad mínima residual (EMR) , utilizando citometría de flujo multiparamétrica (CFM) el
día +100 tras recibir quimioterapia a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores
de sangre periférica (HDT-ASCT o High-dose therapy / autologous stem cell transplantation) .
Los objetivos secundarios son:

Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, RC sin EMR, utilizando
citometría de flujo multiparamétrica) tras la consolidación y a los 3 y 5 años tras el trasplante.

Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: respuesta completa estricta (RCe) , RC, muy
buena respuesta parcial (MBRP)
y respuesta parcial (RP) tras las distintas partes del
tratamiento: inducción, trasplante, consolidación y mantenimiento.

Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión a enfermedad sintomática (TTP) .

Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) .

Evaluar la supervivencia global (SG) .

Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción, altas dosis
de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento.
1.13. Diseño del estudio
Este ensayo clínico es un estudio multicéntrico de fase II, diseñado para evaluar la eficacia y toxicidad
de un enfoque terapéutico intensivo, en 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático (SMM, por sus
siglas en inglés) de alto riesgo.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
1.
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Los pacientes recibirán un tratamiento de inducción que comprenderá 6 ciclos de carfilzomib,
lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (KRd): los pacientes recibirán carfilzomib a dosis
de 20-36 mg/m2 vía intravenosa, los días 1, 2, 8, 9, 15,16; así como una dosis de lenalidomida
por vía oral a dosis de 25 mg diarios, los días 1-21, tras lo cual habrá un período de una
semana de descanso (del día 22 al día 28). Por otra parte, se administrará una dosis de 40 mg
de dexametasona por vía oral, semanalmente (días 1, 8, 15 y 22).
2.
Tras el tratamiento de inducción, los pacientes recibirán un tratamiento HDT-ASCT, basado en
melfalán a altas dosis (200 mg/m2) administrado por vía intravenosa, seguido de un trasplante
autólogo de progenitores de sangre periférica.
3.
El tratamiento de consolidación comprenderá 2 ciclos de KRd, a las mismas dosis y de
acuerdo con la misma pauta posológica del tratamiento de inducción.
4.
Tratamiento de mantenimiento: todos los pacientes, en ausencia de progresión a mieloma
múltiple sintomático o toxicidad que requiera discontinuación del estudio, recibirán tratamiento
de mantenimiento durante 24 ciclos. Dicho tratamiento de mantenimiento comprende la
administración de una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, seguida de un período de
descanso de 1 semana, junto con la administración semanal de 20 mg de dexametasona.
Tras el tratamiento de mantenimiento, los pacientes dejarán de recibir tratamiento, aunque continuarán
participando en el ensayo. En caso de que se observe progresión biológica tras la interrupción del
tratamiento, el paciente recibirá de nuevo lenalidomida y dexametasona, con el objetivo de controlar de
nuevo la enfermedad. Se administrará una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, y una dosis de
20 mg de dexametasona los días 1, 8, 15 y 22. Se realizará seguimiento de todos los pacientes para
determinar la presencia de progresión a enfermedad sintomática y recoger información relativa a la
supervivencia global (SG) .
La progresión biológica durante el periodo de seguimiento del estudio se define (siempre en ausencia de
evento que defina Mieloma) como:
- Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para
considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea
realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la
proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la
paraproteína en una segunda determinación.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
- Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la
inmunofijación, vaya o no acompañada de alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero
(sFLC, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain). Para considerarlo progresión biológica se
requiere confirmación en dos determinaciones separadas.
- Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación
rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas.
- Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el
mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones
óseas líticas o plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en
dos determinaciones separadas):
 Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un
incremento absoluto de al menos 5 g/L).

Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina
de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).
1.14. Enfermedad en estudio
Mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático.
1.15. Criterios principales de valoración
El criterio principal de valoración de la eficacia es:

Tasa de respuestas completas inmunofenotípicas (RC por citometría de flujo) el día +100 después
del tratamiento de inducción y HDT-ASCT (administración de quimioterapia a altas dosis, seguido de
trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica).
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son:

Tasa de respuesta inmunofenotípica completa (RC - citometría de flujo), tras el tratamiento de
consolidación, mantenimiento y a los 3 y 5 años tras el HDT-ASCT.

Tasas de respuesta (RCe, RC, MBRP y tasa global de respuesta [ORR, por sus siglas en inglés] )
tras las diferentes partes del tratamiento (inducción, HDT-ASCT, consolidación y mantenimiento).

Tiempo transcurrido hasta progresión (TTP) a enfermedad sintomática, supervivencia libre de
progresión (SLP) y supervivencia global (SG).

Perfil de seguridad tras el tratamiento de inducción, trasplante, consolidación y el tratamiento de
mantenimiento.
1.16. Población del estudio
Población del estudio: Pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a
mieloma múltiple sintomático.
Número total de pacientes: El número estimado de pacientes que se incluirá en el estudio será de 90
pacientes.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación Pethema
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
1.17. Duración del tratamiento
Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses, tras el cual
se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante autólogo de
progenitores de sangre periférica los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación durante 2
meses. Posteriormente, comenzarán un tratamiento de mantenimiento que se administrará durante 24
meses. Por tanto, la duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses.
1.18. Calendario
Se prevé el siguiente calendario de realización del estudio:

Presentación del estudio a los CEICs: Noviembre 2014.

Aprobación del estudio (CEIC de referencia y AEMPS): Enero 2015 / Marzo 2015.

Periodo de inclusión: Mayo 2015 - Mayo 2017.

Periodo de tratamiento/seguimiento: Junio 2020.

Cierre de la base de datos: Julio 2020.

Análisis estadístico: Septiembre 2020.

Informe final del estudio: 2021.
1.19. Análisis estadístico
El cálculo del tamaño de la muestra está basado en el objetivo principal del ensayo, esto es, evaluar la
tasa de pacientes que alcancen y mantengan una remisión inmunofenotípica completa tras el
tratamiento de inducción y el HDT-ASCT. No se cuenta con ningún dato previo relativo en esta
población de pacientes con un esquema terapéutico similar. Dado que administraremos tratamiento a
pacientes con SMM de alto riesgo siguiendo un esquema terapéutico similar al esquema de referencia
en pacientes con MM sintomático, nos hemos basado en nuestra experiencia con 360 pacientes con
MM sintomático, un 34% de los cuales alcanzaron una remisión completa inmunofenotípica tras recibir
un tratamiento de inducción con un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un
esteroide, seguido de HDT-ASCT. Debe señalarse que ambas poblaciones son diferentes y que la
sensibilidad de la CFM que se utilizará en este ensayo será mayor que en el ensayo de referencia.
Considerando estos resultados, nuestra hipótesis es que se incrementará el porcentaje de pacientes
que presenten una remisión completa sin EMR (del 34% al 50%). Los parámetros seleccionados son:
α=0,05 y β=0,20. El tamaño de la muestra se calculó utilizando el paquete informático Sample Power v2,
y dado que el número requerido de pacientes es 82, si se asume una tasa de abandono del 10%,
deberán incluirse 90 pacientes.
Está previsto realizar sub-análisis para evaluar el porcentaje de pacientes en RC inmunofenotípica, tras
el tratamiento de consolidación y a los 3 y 5 años post trasplante.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
2. ÍNDICE
HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO ........................................................................ 2
HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO ........................................................................ 3
LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................... 4
1.
RESUMEN DEL ESTUDIO ......................................................................... 6
1.1.
Tipo de solicitud .......................................................................................................... 6
1.2.
Título del ensayo clínico ............................................................................................ 6
1.3.
Código del protocolo .................................................................................................. 6
1.4.
Versión y fecha ........................................................................................................... 6
1.5.
Datos relativos al promotor ....................................................................................... 6
1.6.
Identificación de los investigadores coordinadores .............................................. 7
1.7.
Identificación de los investigadores y centros participantes ................................ 7
1.8.
Comités Éticos de Investigación Clínica ................................................................. 7
1.9.
Identificación del monitor del ensayo ...................................................................... 7
1.10. Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis, forma
farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico ................................................. 7
1.11. Fase del ensayo clínico ............................................................................................. 8
1.12. Objetivos del ensayo clínico ..................................................................................... 8
1.13. Diseño del estudio ...................................................................................................... 8
1.14. Enfermedad en estudio ........................................................................................... 10
1.15. Criterios principales de valoración ......................................................................... 10
1.16. Población del estudio ............................................................................................... 10
1.17. Duración del tratamiento ......................................................................................... 11
1.18. Calendario ................................................................................................................. 11
1.19. Análisis estadístico ................................................................................................... 11
2.
ÍNDICE ..................................................................................................... 12
3.
INFORMACIÓN GENERAL ...................................................................... 16
3.1.
Identificación del estudio ......................................................................................... 16
3.1.1.
Título del estudio .............................................................................................. 16
3.1.2.
Código del protocolo ........................................................................................ 16
3.2.
Tipo de ensayo clínico ............................................................................................. 16
3.3.
Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo........................ 16
3.4.
Promotor .................................................................................................................... 17
3.5.
Monitor ....................................................................................................................... 17
Versión 4, 30 de julio de 2015
CONFIDENCIAL
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
3.6.
Investigadores del ensayo ...................................................................................... 17
3.7.
Centros del estudio .................................................................................................. 17
3.8.
Duración estimada del ensayo ............................................................................... 18
3.9.
Número de pacientes ............................................................................................... 18
4.
INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO .............................. 19
4.1.
Antecedentes científicos ......................................................................................... 19
4.1.1.
Revisión del mieloma múltiple asintomático ................................................ 19
4.1.2.
Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático ........................ 21
4.1.3. Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple
asintomático ...................................................................................................................... 23
4.2.
Justificación del estudio y selección de la dosis.................................................. 28
4.3.
Objetivos del estudio................................................................................................ 29
5.
TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO .................................................. 30
5.1.
Diseño global del estudio ........................................................................................ 30
5.2.
Plan de estudio ......................................................................................................... 30
5.3.
Procedimientos del estudio ..................................................................................... 32
6.
POBLACIÓN DEL ESTUDIO .................................................................... 41
6.1.
Criterios de inclusión................................................................................................ 41
6.2.
Criterios de exclusión............................................................................................... 42
6.3.
Número estimado de participantes ........................................................................ 43
6.4.
Retirada de los pacientes del tratamiento o del estudio .................................... 43
6.5.
Duración de la participación de cada paciente .................................................... 44
7.
8.
DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO .............................. 45
7.1.
Materiales del ensayo clínico ................................................................................. 45
7.2.
Tratamientos ............................................................................................................. 46
7.3.
Esquema de tratamiento y administración ........................................................... 47
7.4.
Ajustes y retrasos de la dosis ................................................................................. 50
7.5.
Enmascaramiento/desenmascaramiento ............................................................. 57
7.6.
Tratamientos concomitantes................................................................................... 57
7.6.1.
Tratamientos concomitantes requeridos....................................................... 57
7.6.2.
Tratamientos concomitantes permitidos ....................................................... 58
7.6.3.
Tratamientos concomitantes excluidos ......................................................... 59
7.7.
Cumplimiento terapéutico ....................................................................................... 59
7.8.
Destrucción y devolución del fármaco del estudio .............................................. 59
DESARROLLO DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE RESPUESTA ............. 60
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
8.1.
Criterio principal y criterios secundarios de valoración ...................................... 60
8.2.
Evaluaciones ............................................................................................................. 60
9.
ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .......................................................... 66
9.1.
Definición de acontecimientos adversos .............................................................. 66
9.2.
Acontecimientos adversos graves ......................................................................... 67
9.3.
Clasificación de un acontecimiento adverso ........................................................ 68
9.4.
Procedimientos para la notificación de acontecimientos adversos graves ..... 69
9.5.
Embarazo .................................................................................................................. 72
9.6. Actualización de la información relativa de acontecimientos adversos /
Informes de seguridad IND ................................................................................................. 73
10.
ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................ 75
10.1. Buena práctica clínica.............................................................................................. 75
10.2. Aspectos éticos ......................................................................................................... 75
10.3. Hoja de información al paciente y documento de consentimiento informado. 75
10.4. Confidencialidad del paciente................................................................................. 75
10.5. Cumplimiento del protocolo .................................................................................... 76
10.6. Finalización prematura del estudio ........................................................................ 76
10.7. Responsabilidad y seguro ....................................................................................... 76
11.
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ......................................................... 77
11.1. Responsabilidades de todos los participantes en el estudio ............................. 77
11.2. Auditorías................................................................................................................... 78
11.3. Contabilidad del fármaco......................................................................................... 78
11.4. Conservación de registros ...................................................................................... 79
11.5. Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información .............. 79
11.5.1.
Directrices básicas del ensayo ....................................................................... 79
11.5.2.
Condiciones de publicación del grupo PETHEMA ...................................... 79
12.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO ......................................................................... 81
12.1. Cálculo del tamaño de la muestra ......................................................................... 81
12.2. Población de análisis ............................................................................................... 81
12.3. Procedimientos para el procesamiento de datos no obtenidos, sin utilizar y
espurios ................................................................................................................................. 81
12.4. Métodos estadísticos ............................................................................................... 82
12.5. Procedimientos para la notificación de desviaciones respecto al plan
estadístico original................................................................................................................ 86
12.6. Comité Independiente de Monitorización de los Datos ...................................... 86
ANEXO 1 CALENDARIO DE VISITAS ...................................................................... 87
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ANEXO 2 ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG ....................................... 89
ANEXO 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE
ASINTOMÁTICO ........................................................................................................ 90
ANEXO 4 91
A)
CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA
ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR) ............................................................................... 91
B)
CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA
SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera de estudio GEMCESAR por progresión a mieloma sintomático).......................................................... 93
ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE SANGRE PERIFÉRICA Y
MÉDULA ÓSEA ......................................................................................................... 95
ANEXO 6 COMITÉ INDEPENDIENTE DE MONITORIZACIÓN DE DATOS (CIMD)
103
13.
REFERENCIAS ...................................................................................... 105
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3. INFORMACIÓN GENERAL
3.1. Identificación del estudio
3.1.1.Título del estudio
Estudio fase II, multicéntrico en el que se evalúa inducción con carfilzomib, lenalidomida y
dexametasona (KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores
de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y
dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de
alto riesgo de progresar a Mieloma sintomático.
3.1.2.Código del protocolo
GEM-CESAR
3.2. Tipo de ensayo clínico
Se trata de un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, abierto, y de ámbito nacional, con la
finalidad de evaluar el tratamiento de inducción con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona
(KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores de sangre
periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en
pacientes de edad inferior a 65 años con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de
progresar a mieloma múltiple sintomático.
3.3. Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo
Fármaco experimental:
Lenalidomida.
Forma farmacéutica:
Cápsulas.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
Inmunomodulador.
Fármaco:
Carfilzomib.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico.
Fármaco:
Dexametasona.
Forma farmacéutica:
Comprimidos.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona,
dado que forma parte del tratamiento convencional que
reciben los pacientes con mieloma.
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Fármaco:
Melfalán.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Agente
alquilante.
Antineoplásico.
El
promotor
no
proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza
habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma.
3.4. Promotor
Fundación PETHEMA
CIF: G-81245706
Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla
Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos
C/ Profesor Martín Lagos s/n, 28040 Madrid
Telf.: +34 913 303 312
Fax: +34 913 303 311
Correo electrónico: [email protected]
3.5. Monitor
Dynamic S.L.
C/ Azcona 31, 28028 Madrid
Telf.: +34 91 456 11 05
Fax:+34 91 456 11 26
3.6. Investigadores del ensayo
El estudio se prevé realizar con la participación de 15 investigadores españoles del grupo
PETHEMA.
El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento
aparte.
3.7. Centros del estudio
El estudio se prevé realizar en 15 centros españoles del grupo PETHEMA.
El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento
aparte.
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3.8. Duración estimada del ensayo
Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses,
tras el cual se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante
autólogo de celulas progenitoras de sangre periferica los pacientes recibirán un tratamiento de
consolidación
durante
2
meses,
y
posteriormente
comenzarán
un
tratamiento
de
mantenimiento, que se administrará durante 24 meses. La duración total del tratamiento será
de aproximadamente 36 meses.
3.9. Número de pacientes
El número estimado de pacientes que se incluirá en el estudio será de 90.
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4. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
4.1. Antecedentes científicos
4.1.1.Revisión del mieloma múltiple asintomático
El SMM es un trastorno asintomático de las células plasmáticas (CP)
definido por una
concentración sérica de proteína M ≥ 3g/dl y/o ≥ 10% de células plasmáticas en la médula
ósea (CPMO) , sin evidencia de daño orgánico (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o
lesiones óseas [síntomas CRAB]).1 En el momento del diagnóstico la mediana de edad de los
pacientes oscila entre 65 y 70 años, y la incidencia varía en las distintas series, aunque
habitualmente se sitúa entre el 10% y el 15% de los pacientes con MM. El riesgo anual de
progresión a enfermedad sintomática es del 50% durante los dos primeros años siguientes al
diagnóstico, y posteriormente disminuye significativamente (es del 5% anual durante los
siguientes 5 años y únicamente del 1% anual a partir del décimo año. 2 El SMM no es un
entidad uniforme, e incluye desde formas asintomáticas –de bajo riesgo–, similares a la
gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) , a "early mielomas” con alto riesgo de
convertirse en MM sintomático, y la diferente evolución de los pacientes con SMM viene
determinado por la identificación de factores de riesgo que predicen la progresión a MM
sintomático. La identificación de estos factores de riesgo permitirá un seguimiento más
individualizado de los pacientes con SM, en función del riesgo.
El primer y más amplio estudio que se centró en los factores pronósticos del SMM se basó en
datos retrospectivos de 276 pacientes de la Clínica Mayo. En dicho estudio, considerando la
infiltración de CPMO y el tamaño del componente monoclonal (CM), se definieron 3 subgrupos
diferentes de SMM: grupo 1, con ≥ 3g/dl de CM y ≥ 10% de CPMO, en el que la mediana del
tiempo hasta la progresión (TTP) a MM sintomático fue de 2 años; grupo 2, con < 3 g/dl de CM
y ≥ 10% de CPMO, con una mediana del TTP de 8 años; y el grupo 3, con ≥ 3 g/dl de CM, pero
con una infiltración de CPMO < 10%, lo que se tradujo en una mediana del TTP de 19 años.3 El
grupo Mayo también evaluó el resultado del ensayo de cadenas ligeras libres (sFLC, por sus
siglas en inglés) y observó que cuando la relación de sFLC kappa/lambda presentaba una
desviación de 0,125 a 8, ello se asociaba con un incremento del riesgo de progresión. 4 Por otra
parte, en pacientes con una relación de sFLC implicadas / no implicadas ≥ 100, la mediana del
TTP fue de 15 meses.5 El grupo de la Clínica Mayo también ha demostrado que la presencia
de CP circulantes (>5 × 106/L y/o >5% de CP por cada 100 células mononucleares que
expresen inmunoglobulinas (Ig) citoplasmáticas) se asocia con una menor mediana del TTP
(71% al cabo de 2 años).6 Por otra parte, en un intento por identificar pacientes con SMM con
un riesgo ultra alto de progresión a MM sintomático, observaron que 21 (3,2%) de 655
pacientes con SMM tenían más de un 60% de CPMO, y que el 95% de los mismos
progresaron en el transcurso de los 2 años posteriores al diagnóstico. 7
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También se ha evaluado la CFM para identificar el perfil inmunofenotípico de las CP en el
SMM, y nuestro grupo observó que la presencia de un fenotipo anormal en la amplia mayoría
de las CPMO ( 95% de CP con un fenotipo anormal) era el factor predictor más importante
para determinar la progresión temprana de SMM a MM activo.
La presencia de inmunoparesia (esto es, disminución de uno o 2 tipos de inmunoglobulinas no
implicadas), también constituye un parámetro pronóstico significativo, y basándose en estos 2
parámetros (porcentaje de CPMO anormales e inmunoparesia), se ha propuesto un sistema de
puntuación para pacientes con SMM, que dio lugar a una estratificación pronóstica del SMM en
3 grupos, con una mediana del TTP de 23 meses cuando los 2 factores de riesgo estaban
presentes, mientras que cuando solo uno de los factores de riesgo estaba presente dicho TTP
era de 73 meses, y no se alcanzó cuando ninguno de los factores de riesgo estaba presente.8
Recientemente
hemos
desarrollado
un
algoritmo
de
clasificación
basado
en
un
inmunofenotipado mediante CFM, capaz de identificar pacientes con MM sintomático de
diagnóstico reciente, con un perfil basal similar a la MGUS, y según el cual se determinó que la
supervivencia a largo plazo era independiente del hecho de que se alcanzar la RC. Este
algoritmo de clasificación computarizado es capaz de identificar a aquellos pacientes con SMM
y un 70% de riesgo de que se desarrolle enfermedad activa al cabo de 2 años (riesgo ultra alto)
(datos no publicados). El patrón de evolución del componente monoclonal durante el curso de
la enfermedad permitió identificar 2 tipos de SMM: los que "evolucionan" y los que "no
evolucionan". En los pacientes que presentan SMM que evoluciona, el TTP es menor (1,3
años).9
También se han utilizado novedosas técnicas de imagen para identificar pacientes con SMM
con alto riesgo de progresión a MM activo. En estudios iniciales, en los que se realizaron
resonancias magnéticas nucleares (RMN)
de la columna vertebral, se observó que los
pacientes con un patrón focal presentaban un menor TTP, en comparación con aquellos que
presentaban un patrón difuso o abigarrado (mediana de 6, 16 y 22 meses).10 En un estudio
llevado a cabo más recientemente en 157 pacientes con SMM a los que se realizaron RMN de
cuerpo entero se observó que el patrón difuso-moderado asociado con un alto porcentaje de
CPMO constituía un factor pronóstico independiente a la hora de predecir la progresión a MM
sintomático, y que la presencia de más de una lesión focal se asocia con una mediana del TTP
a enfermedad sintomática de 13 meses. 11
Recientemente se han incorporado parámetros biológicos (como las alteraciones citogenéticas)
a la lista de marcadores pronósticos en el SMM. Neben et al. también identificaron en una serie
de 249 pacientes con SMM la presencia de t(4;14), ganancia de 1q21 o hipodiploidía como
factores pronósticos independientes de un menor TTP.12 El grupo de la Clínica Mayo también
ha analizado recientemente las alteraciones citogenéticas en una serie de 351 pacientes con
SMM, y ha identificado un subgrupo de pacientes con alto riesgo [con t(4;14) y/o del(17p)], que
presentaban una mediana del TTP significativamente más corta (24 meses), que la de los
subgrupos de pacientes con riesgo intermedio, estándar o bajo.13
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En resumen, el diagnóstico de SMM es muy heterogéneo, en términos de riesgo de progresión,
y la presencia de los distintos factores pronósticos anteriormente mencionados puede permitir
identificar a un subgrupo de pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a MM
sintomático.
4.1.2.Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático
En relación con el tratamiento de los pacientes con SMM, el estándar de tratamiento consiste
en la observación de los pacientes hasta el desarrollo del MM sintomático.
En diferentes ensayos se ha evaluado el papel que desempeña el tratamiento temprano en
este grupo de pacientes, tanto con fármacos convencionales como con nuevos fármacos. En
tres pequeños estudios se evaluó el tratamiento temprano con melfalán y prednisona (MP) ,
comparado con la observación. En el estudio de Hjorth, la tasa de respuesta al tratamiento en
pacientes a los que se trató en el momento del diagnóstico fue similar a la observada en
aquellos que recibieron tratamiento en el momento de progresión (52% vs 55%). Por otra parte,
en los otros 2 ensayos no se observaron diferencias significativas, en términos de SG entre la
administración temprana de tratamiento y la observación (54 meses y 58 meses en el primer
ensayo; 64 meses y 71 meses en el segundo ensayo, respectivamente).14-16
En dos pequeños ensayos de fase II, uno de la Clínica Mayo y otro en el M.D. Anderson
Cancer Center se evaluó el papel de talidomida en monoterapia en pacientes con SMM.17,18 La
tasa de RP o mejor respuesta fue del 34% y 36%, respectivamente, y la mayoría de pacientes
abandonaron debido a la presencia de neuropatía periférica.
Barlogie et al. llevaron a cabo otro ensayo aleatorizado de fase II en el que se evaluó la
administración de talidomida y pamidronato en 76 pacientes con SMM, y en el que se observó
una tasa de respuestas parciales o mejor respuesta del 42%, con una mediana del TTP a la
enfermedad sintomática de 6 años.19
El desarrollo de neuropatía periférica constituyó el mayor problema asociado con la
administración de tratamiento a largo plazo con talidomida. Se ha realizado un único ensayo
aleatorizado en el que se compare la administración de talidomida y ácido zolendrónico con la
administración únicamente de ácido zolendrónico en pacientes con SMM. La tasa de RP o
mejor respuesta fue del 37% en el grupo de talidomida, mientras que en el otro grupo fue del
0%. No obstante, no se observaron diferencias significativas ni en términos del TTP hasta el
MM sintomático (4,3 y 3,3 años) ni de la SG (74% y 73% al cabo de 5 años).20
El papel de los bifosfonatos, cuando se administran en monoterapia, también se ha evaluado
en 3 ensayos diferentes:21-23 en uno de ellos se evaluó la administración de pamidronato en
monoterapia; en otro, se comparó la administración de pamidronato con la abstención, y en el
último se comparó la administración de ácido zolendrónico con la observación de los pacientes.
En todos ellos se observó que los bifosfonatos no presentaban un efecto antineoplásico. No
obstante, se observó un incremento en la densidad ósea y una disminución de los marcadores
de resorción ósea, al igual que en los ensayos aleatorizados en los que se comparó la
administración de bifosfonatos con la abstención, en los que se observó una disminución de la
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incidencia de acontecimientos de tipo esquelético en los grupos en los que se administró
bifosfonato (39% y 73%, y 55% y 78%, respectivamente). Si bien estos ensayos no respaldan
la administración de un tratamiento temprano a pacientes con SMM, en ninguno de dichos
ensayos previos se realizó ninguna estratificación en función del riesgo de progresión a MM
sintomático y, si bien los pacientes con bajo riesgo de progresión probablemente no obtengan
ningún beneficio significativo de la administración temprana de tratamiento, los pacientes con
un alto riesgo deberían ser la población en la que se evaluara el papel de la intervención
temprana.
El grupo español de mieloma (GEM) /Pethema), por su parte, decidió realizar un ensayo
aleatorizado de fase III en pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a la enfermedad
activa, en el que se evaluó el tratamiento de inducción con lenalidomida y dexametasona –
seguido de la administración de lenalidomida en monoterapia como tratamiento de
mantenimiento–, comparado con la observación en una serie de 119 pacientes.24 El criterio
principal de valoración fue el TTP a enfermedad sintomática y, tras un período de seguimiento
(mediana) de 40 meses, la mediana del TTP fue significativamente mayor en los pacientes del
grupo de tratamiento que en los pacientes del grupo de observación (ausencia de progresión y
TTP de 21 meses; cociente de riesgos instantáneos 5,59; p< 0,001).Los criterios secundarios
de valoración incluyeron la respuesta, la SG y la seguridad. En relación con la tasa de
respuestas, la tasa de RP o mejor respuesta tras el tratamiento de inducción fue del 82%
(incluido un 14% de RCe y RC) y, tras el tratamiento de mantenimiento, la tasa de RCe /RC se
incrementó hasta el 26%. El perfil de seguridad fue aceptable, y el análisis de la SG mostró
que la tasa de supervivencia al cabo de 3 años fue mayor en el grupo de pacientes que
recibieron un tratamiento temprano basado en lenalidomida (94% y 80%; cociente de riesgos
instantáneos, 3,24; p= 0,03).
En los últimos tiempos, el tratamiento de los pacientes con MM se ha centrado únicamente en
los pacientes sintomáticos. Esta situación es claramente diferente al caso de otras neoplasias
malignas, como los cánceres de mama, colon o próstata, en los que una intervención temprana
no solo es apropiada, sino obligatoria para el éxito del tratamiento y la curación del paciente.
Cuando se diseñó el ensayo español previo, el primer paso fue definir bien la población
destinataria (pacientes con SMM de alto riesgo), y el segundo fue seleccionar los fármacos
óptimos. El tratamiento farmacológico ideal debe ser aquél que resulte más idóneo para el
paciente, administrados preferiblemente por vía oral, y eficaz, puesto que de lo contrario, estos
pacientes no deberían recibir tratamiento.
El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA25 mostró por primera vez la posibilidad
de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma asintomático de alto
riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos del
TTP a la enfermedad activa y la SG.
En la última reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés)
se presentaron 2 ensayos en los que se evaluó el papel del tratamiento temprano en pacientes
con SMM de alto riesgo.
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El primero de ellos, realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (grupo ECOG),
mostró que la administración de lenalidomida en monoterapia (dosis de 25 mg los días 1-21, a
44 pacientes con SMM de alto riesgo) era segura y eficaz. Tras un período de seguimiento
(mediana) de 17 meses, 2 pacientes habían progresado durante el tratamiento. Doce pacientes
alcanzaron una RP o mejor respuesta (33%), mientras que 25 pacientes presentaron
enfermedad estable (EE) . En relación con el perfil de seguridad, 11 pacientes experimentaron
toxicidad hematológica y no hematológica de grado ≥ 3 (máxima severidad) y relacionada con
el tratamiento (neutropenia y fatiga fueron los acontecimientos adversos más frecuentes). Los
resultados de este ensayo de fase II fueron lo suficientemente esperanzadores como para
continuar con el ensayo clínico de fase III, en el que lenalidomida se comparará con la
abstención terapéutica en una amplia población de pacientes con SMM de alto riesgo. El
segundo ensayo presentado en la reunión de la ASH fue el ensayo de fase II, en el que se
evaluó la eficacia y seguridad de carfilzomib, lenalidomida y una dosis baja de dexametasona
en un grupo de 12 pacientes con SMM de alto riesgo. Nueve pacientes han completado 4
ciclos del tratamiento KRd, y todos ellos (9/9, 100%) han alcanzado al menos una MBRP o una
mejor respuesta. Siete pacientes alcanzaron una remisión completa o una remisión completa
estricta, y 6 de ellos no presentaron EMR, de acuerdo con los resultados de una citometría de
flujo de 8 colores y alta calidad mediante la que se evaluaron aspirados de médula ósea (MO) .
El perfil de toxicidad fue aceptable y este ensayo piloto ha constituido la justificación del
tratamiento de inducción seleccionado en el presente ensayo.
4.1.3.Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple
asintomático
CARFILZOMIB
Carfilzomib es un tetrapéptido basado en epoxicetona que inhibe la actividad tipo
quimiotripsina del proteasoma 20S. Carfilzomib, que presenta una estructura y un mecanismo
diferente a bortezomib, un ácido dipeptidil borónico que es inhibidor del proteasoma, mostró
menor actividad inespecífica cuando se evaluó frente a un amplio número de proteasas,
incluidas metalo, aspartil y serín proteasas, en comparación con bortezomib; este último
mostró actividad inhibitoria inespecífica en el orden nanomolar, frente a varias serín proteasas.
Por otra parte, carfilzomib es más selectivo que bortezomib en relación con la actividad
proteasa del proteasoma similar a la de la quimiotripsina. Dicha selectividad puede ser
responsable de la menor mielodepresión y neuropatía observadas en los estudios preclínicos
en los que se comparó carfilzomib con bortezomib.
Basándose en los estudios in vitro e in vivo, se espera que con carfilzomib se obtenga una
inhibición del proteasoma más intensa y sostenida, en comparación con bortezomib, lo que
conllevará una mayor actividad antineoplásica. La exposición continua durante 72 horas a
carfilzomib se asoció con una potente actividad citotóxica y proapoptótica en cultivo, en un
amplio número de líneas de células tumorales. La incubación de las líneas celulares de
tumores hematológicos con carfilzomib durante tan solo 1 hora se asoció con la rápida
inhibición de la actividad del proteasoma, y posteriormente se observó la acumulación de
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proteínas poliubiquitinadas e inducción de la apoptosis celular. Carfilzomib también mostró
actividad citotóxica en líneas de células tumorales resistentes a bortezomib.
Se han llevado a cabo estudios preclínicos en ratas y monos a los que se administró
carfilzomib por vía intravenosa durante 5 días consecutivos, a los que seguían 9 días en
descanso, durante 2 ciclos. Se alcanzó una inhibición del proteasoma superior al 80%, lo que
sugiere que es posible alcanzar un alto grado de inhibición del proteasoma con la clase de las
epoxicetonas, lo que posibilitará contar con nuevas oportunidades para incrementar la dosis y
optimizar los efectos antineoplásicos. Este hallazgo no fue coherente con lo observado en las
pruebas preclínicas con la clase de inhibidores del boronato, según lo cual no se permitía la
administración diaria ininterrumpida debido a la presencia de morbilidad y mortalidad
considerables. Carfilzomib también se ha administrado a ratas y monos durante 6 y 9 meses,
respectivamente, con la pauta posológica que se seguirá en este protocolo (una vez al día [QD]
, 2 veces/semana durante 3 semanas, en un ciclo de 28 días). Carfilzomib se toleró bien, y no
se observaron indicios conductuales o histológicos de neuropatía periférica, así como ningún
caso de neutropenia. Por el contrario, las ratas y los monos a los que se trató con bortezomib
en estudios de toxicidad crónica presentaron menor actividad motora, convulsiones, temblores
y parálisis de las extremidades posteriores, acompañados de degeneración histológica en los
nervios periféricos, así como neutropenia significativa.
En los estudios iniciales de fase I se administró carfilzomib en monoterapia, dos veces por
semana o durante 5 días consecutivos, en ciclos de 28 días; ambas pautas posológicas se
asociaron con una inhibición sostenida del proteasoma y un perfil de seguridad favorable. En
los estudios posteriores de fase 1 y 2 en los que se ha evaluado la administración de
carfilzomib en monoterapia se ha seguido una pauta posológica de dos veces por semana
durante 3 semanas (en ciclos de 28 días), y en ellos la dosis tolerada fue mayor y se observó
una actividad antineoplásica prometedora. Los AA que se produjeron con mayor frecuencia
fueron de tipo no hematológico, incluidos náusea (38% de los pacientes), fatiga (30%), fiebre
(24%), vómitos (24%), diarrea (19%). No se notificó ningún caso de neuropatía periférica de
grado 3 o 4. Las toxicidades hematológicas notificadas incluyeron anemia (46%) y
trombocitopenia (32%). Seis pacientes (16%) experimentaron neutropenia de grado 3 durante
el tratamiento; sin embargo, todos estos pacientes presentaban neutropenia cuando fueron
incluidos en el estudio (bien de grado 1 o de grado 2); no se notificó ningún caso de
neutropenia de grado 4. Los casos de trombocitopenia notificados cuando se administró
carfilzomib fueron similares a los notificados con bortezomib.
La causa y la cinética de los casos de trombocitopenia que se produjeron con posterioridad al
tratamiento son diferentes a las observadas con los fármacos antineoplásicos que se utilizan
con mayor frecuencia. Si bien durante el tratamiento puede darse una disminución del número
(promedio) de plaquetas, los valores plaquetarios se recuperan rápidamente durante el período
de descanso de 12 días entre tratamientos (dentro de un ciclo). Dicha naturaleza transitoria
sugiere que esta disminución es completa y rápidamente reversible. Los estudios realizados en
roedores demostraron que el mecanismo por el que se produce la trombocitopenia inducida por
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bortezomib es un efecto reversible sobre la liberación de plaquetas por fragmentación
citoplásmica de los megacariocitos, antes que un efecto citotóxico directo sobre los
megacariocitos o sus progenitores. Cabe señalar que en los pacientes a los que se administró
27 mg/m2 el número (promedio) de plaquetas antes de la dosis el día 1 aparentemente se
incrementó de forma progresiva en ciclos sucesivos de tratamiento (en aquellos pacientes que
respondieron al tratamiento), lo que concordó con la experiencia acumulada con bortezomib. A
fin de maximizar el posible beneficio de carfilzomib, los pacientes que experimenten
trombocitopenia deberán recibir trasfusiones de plaquetas como tratamiento complementario,
de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente, antes que reducir la dosis del
tratamiento debido a la presencia de dicha trombocitopenia. En el Manual del Investigador se
proporciona información adicional al respecto.
Se realizó un estudio de fase Ib/II (PX-171-006) en pacientes con MM recidivante, en el que se
hizo un incremento escalonado de las dosis de carfilzomib y lenalidomida –administrados junto
con una dosis baja de dexametasona (KRd)–, en cohortes secuenciales: carfilzomib 15-27
mg/m2por vía intravenosa (los días 1, 2, 8, 9, 15,16), lenalidomida 10-25 mg por vía oral (los
días 1-21) y una dosis baja de dexametasona 40 mg vía oral (los días 1, 8, 15 y 22), en ciclos
de 28 días. Se reclutaron 40 pacientes en 6 cohortes. Entre los tratamientos previos se incluía
bortezomib (75%) y lenalidomida (70%); el 20% y el 36% de los pacientes presentaron
resistencia al tratamiento, en términos globales. No se identificó la dosis máxima tolerada
(MTD, por sus siglas en inglés) , y la máxima dosis evaluada de la combinación se recomendó
para su posterior evaluación en el estudio de fase II: carfilzomib 27 mg/m 2, lenalidomida 25 mg
y dexametasona 40 mg. Las toxicidades de cualquier grado que se produjeron con mayor
frecuencia fueron fatiga (62,5%), neutropenia (55,5%) y diarrea (52,5%) Las toxicidades de
grado 3/4 incluyeron neutropenia (42,5%), trombocitopenia (32,5%), y linfocitopenia (27,5%), y
no se notificó ningún caso de neuropatía de grado 3/4. La inhibición del proteasoma 1 hora
después de la dosis fue superior al 80% en los ciclos 1 y 2. La tasa de respuesta global en
todos los pacientes fue del 62,5%, la tasa de respuesta (beneficio clínico) fue del 75,0% y la
mediana de la duración de la respuesta y de la SLP fueron 11,8 y 10,2 meses,
respectivamente.26
En el estudio de fase II de expansión de dosis de este ensayo se incluyeron 52 pacientes,
quienes recibieron KRd a la MTD. La mediana del seguimiento fue de 24,4 meses. La tasa de
respuesta global (TRG) fue del 76,9%, y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,95
meses (rango de 0,5-4,6 meses) y la duración de la respuesta (DdR) fue de 22,1 meses. La
mediana de la SLP fue de 15,4 meses. En 9,5 ciclos (mediana) de carfilzomib (rango, 1-45) se
requirió una reducción de la dosis de carfilzomib en el 7,7% de los pacientes, mientras que el
19,2% interrumpieron el tratamiento con KRd debido a la presencia de AAs. Los AA de grado
3/4 incluyeron linfocitopenia (48,1%), neutropenia (32,7%), trombocitopenia (19,2%) y anemia
(19,2%). El tratamiento KRd a la MDT se toleró bien, y se observaron respuestas robustas,
rápidas y duraderas.27
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En los estudios de fase I la administración de una dosis inicial de 27 mg/m 2 se asoció con un
“efecto de primera dosis” en algunos pacientes, tras el primer día de infusión, que incluyó una
constelación de síntomas que pueden ser indicativos de una rápida lisis tumoral y/o liberación
de citocinas, como fiebre y escalofríos moderados e/o intensos. Con frecuencia dicho efecto se
asoció con un incremento transitorio de los valores de creatinina el día 2. En dos estudios el
tratamiento monoterápico con carfilzomib se ha administrado incrementando la dosis de forma
escalonada, en un intento de evitar o aminorar los síntomas asociados con el efecto de la
primera dosis: el estudio PX-171-00228 en neoplasias hematológicas malignas y el estudio PX171-003,29 en pacientes con MM recidivante y resistente al tratamiento. En ambos estudios los
pacientes iniciaron el tratamiento con carfilzomib en el ciclo 1 a una dosis de 20 mg/m 2; tras
completar bien la primera semana o el primer ciclo de tratamiento la dosis de carfilzomib se
incrementó a 27 mg/m2. Hasta la fecha, más de 250 pacientes han seguido este paradigma de
administración con incremento escalonado de dosis, junto con hidratación por vía oral y vía
intravenosa, y la administración concomitante de dexametasona (4 mg antes de la dosis), y
aparentemente dicho paradigma ha reducido la incidencia de este efecto de primera dosis. Los
resultados preliminares de los pacientes que siguieron este esquema de incremento
escalonado de dosis indican que esta estrategia de administración es viable y se tolera bien,
sin que se observara una incidencia significativa de toxicidad cardiaca, síndrome de lisis
tumoral, disfunción renal o elevación de la concentración de creatinina. Por otra parte, se ha
demostrado la tolerabilidad a largo plazo por el hecho de que aproximadamente el 10% de los
pacientes han recibido la dosis completa de carfilzomib durante más de 12 ciclos.
En pacientes con mieloma de diagnóstico reciente, se ha realizado también un estudio de fase
I/II (N = 53) en el que se han evaluado diferentes dosis de carfilzomib (20, 27 o 36 mg/m 2, los
días 1, 2, 8, 9, 15, 16, y los días 1, 2, 15, 16 después del ciclo 8), lenalidomida (25 mg/d, los
días 1-21) y una dosis semanal de dexametasona (40/20 mg, los ciclos 1-4/5+), en ciclos de 28
días. Tras el ciclo 4, a los pacientes considerados idóneos para recibir un trasplante se les
recogieron células progenitoras y continuaron recibiendo tratamiento KRd, con la opción de
recibir un trasplante. En la fase II (n = 36) se amplió el nivel máximo de dosis previsto
(carfilzomib 36 mg/m2). Se recogieron células progenitoras a treinta y cinco pacientes, mientras
que 7 recibieron un trasplante y el resto continuó el tratamiento KRd. Las toxicidades de grado
3/4 incluyeron hipofosfatemia (25%), hiperglucemia (23%), anemia (21%), trombocitopenia
(17%) y neutropenia (17%); los casos de neutropenia periférica fueron de grado 1/2 (23%). La
mayoría de pacientes no requirieron que se ajustara la dosis. Tras una mediana de 12 ciclos
(rango 1-25), el 62% (N = 53) de los pacientes alcanzó al menos una respuesta casi completa,
y el 42% alcanzó una RCe. Las respuestas fueron rápidas y mejoraron durante el tratamiento.
De 36 pacientes que completaron ≥ 8 ciclos, el 78% alcanzó al menos una respuesta casi
completa, mientras que el 61% alcanzó una RC estricta. Con un período de seguimiento
(mediana) de 13 meses (rango, 4-25 meses), la SLP estimada al cabo de 24 meses fue del
92%. El tratamiento KRd fue bien tolerado, con unas tasas de respuesta excepcionales
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LENALIDOMIDA
Mieloma múltiple recidivante o resistente
Se han realizado dos estudios de fase I en los que se ha evaluado la administración de
lenalidomida en monoterapia una vez al día (QD) por vía oral, en pacientes con mieloma
múltiple recidivante o resistente al tratamiento (Zangari, 2001). 30 Se observó que la
mielodepresión constituyó la toxicidad limitante de dosis de lenalidomida, y en ambos estudios
se determinó que la MTD fue de 25 mg/día. No se notificó ningún caso de neuropatía de grado
3 o grado 4, y tampoco se observó ninguna respuesta en aquellos pacientes que previamente
no habían respondido al tratamiento con talidomida.
Los resultados de un ensayo multicéntrico de fase II que se realizó posteriormente confirmaron
la actividad del tratamiento monoterápico con lenalidomida en el mieloma múltiple recidivante o
resistente al tratamiento, y los datos de dicho estudio indicaron que la combinación de
dexametasona con lenalidomida conlleva una actividad aditiva frente al mieloma (Richardson,
2006).31
Las aprobaciones para la comercialización del tratamiento politerápico consistente en
lenalidomida administrado por vía oral y una dosis estándar (dosis alta) de dexametasona
(RD)1 en Europa (2007) y EE.UU. (2006) se basaron en 2 estudios de fase III, aleatorizados,
multicéntricos, doble ciego, en los que se reclutaron más de 700 pacientes con MM que habían
recibido al menos un tratamiento previo, son los estudios MM-00932 y MM-01033. El estudio
MM-009 se llevó a cabo en Norteamérica, mientras que el estudio MM-010 se realizó en
Europa, Israel y Australia. En cada estudio los pacientes fueron aleatorizados bien al
tratamiento con lenalidomida y la dosis estándar de dexametasona o al tratamiento con
placebo y la dosis estándar de dexametasona, hasta la progresión de la enfermedad.
Lenalidomida 25 mg o placebo QD se administraron del día 1 al día 21 de cada ciclo de 28
días. En ambos ensayos se observaron mayores tasas de respuesta (61% y 19,9% en el
estudio MM-009 [p < 0,001] y 60,2% y 24% en el estudio MM-010 [p < 0,001]) y un período de
tiempo (mediana) más prolongado hasta la progresión (11,1 y 4,7 meses en el estudio MM-009
[p < 0,001] y 11,4 y 4,7 meses en el estudio MM-010 [p < 0,001]) en el grupo de pacientes que
recibió tratamiento con la combinación RD, en comparación con los pacientes que recibieron
placebo y dexametasona. Los resultados de ambos estudios revelaron que el tratamiento con
RD era más eficaz que la administración de placebo y dexametasona en pacientes < 65 años,
de entre 65 y 75 años y > 75 años (Lonial, 2007).34,35 Por otra parte, los pacientes del grupo en
el que se administró RD presentaron un beneficio significativo, en términos de supervivencia,
en comparación con el grupo en el que se administró placebo y dexametasona (p < 0,001 y p =
0,03 en el estudio MM-009 y en el estudio MM-010, respectivamente).
Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) realizó un estudio de fase III (E4A03) para
determinar si la administración de una dosis baja de dexametasona con menor frecuencia
(semanalmente), en combinación con lenalidomida (Rd) reducía significativamente la toxicidad
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sin afectar negativamente la tasa de respuestas.36,37 445 pacientes con mieloma múltiple de
diagnóstico reciente fueron aleatorizados bien al tratamiento con lenalidomida 25 mg QD los
días 1-21, junto con la dosis estándar de dexametasona 40 mg QD los días 1-4, 9-12 y 17-20
de cada ciclo de 28 días (RD), o al tratamiento con lenalidomida y una dosis baja de
dexametasona 40 mg QD los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días (Rd). En el informe
final de este ensayo liderado por Rajkumar SV,36 la frecuencia de los AA de grado 3 o 4 fue del
34,3% en el grupo Rd y del 52,1% en el grupo RD. Por otra parte, la incidencia de
acontecimientos
adversos
graves
(AAG)
de
infecciones/neumonía,
hiperglucemia
y
acontecimientos cardiacos fue inferior en el grupo Rd que en el grupo RD. La incidencia de
trombosis venosa profunda (TVP) / embolia pulmonar como AAG fue también inferior en el
grupo Rd (9,1%) que en el grupo RD (23,8%). Por otra parte, la proporción de pacientes que
fallecieron en el transcurso de los 4 meses posteriores al inicio del estudio fue inferior en el
grupo Rd (1,4%) que en el grupo RD (4,5%). Por último, la tasa de supervivencia al cabo de 1
año fue significativamente más alta en el grupo Rd (96%) que en el grupo RD (87%), lo que
sugiere que la actividad frente al mieloma no se vio afectada negativamente al reducir la
intensidad de la dosis de dexametasona en el tratamiento Rd. En 2010, se comunicaron los
resultados finales del estudio E4A03.37 En el segundo análisis provisional al cabo de 1 año, la
SG fue del 96% (IC 95% = 94-99) en el grupo Rd, en comparación con el 87% (IC 95% = 8292) en el grupo RD (p = 0,0002). Por ello, el ensayo se interrumpió y los pacientes del grupo
RD pasaron a recibir el tratamiento Rd. La tasa de respuestas globales (TRG; RC y PR) tras 4
ciclos fue mayor en el grupo RD (79%) que en el grupo Rd (68%) (p = 0,008). En los primeros
4 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio, el 52% de los pacientes del grupo RD
experimentó efectos tóxicos de grado ≥ 3, en comparación con el 35% de los pacientes del
grupo Rd (p = 0,0001); 12 de los 222 pacientes del grupo RD y 1 de los 220 pacientes del
grupo Rd fallecieron en los 4 primeros meses (p = 0,003). Las 3 toxicidades de grado ≥ 3 que
se dieron con mayor frecuencia fueron TVP (26% y 12%; p = 0,0003), infecciones –incluida
neumonía– (16% y 9%; p = 0,04) y fatiga (15% y 9%; p = 0,08), respectivamente.
Estos datos demuestran que el tratamiento Rd se asoció con una toxicidad significativamente
menor que el tratamiento Rd y conservó una eficacia sustancial en pacientes con MM de
diagnóstico reciente, y justifican el hecho de que el tratamiento Rd se continuara evaluando
como tratamiento de primera línea en el mieloma múltiple.
4.2. Justificación del estudio y selección de la dosis
El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA25 mostró por primera vez la posibilidad
de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma múltiple asintomático de
alto riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos
del tiempo transcurrido hasta la progresión a la enfermedad activa y la supervivencia global.
Por lo tanto, nuestro siguiente paso es investigar si la administración precoz de un tratamiento
intensivo en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo que sean candidatos a
recibir un trasplante, utilizando un enfoque terapéutico similar o incluso optimizado al utilizado
en pacientes sintomáticos, puede conllevar una tasa elevada de respuestas inmunofenotípicas
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mantenidas (RC y ausencia de EMR, de acuerdo con los resultados de la citometría de flujo
multiparamétrica) [50% al cabo de 5 años], y que una proporción de los mismos se curen
gracias a este enfoque basado en una intervención intensiva y temprana.
Para ello proponemos este ensayo de fase II, que se centrará en pacientes con mieloma
múltiple asintomático de alto riesgo, menores de 65 años, en el que se administrará un
tratamiento de inducción, seguido de altas dosis de melfalán y trasplante autólogo de
progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT), tratamiento de consolidación y mantenimiento,
optimizando el tratamiento actual de referencia para pacientes jóvenes con mieloma múltiple
sintomático de nuevo diagnóstico.
En relación con el tratamiento de inducción previo al HDT-ASCT, el tratamiento con tres
fármacos (en la que se incluye un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador) se
considera uno de los tratamientos de referencia, también aceptado por el grupo español de
mieloma, y tenemos previsto administrar un tratamiento de inducción con 6 ciclos de
carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd). Contamos con los resultados preliminares de
eficacia y seguridad de Landgren et al. 38, que mostraron que el 100% de pacientes con SMM
de alto riesgo respondieron a esta combinación. Tras el tratamiento de inducción los pacientes
recibirán HDT-ASCT y, 3 meses después, los pacientes recibirán un tratamiento de
consolidación, que comprenderá 2 ciclos de KRd. Tras el tratamiento de consolidación, todos
los pacientes recibirán tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (dosis de 10 mg), los
días 1-21, seguido de un período de descanso de una semana (del día 22 al día 27) y la
administración por vía oral de 20 mg de dexametasona, los días 1, 8, 15 y 22 durante 2 años.
4.3. Objetivos del estudio
El objetivo principal es:

Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta
completa, sin enfermedad mínima residual (EMR), utilizando citometría de flujo
multiparamétrica) el día +100, tras recibir HDT-ASCT.
Los objetivos secundarios son:

Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir RC sin EMR,
utilizando citometría de flujo multiparamétrica) a los 3 y 5 años tras el trasplante.

Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: RCe, RC, MBRP y RP.

Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) a enfermedad sintomática.

Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).

Evaluar la supervivencia global (SG).

Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción,
altas dosis de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento.
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5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO
5.1. Diseño global del estudio
Este es un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, no aleatorizado, abierto, diseñado para
evaluar la eficacia y toxicidad de un esquema de tratamiento intensivo en 90 pacientes con
mieloma múltiple asintomático de alto riesgo.
Los pacientes podrán haber sido diagnosticados anteriormente, en cuyo caso el tiempo
transcurrido desde el diagnóstico hasta la inclusión debe ser como máximo 5 años, y este
tiempo hace referencia al diagnóstico de smoldering de alto riesgo, no a gammapatía o
smodering de bajo riesgo o riesgo intermedio.
5.2. Plan de estudio
Los pacientes serán evaluados en las visitas, durante 3 períodos: pretratamiento, tratamiento y
seguimiento.
El período de pretratamiento incluye la visita de selección: El periodo de pretratamiento se
inicia cuando el paciente firma el documento de consentimiento informado para participar en el
estudio, e incluye las evaluaciones mediante las que se determinará la idoneidad de los
pacientes para ser incluidos en el ensayo. Los pacientes considerados idóneos iniciarán el
período de tratamiento. Los pacientes considerados no idóneos se considerarán fallos de
screening y podrán ser reemplazados.
Durante el período de tratamiento los pacientes recibirán un tratamiento de inducción que
comprenderá 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona a bajas dosis (KRd). Se
administrará carfilzomib via intravenosa a dosis de 20-36 mg/m2, los días 1, 2, 8, 9, 15,16; así
como una dosis de 25 mg de lenalidomida por vía oral, los días 1-21, tras lo cual habrá un
período de una semana de descanso (del día 22 al día 28). Además, los pacientes recibirán
dexametasona, a dosis de 40 mg vía oral, semanalmente (días 1, 8, 15 y 22). Tras el tercer
ciclo de tratamiento con KRd todos los pacientes serán movilizados únicamente con factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , a fin de recoger progenitores de sangre
periférica para realizar el trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica.
Tras el tratamiento de inducción, los pacientes recibirán un tratamiento con altas dosis de
melfalán (200 mg/m2) por vía intravenosa, y posteriormente recibirán un trasplante autólogo
de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT).
Tras el HDT-ASCT (aproximadamente 3 meses después), se administrará el tratamiento de
consolidación, que consistirá en 2 ciclos de KRd a las mismas dosis y siguiendo la misma
pauta posológica que en el tratamiento de inducción.
Tras el tratamiento de consolidación se administrará el tratamiento de mantenimiento que
durará 24 meses y, que consistirá en la administración de 10 mg de lenalidomida los días 1-
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21 (seguida de una semana de descanso), junto con la administración de una dosis semanal
de 20 mg de dexametasona, durante 24 meses.
Tras 2 años de tratamiento de mantenimiento los pacientes interrumpirán el tratamiento pero
continuarán en el ensayo. Se les realizará seguimiento durante el período de seguimiento. En
caso de que con posterioridad a la interrupción del tratamiento los pacientes presenten
progresión biológica, estos recibirán lenalidomida y dexametasona de nuevo, con el objetivo de
controlar la enfermedad de nuevo. Lenalidomida se administrará a una dosis de 10 mg, los
días 1-21, mientras que dexametasona se administrará a una dosis de 20 mg, los días 1, 8, 15
y 22. Se realizará seguimiento de todos los pacientes para determinar la progresión a la
enfermedad sintomática y evaluar la supervivencia global. Por lo tanto, todos los pacientes
deberían acudir al centro cada 3 meses.
La progresión biológica (siempre en ausencia de evento que defina Mieloma) se define según
se muestra a continuación:
-Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para
considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea
realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición
de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino
confirmación de la paraproteína en una segunda determinación.
- Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la
inmunofijación, vaya o no acompañada alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero
(sFLC, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain). Para considerarlo progresión
biológica se requiere confirmación en dos determinaciones separadas.
- Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de
inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones
separadas.
- Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el
mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas
lesiones óseas líticas o plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes
(confirmado en dos determinaciones separadas):
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
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Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo
con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).

Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra
de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200
mg / 24 horas).
La seguridad se evaluará monitorizando todos los acontecimientos adversos (AAs)
y
realizando exploraciones físicas, hemogramas completos y pruebas bioquímicas a lo largo de
las diferentes fases del ensayo.
La respuesta al tratamiento se evaluará basándose en los criterios del Grupo Internacional de
Trabajo sobre Mieloma39, y se evaluará el día 1 de cada ciclo de inducción, tres meses posttrasplante, el día 1 de cada ciclo de consolidación y el día 1 de cada ciclo de mantenimiento.
Los pacientes que durante el período de tratamiento progresen a mieloma múltiple sintomático
confirmado serán retirados del ensayo clínico. Para que se considere que se ha producido la
progresión a mieloma múltiple sintomático, el paciente debe experimentar síntomas asociados
con el mieloma (anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas).
En el apartado 5.3 Procedimientos del estudio se incluye información detallada de cada visita y
los procedimientos que se realizarán en las mismas, así como en el ANEXO 1.
5.3. Procedimientos del estudio
A continuación se resumirán las evaluaciones que se realizarán a lo largo del estudio, haciendo
referencia al período del estudio, al día y al ciclo. En el ANEXO 1 se incluye el calendario con
las evaluaciones del estudio.
Procedimientos de selección
El paciente deberá firmar y fechar el documento de consentimiento informado previamente a
que se lleve a cabo ningún procedimiento del estudio. Sin embargo, todos los procedimientos
que formen parte de la práctica clínica relacionada con el diagnóstico del mieloma múltiple
asintomático y que se lleven a cabo antes de que el paciente firme el consentimiento informado
son válidos, siempre que se realicen en el transcurso de los 30 días previos a la firma del
documento.
Durante la visita de selección se realizarán los siguientes procedimientos: El paciente deberá
firmar el documento de consentimiento informado para participar en el estudio, antes de que se
lleve a cabo ninguna prueba analítica ni ninguna otra evaluación. Todas las evaluaciones de
selección se realizarán antes de que el paciente reciba la medicación del estudio.

Obtención del consentimiento informado por escrito.

Registro de los datos demográficos.

Obtención de la historia clínica, incluidas las enfermedades y medicaciones
concomitantes, los tratamientos complementarios y las enfermedades basales.

Realización de una exploración física completa.
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
Electrocardiograma.

Realización de una ecocardiografía para confirmar que la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo (FEVI) es ≥ 40%. También es válido la realización de MUGA.

Realización de una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil, así como recogida
de la información acerca de la utilización de métodos anticonceptivos fiables.

Serie ósea convencional o tomografía computarizada (TC)
de baja dosis, para
descartar la presencia de lesiones óseas.

Evaluaciones adicionales mediante pruebas de imagen: es obligatorio realizar al menos
una RMN de la columna vertebral dorsal y lumbar, así como de la pelvis. Si es posible,
deberá realizarse una RMN de cuerpo entero.

PET-TC.

Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.

Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal y
cuantificar las inmunoglobulinas.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria y evaluar el componente monoclonal.

Cadenas ligeras libres en suero (sFLC) y Hevylite®.

Obtención de muestras sanguíneas para determinar la proteína C reactiva y la
microglobulina B2.

Aspirado de médula ósea (MO). Las pruebas de la MO incluirán análisis morfológicos,
pruebas citogenéticas y de biología molecular, así como citometrías de flujo (ANEXO 5).
Todas las evaluaciones se llevarán a cabo de forma centralizada en laboratorios de
referencia, excepto los análisis morfológicos.
Procedimientos generales para el período de tratamiento de inducción
Durante el período de tratamiento de inducción se tomarán las siguientes muestras analíticas y
se realizarán las siguientes evaluaciones cada mes, el día 1 de cada nuevo ciclo, y antes de la
administración del nuevo ciclo de tratamiento:

Exploración física.

Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.

Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido en la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado una
RC con inmunofijación negativa, deberá realizarse un aspirado de MO para confirmar la
presencia de menos del 5% de células plasmáticas. Por otra parte, también deberán
evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sFLC) para confirmar cualquier RCe.
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para
confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si
el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones
adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras
sanguíneas), para analizar el componente monoclonal.

Registro de las medicaciones concomitantes y tratamientos complementarios

Registro de los AAs, según los Criterios de Terminología Común de Acontecimientos
Adversos del National Cancer Institute (Common Terminology Criteria for Adverse
Events, CTCAE) del National Cancer Institute, versión 4.0.
Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán
repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado.
Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones
requeridas.
No es necesario repetir todas las evaluaciones correspondientes al día 1 del ciclo 1 si estas se
hubieran realizado durante el período de selección (en el transcurso de las últimas 2 semanas
previas al inicio del tratamiento).
Procedimientos especiales para el período de tratamiento de inducción
Durante la administración de los ciclos de inducción con KRd, los procedimientos generales
mencionados anteriormente se realizarán el día 1 de cada nuevo ciclo, incluida la prueba de la
hormona estimulante del tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) que se realizará cada 3
meses, y también se realizará una prueba de embarazo cada 28 días (cada 14 días, en el caso
de las mujeres con ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén recibiendo
tratamiento de inducción.
La obtención de muestras sanguíneas para la realización de hemogramas completos y pruebas
de bioquímica también se realizará los días 8 y 15 de todos los ciclos previos a la
administración de carfilzomib, para determinar la presencia de toxicidad hematológica y no
hematológica, y también al final de los 6 ciclos de inducción.
Tras los primeros 3 ciclos de inducción, debería realizarse la movilización con G-CSF para
recoger progenitores de sangre periférica, de acuerdo con las políticas locales de cada centro.
Al final de los 6 ciclos de inducción también se llevará a cabo un aspirado de MO para realizar
análisis morfológico, citometría de flujo y evaluaciones moleculares. Si el paciente hubiera
alcanzado previamente una remisión completa y en dicho momento se hubiera realizado un
aspirado de MO, no es necesaria realizarlo de nuevo tras 6 ciclos de inducción. También
deberá realizarse el análisis Hevylite®.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Procedimientos generales para el trasplante autólogo de progenitores (HDT-ASCT)
Antes de la administración del tratamiento a altas dosis y del trasplante autólogo de
progenitores deberá realizarse una evaluación completa de la enfermedad, incluido un
aspirado de MO (véase lo comentado anteriormente). Además de los procedimientos
detallados en el punto anterior, se deberán obtener muestras sanguíneas para realizar pruebas
analíticas: hemograma completo y pruebas de bioquímica. Adicionalmente, se extraerán
muestras sanguíneas y de orina de 24 horas para evaluar el componente monoclonal, y
también se evaluarán las cadenas ligeras libres en suero (sFLC).
Los otros procedimientos previos al HDT-SCT se realizarán de acuerdo con las políticas
locales de cada centro. Durante la administración del tratamiento de acondicionamiento y con
posterioridad al trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, las evaluaciones se
realizarán de acuerdo con la práctica clínica diaria en cada centro.
Durante el trasplante autólogo de progenitores será necesario recoger los AAs de tipo
hematológico y no hematológico más relevantes que estén relacionados con el procedimiento.
Tres meses después del HDT-ASCT deberá realizarse una reevaluación completa para
determinar la respuesta de la enfermedad al procedimiento, antes de comenzar el tratamiento
de consolidación. En dicha evaluación se incluye:

Exploración física.

Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.

Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido durante la electroforesis.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación.

Aspirado de MO, independientemente de la respuesta que el paciente hubiera
alcanzado antes del ASCT, para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y
evaluaciones moleculares.

Determinación de las cadenas ligeras libres en suero (sFLC) y el ensayo Hevylite®.
Procedimientos generales durante el tratamiento de consolidación
Durante el tratamiento de consolidación, que consistirá en 2 ciclos de KRd, se tomarán las
siguientes muestras analíticas y se realizarán las siguientes evaluaciones el día 1 de cada
nuevo ciclo:

Exploración física.

Categoría funcional ECOG.
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Promotor: Fundación PETHEMA

Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.

Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido durante la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado
una RC con ausencia de inmunofijación, deberá realizarse un aspirado de MO para
confirmar la presencia de menos del 5% de células plasmáticas. Por otra parte, también
deberán evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sFLC) para confirmar cualquier
RCe. También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para
confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular. Durante el período de consolidación el
aspirado de MO deberá realizarse sólo si es la primera ocasión en la que el paciente ha
alcanzado una RC. En caso de que la RC se hubiera alcanzado anteriormente, no sería
necesario repetir el aspirado de MO.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si
el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones
adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras
sanguíneas), para analizar el componente monoclonal.

Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los
AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE (versión 4.0).
Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán
repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Se permite un margen
temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas. Tras el período de
consolidación se deberá realizar una evaluación de la respuesta de la enfermedad.
Tras el período de consolidación deberá realizarse un aspirado de MO para realizar análisis
morfológico, citometría de flujo y evaluaciones moleculares. Deberá contarse con los
resultados antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento.
No es necesario repetir todas las evaluaciones el día 1 del ciclo 1 de consolidación si la
enfermedad se evaluó después del HDT-ASCT, en el transcurso de los 15 días previos al inicio
del período de consolidación.
Algunas pruebas podrán repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado.
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Procedimientos especiales durante el tratamiento de consolidación
Los días 8 y 15 de cada ciclo de consolidación deberá recogerse una muestra de sangre, antes
de la administración de carfilzomib, para realizar pruebas hematológicas y bioquímicas, a fin de
determinar la presencia de toxicidad hematológica y no hematológica.
Durante la administración del tratamiento de consolidación, la prueba de la TSH se realizará
cada 3 meses, y cada 28 días se realizará una prueba de embarazo (cada 14 días, en el caso
de las mujeres que presenten ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén
recibiendo el tratamiento de consolidación.
Antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento, 4 semanas después del último ciclo de
consolidación, será obligatorio realizar una evaluación de la enfermedad, que incluirá:

Exploración física.

Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.

Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido durante la electroforesis.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación.
Si el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones
adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras
sanguíneas), para analizar el componente monoclonal.

Aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y pruebas de
biología molecular.

Determinación de las cadenas ligeras libres en suero (sFLC) y el ensayo Hevylite®.

Pruebas de imagen: RMN de columna vertebral y pelvis o RMN de cuerpo entero, si los
resultados de la RMN fueron positivos durante durante el período de selección.

PET-TC, si los resultados de dicha prueba fueron anormales durante la selección.

Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los
AAs, de acuerdo con los criterios del CTCAE (versión 4.0).
Procedimientos generales para el período de tratamiento de mantenimiento
Durante el tratamiento de mantenimiento, que consistirá en 24 ciclos de Rd, se tomarán las
siguientes muestras analíticas y se realizarán las siguientes evaluaciones el día 1 de cada
nuevo ciclo:


Exploración física.
Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas de bioquímica.
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Promotor: Fundación PETHEMA

Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido durante la electroforesis. Si se confirma que el paciente ha alcanzado
una RC con ausencia de inmunofijación, deberá realizarse un aspirado de MO para
confirmar la presencia de menos del 5% de células plasmáticas Por otra parte, también
deberán evaluarse las cadenas ligeras libres en suero (sFLC) para confirmar cualquier
RCe. También se realizará una citometría de flujo y pruebas de biología molecular para
confirmar la RC inmunofenotípica y/o molecular. Durante el período de mantenimiento
el aspirado de MO deberá realizarse solo si es la primera ocasión en la que el paciente
ha alcanzado una RC.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si
el SMM es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según se ha
indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para analizar el
componente monoclonal.

Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los
AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE v4.0.
Todas estas evaluaciones son obligatorias el día 1 de cada ciclo. Algunas pruebas podrán
repetirse con mayor frecuencia, si ello está clínicamente indicado. Se permite un margen
temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones requeridas.
Durante la administración del tratamiento de mantenimiento, la prueba de la TSH se realizará
cada 3 meses, y cada 28 días se realizará una prueba de embarazo (cada 14 días, en el caso
de las mujeres que presenten ciclos menstruales irregulares), mientras los pacientes estén
recibiendo el tratamiento de mantenimiento.
Durante el tratamiento de mantenimiento ser realizará un aspirado de MO a todos los pacientes
con una periodicidad anual, para realizar análisis morfológico, citometría de fujo y pruebas de
biología molecular. Asimismo, durante el tratamiento de mantenimiento deberá realizarse el
ensayo Hevylite® cada 3 meses durante el primer año, y cada 6 meses durante el segundo
año.
Procedimientos generales correspondientes a la visita de final de tratamiento / visita de
interrupción
Cuatro semanas después del final del tratamiento de mantenimiento con Rd, es obligatorio
realizar una evaluación de la enfermedad, que incluirá:

Exploración física.

Categoría funcional ECOG.

Obtención de muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma
completo y pruebas bioquímicas.
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Promotor: Fundación PETHEMA

Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Obtención de muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal, cuantificar
las inmunoglobulinas y realizar pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal
ha desaparecido durante la electroforesis.

Obtención de una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de
proteinuria, evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si
el mieloma múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones
adicionales (según se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras
sanguíneas), para analizar el componente monoclonal.

Aspirado de MO para realizar análisis morfológico, citometría de flujo y pruebas de
biología molecular.

Determinación de la concentración sérica de cadenas ligeras libres [sFLC].

Al final del tratamiento deberán repetirse las pruebas de imagen adicionales que se
hubieran realizado durante el período de selección. RMN de columna vertebral y pelvis
o RMN de cuerpo entero, o TC a dosis baja si los resultados de dichas pruebas fueron
positivos durante la selección.

Al final del tratamiento deberán repetirse la PET-TC si el resultado de la misma hubiera
sido anormal en el momento de la selección.

Registro de las medicaciones concomitantes, los tratamientos complementarios y los
AAs, de acuerdo con los criterios CTCAE v4.0.
Procedimientos durante el período de seguimiento dentro del estudio
Tras la visita correspondiente al final del tratamiento, los pacientes interrumpirán el
tratamiento pero no abandonaran el ensayo, y se realizará seguimiento de los mismos cada 3
meses, para:

Categoría funcional ECOG.

Obtener muestras sanguíneas para realizar pruebas analíticas: hemograma completo y
pruebas de bioquímica.

Obtener muestras sanguíneas para evaluar el componente monoclonal y cuantificar las
inmunoglobulinas. Pruebas de inmunofijación, si el componente monoclonal ha
desaparecido durante la electroforesis.

Obtener una muestra de orina de 24 horas para determinar la presencia de proteinuria,
evaluar el componente monoclonal y realizar pruebas de inmunofijación. Si el mieloma
múltiple asintomático es de Bence Jones, se realizarán evaluaciones adicionales (según
se ha indicado en el punto anterior en relación con las muestras sanguíneas), para
analizar el componente monoclonal.

Durante el seguimiento se realizarán aspirados de MO para realizar análisis
morfológico, citometría de flujo y pruebas de biología molecular anualmente.

Determinación de la concentración sérica de cadenas ligeras libres (sFLC).

Registrar información relativa a la supervivencia del paciente.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Se permite un margen temporal de +/- 4 días para la realización de las evaluaciones
requeridas.
En caso de que con posterioridad a la interrupción del tratamiento los pacientes presenten
progresión biológica, estos recibirán lenalidomida y dexametasona de nuevo durante el
seguimiento, con el objetivo de controlar la enfermedad de nuevo. Lenalidomida se
administrará a una dosis de 10 mg, los días 1-21, mientras que dexametasona se administrará
a una dosis de 20 mg, los días 1, 8, 15 y 22. En el anexo 4 aparecen los criterios para la
definición de progresión biológica.
La prueba de embarazo que se requiere realizar en diferentes etapas del estudio no será
necesaria si se confirma que la paciente ha entrado en la menopausia: edad superior a 50
años y ausencia de menstruaciones durante más de 1 año, menopausia quirúrgica,
insuficiencia ovárica prematura, genotipo XXY, síndrome de Turner o agenesia uterina.
En caso de que se detecten segundas neoplasias malignas primarias hematológicas o no
hematológicas durante el desarrollo de todo el estudio, ello deberá notificarse a Celgene, y
dicha información se recogerá en los formularios de notificación de acontecimientos adversos
graves (AAG). Se requerirá que se recojan de forma exhaustiva todos los datos del paciente
que puedan ser de interés a fin de evaluar la situación de forma detallada.
Procedimientos durante el período de seguimiento fuera del estudio
Tras la visita correspondiente al abandono prematuro o interrupción anticipada del
tratamiento, se realizará seguimiento de los mismos cada 3 meses, para registrar la
información relativa a la supervivencia del paciente.
Asimismo, en caso que estos pacientes reciban algún tratamiento de rescate
posteriormente, esta información también se registrará.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
6. POBLACIÓN DEL ESTUDIO
6.1. Criterios de inclusión
Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

El paciente debe ser capaz de cumplir todos los requisitos del ensayo clínico, de
acuerdo con el criterio del investigador.

El paciente debe firmar voluntariamente el documento de consentimiento informado
antes de que se lleve a cabo cualquiera de los procedimientos del estudio que no
formen parte de la norma asistencial para estos pacientes, haciéndole saber que puede
retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio del tratamiento que pueda
recibir en el futuro.

El paciente deberá tener más de 18 años y menos de 65 años, y ser candidato a recibir
tratamiento a altas dosis y un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica.
Se considerarán válidos aquellos pacientes que cumplan los 65 años en el año de su
inclusión en el estudio.

El paciente debe haber sido diagnosticado con SMM de alto riesgo de progresar a
mieloma sintomático, o de riesgo ultra alto de progresar a enfermedad sintomática en el
transcurso de los 5 años previos a la inclusión en el ensayo, destacando que este
tiempo hace referencia al diagnóstico de mieloma asintomático de alto riesgo, pero no
gammapatía monoclonal o mieloma smoldering de riesgo bajo o intermedio. Esto es:
o
Mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a enfermedad
sintomática:
1. Infiltrado de médula ósea con células plasmáticas ≥ 10% y presencia de un
componente monoclonal, IgG >3 g/dl o IgA >2 g/dl o proteinuria de Bence
Jones >1 g/24h y ausencia de lesiones líticas, hipercalcemia, insuficiencia
renal (creatinina < 2 mg/dl) y anemia (hemoglobina > 10 g/dl o que no esté
2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad).
2. Infiltrado de médula ósea con células plasmáticas ≥10% O IgG >3 g/dl o
IgA >2 g/dl o proteinuria de Bence Jones > 1 g/24 h (pero no ambos a la
vez), y siempre en ausencia de lesiones líticas, hipercalcemia, insuficiencia
renal y anemia. Estos pacientes podrán incluirse en el estudio si cumplen
los siguientes criterios adicionales:
-
Presencia de un porcentaje de células plasmáticas fenotípicamente
anormales en el compartimento de células plasmáticas de la médula
ósea (CPa/CP) ≥ 95% e inmunoparesia, definida como una reducción
de la concentración de 1 ó 2 inmunoglobulinas (Igs) de más del 25%,
en comparación con los valores normales de la Ig correspondiente.
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o
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Mieloma múltiple asintomático de riesgo ultra alto de progresar a enfermedad
sintomática:
1. Presencia de más de 1 lesión focal en la RMN (idealmente, en una RMN
de cuerpo entero).
2. Infiltrado en la médula ósea ≥ 60%.
3. Ratio de cadenas ligeras libres séricas (sFLC) implicadas / no implicadas
mayor de 100 junto con niveles de la cadena ligera libre implicada superior
a 100 mg/L.

El paciente debe presentar una categoría funcional ECOG < 2 (véase el ANEXO 3).

El paciente debe ser capaz de acudir a las visitas programadas.

Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en una prueba de
embarazo (en suero u orina) que se realizará en el transcurso de los 14 días previos al
inicio de la administración del fármaco del estudio.
Por otra parte, las mujeres sexualmente activas deben estar de acuerdo en utilizar
métodos
anticonceptivos
(anticonceptivos
hormonales
[orales,
inyectables
o
implantados], ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivos de barrera
con espermicida, o que la pareja se haya sometido a una vasectomía) mientras estén
recibiendo el fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en
someterse a pruebas de embarazo cada 4 semanas (en suero u orina) mientras estén
recibiendo el fármaco del estudio (cada 14 días, en el caso de aquellas mujeres que
presenten ciclos menstruales irregulares) y 4 semanas después de la última dosis del
fármaco del estudio.
6.2. Criterios de exclusión
Los pacientes en los que se constate alguno de los siguientes criterios de exclusión no se
incluirán en el ensayo clínico:

Cualquier condición física o trastorno psiquiátrico que podría impedir que el paciente
firmara o comprendiera el documento de consentimiento informado.

Haber recibido tratamiento previo para el mieloma múltiple asintomático.

Pacientes embarazadas o en período de lactancia.

Presencia de lesiones líticas, anemia, insuficiencia renal o hipercalcemia.

Cualquiera de los siguientes valores analíticos anormales:

o
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.000/mm3.
o
Recuento plaquetario < 75.000/mm3.
o
GOT o GPT séricas > 3 veces el límite superior de la normalidad.
o
Bilirrubina sérica total > 2 veces el límite superior de la normalidad
Antecedentes de neoplasias distintas al mieloma múltiple (excepto en el caso de los
carcinomas de piel de células basales o células escamosas o el carcinoma in situ del
cuello uterino o de mama), a menos que el paciente no haya presentado enfermedad
durante > 5 años.
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación PETHEMA

Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de las 4
semanas previas a la inclusión en el estudio.

Presencia de infección activa por el virus de inmunodeficiencia adquirida, el virus de la
hepatitis B o C.

Haber recibido cualquier fármaco en fase de investigación en el transcurso de las 4
semanas previas a la inclusión en el estudio.

Presencia de una infección activa aguda que requiera tratamiento (antibióticos
sistémicos, antivíricos o antifúngicos), en el transcurso de los 14 días previos al
reclutamiento.

Haber experimentado angina inestable o infarto de miocardio en el transcurso de los 6
meses previos al reclutamiento, insuficiencia cardiaca de clase III o IV (de acuerdo con
los criterios de la New York Heart Association, angina sin controlar, antecedentes de
arteriopatía coronaria intensa, arritmias ventriculares intensas sin controlar, síndrome
de disfunción sinusal o indicios electrocardiográficos de isquemia aguda o alteraciones
del sistema de conducción de grado 3, a menos que el paciente tenga un marcapasos.

Hipertensión sin controlar o diabetes sin controlar.

Neuropatía significativa (grados 3-4, o grado 2 con presencia de dolor), en el transcurso
de los 14 días previos al reclutamiento.

Antecedentes conocidos de alergia a captisol (un derivado de la ciclodextrina que se
utiliza para solubilizar el carfilzomib).

Presentar una contraindicación que impida administrar los fármacos concomitantes o
tratamientos complementarios, incluida la intolerancia a la hidratación, debido a un
deterioro pulmonar o cardiaco preexistente.

FEVI < 40

Hipertensión pulmonar.
6.3. Número estimado de participantes
En el ensayo se incluirán 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo o
riesgo ultra alto de progresar a mieloma múltiple sintomático, que no hayan recibido
tratamiento previo.
6.4. Retirada de los pacientes del tratamiento o del estudio
Los pacientes serán retirados del estudio si se constata alguno de los siguientes criterios:

Progresión confirmada de la enfermedad. Para que se considere que se ha producido
dicha progresión, el paciente debe experimentar síntomas asociados con el mieloma
(anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas).

Desarrollo de cualquier AA inaceptable.

Se informará a los pacientes que pueden retirarse del estudio en cualquier momento,
sin perjuicio de la atención médica que puedan recibir en un futuro. El investigador
también podrá interrumpir el tratamiento del paciente por cualquiera de las siguientes
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
razones:
o
Enfermedad intercurrente.
o
Desarrollo de cualquier AA inaceptable.
o
Petición del paciente.
o
Infracción del protocolo.
o
Incumplimiento.
o
Razones administrativas.
o
Negativa a realizar las visitas de seguimiento.
o
Cambios específicos o generales en el paciente que, en opinión del
investigador, impedirían que recibiera tratamiento adicional.
o
Progresión de la enfermedad en cualquier momento.
o
Los pacientes que abandonen el estudio por cualquier razón no serán incluidos
de nuevo en el mismo.
6.5. Duración de la participación de cada paciente
Los pacientes incluidos en el estudio recibirán tratamiento durante 6 meses, en el transcurso
del período de inducción. Posteriormente recibirán HDT-ASCT y 3 meses después comenzarán
el tratamiento de consolidación durante 2 meses. Posteriormente, comenzarán el tratamiento
de mantenimiento durante 24 meses.
La duración total del tratamiento será de
aproximadamente 36 meses (incluida la administración de HDT-ASCT).
Sin embargo, con posterioridad al final del tratamiento de mantenimiento, los pacientes
interrumpirán el tratamiento pero no dejarán el ensayo y, en caso de que presenten progresión
biológica, recibirán tratamiento de nuevo para intentar controlar la enfermedad.
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO
7.1. Materiales del ensayo clínico
Fármaco experimental:
Lenalidomida.
Forma farmacéutica:
Cápsulas.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
FIM. Lo suministrará Celgene, a través de Almac Clinical
Service Limited, y posteriormente será Farmavénix S.A. quien
lo distribuya. Este fármaco se suministrará para este ensayo
clínico de forma gratuita.
Fármaco:
Carfilzomib.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico. Onyx suministrará
este fármaco a través Fisher Clinical Service y posteriormente
será Farmavénix S.A. quien lo distribuya. Este fármaco se
suministrará para este ensayo clínico de forma gratuita.
Fármaco:
Dexametasona.
Forma farmacéutica:
Comprimidos.
Vía de administración:
Oral.
Grupo terapéutico:
Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona,
dado que forma parte del tratamiento convencional que
reciben los pacientes con mieloma.
Fármaco:
Melfalán.
Forma farmacéutica:
Producto parenteral liofilizado para reconstitución.
Vía de administración:
Intravenosa.
Grupo terapéutico:
Agente
alquilante.
Antineoplásico.
El
promotor
no
proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza
habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
7.2. Tratamientos
Carfilzomib
Carfilzomib para inyección se suministrará como un producto parenteral liofilizado en viales de
un único uso. El producto liofilizado se reconstituye con agua esterilizada para inyección (AEI),
(farmacopea de los Estados Unidos [USP]), hasta alcanzar una concentración final de
carfilzomib de 2,0 mg/ml (antes de la administración). Esta dosis puede calcularse utilizando el
área de superficie corporal (ASC)
que el paciente presente en el momento basal. Sin
embargo, podrán realizarse ajustes de la dosis en función de las posteriores determinaciones
del ASC, de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente. Los pacientes con un
ASC >2,2 m2 recibirán una dosis correspondiente a un ASC = 2,2 m2. La dosis deberá ajustarse
en caso de que el paciente experimente un aumento o reducción de peso ≥ 20% al peso
corporal basal.
Carfilzomib liofilizado para inyección es un fármaco terapéutico en fase de investigación que se
suministra en un vial de una única dosis que contiene un polvo liofilizado estéril, en la siguiente
presentación:
Vial de vidrio de 60 mg de un único uso / envase con 4 unidades.
Cada vial de una única dosis incluye 60 mg de carfilzomib en un vial de vidrio de 50 cc
etiquetado, con un tapón elastomérico y una tapa flip-off. El color de la tapa flip-off puede
variar: podrán suministrarse de color verde o morado.
El producto se suministra en un envase / envases etiquetado/s que contienen 4 (4) viales de un
único uso por envase, y se envía y almacena a una temperatura de entre 2°C y 8°C.
Se facilitará a los Servicios de Farmacia de todos los centros participantes las instrucciones de
almacenamiento y uso de carfilzomib liofilizado para inyección.
Lenalidomida
Se suministran cápsulas de lenalidomida blancas opacas de 5, 10, 15 y 25 mg. Deben
almacenarse a una temperatura de entre 20 y 25ºC. Lenalidomida se tomará por vía oral.
Lenalidomida
es
un
fármaco
inmunomodulador
con
propiedades
antineoplásicas,
antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida
inhibe la proliferación de ciertas células tumorales hematopoyéticas (incluidas las CP tumorales
en el mieloma múltiple y aquellas que presentan deleciones del cromosoma 5), incrementa la
inmunidad mediada por los linfocitos citolíticos naturales (LCN) y los linfocitos T y aumenta el
número de LCN, inhibe la angiogénesis al bloquear la migración y adhesión de las células
endoteliales y la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina en el feto
mediante las células progenitoras hematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas
proinflamatorias (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-6) por parte de
los monocitos.40-44
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Los estudios llevados a cabo para identificar la diana molecular a la que se une lenalidomida
han mostrado que se asocia físicamente con cereblon, un miembro del complejo Cullin 4-ring
E3 ubiquitín ligasa.45,46 La expresión de cereblon se asocia con la actividad farmacológica de
lenalidomida en células y linfocitos T del mieloma múltiple.44,46,47
Dexametasona
En este ensayo la dexametasona se considera un fármaco que no es objeto de la
investigación, y el promotor no lo suministrará. Dexametasona se administrará por vía oral en
comprimidos.
Melfalán
En este ensayo melfalán se considera un fármaco que no es objeto de la investigación, y el
promotor no lo suministrará. Melfalán para inyección se suministrará como un producto
parenteral liofilizado en viales de un único uso. Contiene 50 mg de melfalán y 10 ml de
disolvente para reconstitución. La dosis puede calcular utilizando el ASC real del paciente en el
momento de administración del tratamiento a altas dosis, seguido del trasplante autólogo de
progenitores de sangre periférica. Se administrará de acuerdo con las políticas locales de cada
centro.
7.3. Esquema de tratamiento y administración
Los pacientes serán incluidos en el estudio bajo la supervisión del investigador o del
investigador adjunto.
Tratamiento de inducción: comprende la administración de 6 ciclos de carfilzomib,
lenalidomida y una dosis baja de dexametasona (KRd): carfilzomib a una dosis de 20-36 mg/m2
por vía intravenosa los días 1, 2, 8, 9, y 15,16; lenalidomida a una dosis de 25 mg por vía oral,
los días 1-21, seguido de un período de descanso de una semana (días 22-28); y
dexametasona a una dosis de 40 mg por vía oral, administrado semanalmente (días 1, 8, 15 y
22).
Carfilzomib 20 mg/m2 se administrará por vía intravenosa (IV) los días 1 y 2 del ciclo 1 en un
período de 30-60 minutos, y posteriormente la dosis se incrementará a 36 mg/m 2por vía
intravenosa, los días 8, 9, y 15, 16 del ciclo 1. En los ciclos posteriores al ciclo 1, Carfilzomib se
puede administrar en un tiempo de 10 minutos.
La administración del tratamiento al paciente se iniciará con la administración de
dexametasona por vía oral entre 30 minutos y hasta 4 horas antes de la administración de
carfilzomib, y posteriormente el paciente recibirá lenalidomida, sin existir un tiempo mínimo ni
máximo establecido, debido a que no se realizarán estudios farmacocinéticos.
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Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Siempre que sea posible los pacientes deberían tener un catéter de infusión destinado
únicamente a la administración del fármaco. Se pasarán aproximadamente 20 ml de solución
salina normal inmediatamente antes y después de la infusión del fármaco. En caso de que no
se utilice un catéter de infusión específico, el catéter de infusión existente deberá lavarse como
mínimo con 20 ml de solución salina normal, inmediatamente antes y después de la
administración del fármaco.
Durante el ciclo 1 los pacientes deberán recibir adicionalmente 4 mg de dexametasona vía
intravenosa al menos 30 minutos antes de la infusión de carfilzomib (pero no más de 4 horas
antes).
Los pacientes que en el ciclo 1 toleren una dosis de carfilzomib de 36 mg/m 2 seguirán
recibiendo dicha dosis en los ciclos posteriores. En caso de que a un paciente se le reduzca la
dosis de carfilzomib, deberá continuar recibiendo dicha dosis reducida en todos los ciclos
posteriores.
Durante el ciclo 1, se administrará hidratación intravenosa inmediatamente antes que
carfilzomib, así como durante el ciclo 2 y ciclos posteriores, si así lo considera el investigador.
Dicha hidratación consistirá en la administración de entre 250 y 500 ml de solución salina
normal (u otro líquido adecuado) por vía intravenosa. El objetivo del programa de hidratación
es mantener una diuresis considerable. Durante este período debería realizarse una
monitorización periódica de los pacientes para detectar cualquier indicio de hipervolemia. En
relación con aquellos pacientes que se consideran que presentan un riesgo particularmente
alto de experimentar el síndrome de lisis tumoral (basándose en su alta carga tumoral), debería
administrarse hidratación por vía oral, hasta 48 horas antes del inicio de la administración de
carfilzomib. En caso de que se cuente con un catéter dedicado exclusivamente a la
administración de carfilzomib, deberán infundirse como mínimo 20 ml de solución salina normal
por dicho catéter antes y después de administrar el fármaco.
Lenalidomida se administrará por vía oral (25 mg diarios, del día 1 al día 21), tras lo cual habrá
un período de descanso de una semana (entre el día 22 y el día 28). La dosis de lenalidomida
no debería ajustarse en función del ASC o del peso. Lenalidomida se deberá tomar todos los
días a la misma hora, incluido aquellos días en los que no se deba administrar carfilzomib.
En caso de que a un paciente se le reduzca la dosis de lenalidomida, deberá continuar
recibiendo dicha dosis reducida en todos los ciclos posteriores, salvo que a criterio del
investigador el paciente tolere bien dicha dosis durante un ciclo completo. En dicho caso,
queda a criterio del investigador el poder administrar de nuevo al paciente el nivel de dosis
previo a la reducción cuando se inicie el siguiente ciclo de tratamiento, si se ha recuperado
completamente del acontecimiento adverso que motivó la reducción.
Dexametasona se administrará por vía oral (40 mg por semana), con el estómago lleno, siendo
conveniente se tome por la mañana los días diferentes de la administración de cariflzomib.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Movilización y obtención de células progenitoras de sangre periférica:
Tras los primeros 3 ciclos todos los pacientes se movilizarán con una dosis alta de G-CSF a fin
de recoger células progenitoras de sangre periférica (CPSP) . La dosis de G-CSF será la dosis
utilizada en la práctica clínica de cada centro. La monitorización de las células progenitoras de
sangre periférica comenzará el 4º o 5º día posterior a la movilización, y el número mínimo de
células CD34+ por kilogramo que se requiere para el ASCT es de 2 x 10 6/Kg. En caso de que
no se consiga dicha movilización tras haber administrado únicamente G-CSF, se recomienda
repetir el procedimiento 2 semanas después, utilizando otro esquema de movilización
(ciclofosfamida y G-CSF o plerixafor si se dispone de este).
Tratamiento con melfalán a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de
progenitores:
Melfalán se administrará a una dosis de 200 mg/m 2, como tratamiento de acondicionamiento.
Será posible administrar melfalán 100 mg/m 2por vía intravenosa los días -2 y -1, ó 200
mg/m2por vía intravenosa el día -1, de acuerdo con la política de cada centro.
La dosis de melfalán se calculará basándose en el ASC (calculada) del paciente en el
momento de hospitalización para la administración del HDT y el ASCT.
Desde la finalización del periodo de inducción hasta la administración del tratamiento a altas
dosis con melfalán puede permitirse un periodo máximo de 28 días (aproximadamente 1 mes).
Cualquier aplazamiento de más de 28 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio.
Tratamiento de consolidación: consistirá en la administración de 2 ciclos de KRd, idénticos a
los administrados durante el tratamiento de inducción. La dosis de carfilzomib será de 36
mg/m2 desde el inicio.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
El primer ciclo de consolidación se administrará aproximadamente 3 meses después del HDTASCT si el paciente se ha recuperado de todos los AA que se hayan producido durante el
trasplante autólogo de células progenitoras. Se requiere que el paciente presente al menos
1.500 granulocitos y 100.000 plaquetas para que pueda iniciarse el tratamiento de
consolidación. En caso de que el paciente no se recupere por completo, será posible esperar
hasta 6 meses para comenzar el tratamiento de consolidación.
Desde la realización del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica hasta la
administración del tratamiento de consolidación puede permitirse un periodo máximo de 56
días (aproximadamente 2 meses). Cualquier aplazamiento de más de 56 días deberá discutirse
con los coordinadores del estudio.
Tratamiento de mantenimiento: todos los pacientes recibirán un tratamiento de
mantenimiento durante 24 ciclos, que consistirá en la administración de 10 mg de lenalidomida
los días 1-21 (seguida de una semana de descanso), junto con la administración de una dosis
semanal de 20 mg de dexametasona.
Lenalidomida y dexametasona se administrarán según se ha descrito anteriormente para los
tratamientos de inducción y consolidación. Es recomendable que la medicación se tome todos
los días a la misma hora: dexametasona se tomará por la mañana los días que corresponda y
a continuación la lenalidomida. No existe un tiempo mínimo ni máximo establecido entre la
administración de dexametasona y lenalidomida.
Desde la finalización del periodo de consolidación hasta la administración del tratamiento de
mantenimiento puede permitirse un periodo máximo de 28 días (aproximadamente 1 mes).
Cualquier aplazamiento de más de 28 días deberá discutirse con los coordinadores del estudio.
7.4. Ajustes y retrasos de la dosis
Debería evaluarse a todos los pacientes el día 1 de cada ciclo para determinar cualquier
posible toxicidad que se hubiera producido durante el ciclo previo. La toxicidad se clasificará de
acuerdo con los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del
CTCAE v4.0.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Tratamiento de inducción: 6 ciclos de KRd
En caso de que se produzca un AA posiblemente relacionado con el fármaco, el investigador
debería, en la medida en la que le sea posible, evaluar su relación con carfilzomib,
lenalidomida y/o dexametasona.
En caso de que el día 1 de un ciclo de administración se retrase, la totalidad del ciclo debería
retrasarse para adaptarse a dicho retraso. En caso de que el paciente no tome una dosis
durante un ciclo, dicho día de administración se omite, sin compensar la dosis omitida.
Si la administración de carfilzomib se interrumpe permanentemente debido a la
presencia de toxicidad (de acuerdo con las directrices para el ajuste de dosis que se
muestran a continuación), los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con
lenalidomida y dexametasona.
Si la administración de lenalidomida se interrumpe permanentemente debido a la
presencia de toxicidad (de acuerdo con las directrices para el ajuste de dosis que se
muestran a continuación), los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con
carfilzomib y dexametasona.
Sin embargo, si la administración de carfilzomib y lenalidomida deben interrumpirse de
forma permanente debido a la presencia de toxicidad, los pacientes no podrán continuar
en el estudio.
En caso de que el aplazamiento no esté relacionado con el tratamiento del estudio, este puede
aplazarse durante un período de hasta 28 días. Cualquier aplazamiento durante más de 28
días deberá discutirse con los coordinadores del estudio.
En los siguientes apartados y tablas se resumen las directrices para el ajuste de la
dosis de carfilzomib (Tabla 1), lenalidomida (Tabla 2) y dexametasona (
Tabla 3), a fin de tratar cualquier posible toxicidad que se produzca durante el tratamiento de
inducción.
Tabla 1. Descensos de dosis para carfilzomib
Dosis nominal
20 mg/m2 :
Únicamente en el ciclo 1: solo los
días 1 y 2
36 mg/m2:
Todos los días y ciclos diferentes
a los días 1 y 2 del ciclo 1
Dosis -1
Dosis reducidas de carfilzomib
Dosis -2
Dosis -3
15 mg/m2
11 mg/m2
0
27 mg/m2
20 mg/m2
0
Tabla 2. Descensos de dosis para lenalidomida
Dosis nominal
25 mg diarios, los días 1-21 de
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Dosis -1
15 mg
Dosis reducidas de lenalidomida
Dosis -2
Dosis -3
10 mg
CONFIDENCIAL
5 mg
Dosis -4
0
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
cada ciclo
Tabla 3. Descensos de dosis para dexametasona
Dosis nominal
40 mg semanales
Dosis -1
Dosis reducidas de dexametasona
Dosis -2
Dosis -3
20 mg
10 mg
0
A continuación, se muestran las directrices terapéuticas en relación con las toxicidades
hematológicas y no hematológicas. Aparte de las reducciones de dosis, la administración de
carfilzomib y lenalidomida se aplazará temporalmente en caso de que se produzca toxicidad
relacionada con el tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador.
Si la dosis de lenalidomida o carfilzomib se reduce durante el ciclo previo, la dosis reducida
continuará administrándose el día 1 del nuevo ciclo. Si el nivel reducido de dosis se tolera bien
durante un ciclo completo, el paciente podrá, de acuerdo con el criterio del investigador, recibir
de nuevo el nivel de dosis previo a la reducción al inicio del siguiente ciclo.
La administración de dexametasona se interrumpirá de forma permanente si después de haber
realizado 2 reducciones de dosis se produce una toxicidad adicional relacionada con
dexametasona. Antes de interrumpir permanentemente la administración de dexametasona la
dosis de este fármaco podrá reducirse gradualmente, de acuerdo con el criterio del
investigador y la práctica que se siga en la institución. El paciente podrá continuar recibiendo
tratamiento con el/los otro/s fármaco/s específico/s del protocolo.
El día 8 y el día 15 de los ciclos de inducción y consolidación se obtendrán muestras de sangre
para realizar hemogramas completos y pruebas de bioquímica, a fin de comprobar la existencia
de toxicidad hematológica y no hematológica de lenalidomida.
- Toxicidad hematológica:
En la Tabla 4 se incluyen las directrices para el tratamiento de los casos de trombocitopenia,
mientras que en la Tabla 5 se muestran las directrices para los casos de neutropenia.
Tabla 4. Directrices terapéuticas en relación con los casos de trombocitopenia
Cuando el
plaquetas:
número
de
Disminuya hasta un número
< 30 x 109/L
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Acción recomendada
Lenalidomida
Aplazar la administración de la
dosis, realizar un hemograma
semanalmente.
Aplazar la administración
profiláctica de fármacos
anticoagulantes hasta que el
número de plaquetas retorne a un
valor ≥ 30 x 109/L, y continuar la
administración realizando 1
decremento de dosis.
CONFIDENCIAL
Carfilzomib
Si el número
de plaquetas
es 10-30 x
109/L, sin
indicios de
hemorragia.
Si se observan
indicios de
hemorragia o
si el valor de
plaquetas es <
10 x 109/L.
Continuar
administrando la dosis
completa
Aplazar la
administración de la
dosis hasta que el
número de plaquetas
retorne a un valor ≥ 10
x 109/L y/o la
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Promotor: Fundación PETHEMA
En cada ocasión posterior
en la que el número de
plaquetas disminuya hasta
un valor < 30 x 109/L
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Aplazar la administración de la
dosis, realizar un hemograma
semanalmente.
Aplazar la administración
profiláctica de fármacos
anticoagulantes hasta que el
número de plaquetas retorne a un
valor ≥ 30 x 109/L, y continuar la
administración realizando 1
decremento de dosis.
Si el número
de plaquetas
es 10-30 x
109/L, sin
indicios de
hemorragia.
Si se observan
indicios de
hemorragia o
si el valor de
plaquetas es
< 10 x 109/L.
hemorragia esté
controlada, en cuyo
momento se deberá
continuar el tratamiento
a la dosis completa.
Continuar
administrando la dosis
completa
Aplazar la
administración de la
dosis hasta que el
número de plaquetas
retorne a un valor ≥ 10
x 109/L y/o la
hemorragia esté
controlada, en cuyo
momento se deberá
continuar el tratamiento
realizando 1
decremento de dosis.
Tabla 5. Directrices terapéuticas en relación con los casos de neutropenia
Acción recomendada
Cuando el RAN:
Lenalidomida
Carfilzomib
Disminuya hasta un valor <
0,75 x 109/L
Aplazar la administración de la
dosis, administrar factor de
crecimiento mieloide, realizar un
hemograma completo
semanalmente; reiniciar el
tratamiento a la dosis completa
cuando el valor de RAN sea ≥
0,75 x 109/L.
Si el RAN es
de 0,5-0,75 x
109/L
Si el RAN es <
0,5 x 109/L
En cada ocasión posterior
en la que la concentración
disminuya hasta un valor <
0,75 x 109/L
Aplazar la administración de la
dosis, administrar factor de
crecimiento mieloide, realizar un
hemograma completo
semanalmente; reiniciar el
tratamiento realizando 1
decremento de dosis cuando el
valor de RAN sea ≥ 0,75 x 109/L.
Si el RAN es
de 0,5-0,75 x
109/L
Si el RAN es
< 0,5 x 109/L
Continuar
administrando la dosis
completa.
Aplazar la
administración de dosis
y reiniciar el tratamiento
a la misma dosis
cuando el RAN ≥ 0,5 x
109/L
Continuar
administrando la dosis
completa.
Aplazar la
administración de la
dosis y reiniciar el
tratamiento realizando
1 decremento de dosis,
cuando el valor de RAN
sea ≥ 0,5 x 109/L.
- Toxicidad no hematológica:
En la Tabla 6 se resumen las directrices para el tratamiento de las toxicidades no
hematológicas.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Tabla 6. Directrices terapéuticas en relación con la toxicidad no hematológica
Acción recomendada
Disfunción renal
Lenalidomida
Si el valor de CrCl es ≥ 15 y
< 30 ml/minuto
Valor de CrCl < 15
ml/minuto
Cualquier otra toxicidad no
hematológica de grado ≥ 3
relacionada con el fármaco
Angioedema, exantema de
grado 4, exantema
exfoliativo o exantema
bulloso, o síndrome de
Stevens-Johnson o
necrolisis epidérmica tóxica
Aplazar la administración de la dosis.
Si el valor de CrCl retorna al valor
basal, reiniciar la administración
realizando 1 decremento de la dosis.
En caso de que vuelva a producirse
una disminución significativa del valor
de CrCl, reducir la dosis a 15 mg cada
48 horas. Las posteriores
modificaciones de la dosis se basarán
en la tolerancia al tratamiento que
presente cada paciente.
Aplazar la administración de la dosis.
Si el valor de CrCl retorna al valor
basal, reiniciar la administración
realizando 1 decremento de la dosis.
En caso de que vuelva a producirse
una disminución significativa del valor
de CrCl, reducir la dosis a 15 mg cada
48 horas. En caso de que el paciente
precise diálisis, reducir la dosis a 5 mg
una vez al día (los días en los que se
realice la diálisis, administrar
lenalidomida tras ésta). Las posteriores
modificaciones de la dosis se basarán
en la tolerancia al tratamiento que
presente cada paciente.
En caso de que se atribuya a la
administración de lenalidomida, aplazar
la dosis.
Reiniciar el tratamiento realizando 1
decremento de la dosis cuando la
toxicidad se haya resuelto a un grado
≤ 2 o al valor basal.
Carfilzomib
Dosis completa.
Aplazar la administración de la
dosis. Cuando el valor de CrCl
retorne a un valor ≥15 ml/minuto,
reiniciar la administración de la
dosis. En caso de que el paciente
precise diálisis, podrá reiniciarse el
tratamiento a la dosis máxima de 20
mg/m2 y administrar carfilzomib
después de la diálisis.
En caso de que se atribuya a la
administración de carfilzomib,
aplazar la dosis.
Reiniciar el tratamiento a la dosis
completa cuando la toxicidad se
haya resuelto a un grado ≤ 2 o al
valor basal. En caso de que vuelva
a observarse toxicidad, reiniciar el
tratamiento realizando 1
decremento de dosis.
Interrupción permanente de la
administración de lenalidomida.
Toxicidades que no precisan reducción de dosis:
Las siguientes toxicidades constituyen excepciones a las anteriores directrices. No es
necesario aplazar la administración de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en los
siguientes casos:
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CONFIDENCIAL
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
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 (a menos que dichos acontecimientos
persistan durante más de 3 días pese a administrar un tratamiento adecuado con
antieméticos o antidiarreicos).

Hiperglucemia de grado 3 relacionada con la administración de dexametasona.

Fatiga de grado 3 (a menos que persista durante > 14 días).

Alopecia.
Tabla 7. Directrices terapéuticas en relación con la toxicidad relacionada con
dexametasona
Sistema corporal
Síntoma
Gastrointestinal
Dispepsia, úlcera gástrica o duodenal,
gastritis de grado 1-2 (que requiera
tratamiento médico)
Gastrointestinal
> Grado 3 (que requiera la
hospitalización del paciente o la
realización de una intervención
quirúrgica)
Gastrointestinal
Pancreatitis aguda
Cardiovascular
Edema > grado 3 (que limite la función
y no responda al tratamiento, o
anasarca)
Nervioso
Confusión o alteración del estado de
ánimo > grado 2 (sintomático y que
interfiera con la función +/- las
actividades cotidianas).
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CONFIDENCIAL
Acción recomendada
Tratar con bloqueantes de los
receptores de la H2, sucralfato u
omeprazol. Si los síntomas
persisten a pesar de las medidas
anteriores, reducir la dosis de
dexametasona 1 nivel de dosis.
Aplazar la administración de
dexametasona hasta que los
síntomas se hayan controlado
adecuadamente. Reiniciar la
administración de dexametasona
realizando 1 decremento de la
dosis, junto con la administración
concomitante de bloqueantes de los
receptores de la H2, sucralfato u
omeprazol. Si los síntomas
persisten a pesar de estas medidas,
deberá interrumpirse el tratamiento
con dexametasona de forma
permanente.
Interrumpir el tratamiento con
dexametasona de forma
permanente.
Administrar diuréticos según sea
preciso, y reiniciar la administración
de dexametasona realizando 1
decremento de la dosis; si el edema
persiste a pesar de las anteriores
medidas, reducir la dosis otro nivel.
Interrumpir el tratamiento con
dexametasona de forma
permanente si los síntomas
persisten a pesar de la segunda
reducción realizada.
Aplazar la administración de
dexametasona hasta que los
síntomas se resuelvan. Reiniciar la
administración de dexametasona
realizando 1 decremento de la
dosis. Si los síntomas persisten a
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Sistema corporal
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Síntoma
Musculoesquelético
Debilidad muscular > grado 2
(sintomática y que interfiera con la
función +/- las actividades cotidianas).
Metabólico
Hiperglucemia ≥ grade 3
Resto de sistemas
Otras toxicidades no hematológicas de
grado
≥3
que
se
consideren
relacionadas con dexametasona.
Acción recomendada
pesar de las medidas anteriores,
reducir la dosis otro decremento de
dosis.
Reducir la dosis de dexametasona
1 nivel de dosis. Si la debilidad
persiste, reducir la dosis 1 nivel de
dosis adicional. Interrumpir el
tratamiento con dexametasona de
forma permanente si los síntomas
persisten.
Administrar tratamiento con insulina
u otros hipoglucémicos, según sea
preciso. En caso de que la
hiperglucemia no se controle a
pesar de las anteriores medidas,
reducir la dosis 1 nivel de dosis,
hasta que los niveles sean
satisfactorios.
Aplazar la administración de
dexametasona.
Reiniciar
el
tratamiento
realizando
1
decremento de la dosis cuando la
toxicidad se haya resuelto a un
grado ≤ 2 o al valor basal. Si la
toxicidad vuelve a producirse,
Interrumpir el tratamiento con
dexametasona
de
forma
permanente.
Movilización y obtención de células progenitoras de sangre periférica:
Tras los primeros 3 ciclos de inducción, deberá realizarse la movilización con G-CSF para
recoger progenitores de sangre periférica, de acuerdo con las políticas locales de cada centro.
En caso de que no se recoja un número adecuado de células progenitoras de sangre periférica
se permite utilizar otras estrategias para realizar dicha movilización, como la administración de
ciclofosfamida junto con G-CSF o plerixafor, de acuerdo con la política de cada centro.
Tratamiento con melfalán a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de
progenitores:
Melfalán se administrará a una dosis de 200 mg/m 2, como tratamiento de acondicionamiento.
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis, salvo en el caso de que el paciente
presente deterioro renal que no se considere un daño orgánico relacionado con el mieloma.
En esta situación, si el valor de aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml por minuto, la
dosis de melfalán puede reducirse a 140 mg/m 2.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Tratamiento de consolidación: dos ciclos de KRd
Los ajustes y aplazamientos de dosis deberían realizarse de la misma forma que en el caso del
tratamiento de inducción (según se ha indicado anteriormente).
Tabla 8. Descensos de dosis para lenalidomida durante el mantenimiento
Dosis nominal
10 mg diarios, los días 1-21 de
cada ciclo
Dosis reducidas de lenalidomida
Dosis -1
Dosis -2
5 mg
0 mg
Tabla 9. Descensos de dosis para dexametasona
Dosis nominal
20 mg semanales
Dosis reducidas de dexametasona
Dosis -1
Dosis -2
10 mg
0 mg
Tratamiento de mantenimiento: 24 ciclos de Rd
Si la administración de la dosis de un fármaco del tratamiento (esto es, lenalidomida o
dexametasona) se aplaza o se interrumpe temporal o permanentemente, el tratamiento con los
otros fármacos puede continuar según lo programado. En caso de que el aplazamiento no esté
relacionado con el tratamiento del estudio, este puede aplazarse durante un período de hasta
42 días. Cualquier aplazamiento durante más de 42 días deberá discutirse con los
coordinadores del estudio.
En lo que respecta a lenalidomida y dexametasona, los criterios para la reducción de la dosis
son aquellos descritos anteriormente en las Tablas 8 y 9.
7.5. Enmascaramiento/desenmascaramiento
No procede en este ensayo.
7.6. Tratamientos concomitantes
Todos los pacientes deberán recibir bifosfonatos con una periodicidad trimestral desde el
momento de iniciar el tratamiento del ensayo en la fase de Inducción, hasta finalizar el
tratamiento de Mantenimiento (tiempo total de duración aproximada de 36 meses).
7.6.1.Tratamientos concomitantes requeridos
Tratamiento de inducción con KRd
Durante este período la medicación concomitante requerida es:

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica, con administración diaria de aspirina (de
acuerdo con las directrices de la institución correspondiente).
Según esté clínicamente indicado, en lugar de aspirina podrá administrarse heparina
de bajo peso molecular en caso de que el paciente presente antecedentes de
trombosis venosa profunda u otra indicación.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán

Inhibidor oral de la bomba de protones para prevenir la úlcera gastroduodenal.

Aciclovir 400 mg por vía oral, dos veces al día (o antivírico equivalente) para evitar la
reactivación del herpes zóster.
Tratamiento a altas dosis, seguido de un trasplante autólogo de progenitores de sangre
periférica
La medicación concomitante se establecerá de acuerdo con las políticas locales de cada
centro.
Consolidación con KRd
Los pacientes recibirán la misma medicación concomitante que durante el tratamiento de
inducción.
Tratamiento de mantenimiento con Rd
Durante este período la medicación concomitante requerida es:

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica, con administración diaria de aspirina (de
acuerdo con las directrices de la institución correspondiente). Según esté clínicamente
indicado, en lugar de aspirina podrá administrarse heparina de bajo peso molecular en
caso de que el paciente presente antecedentes de trombosis venosa profunda u otra
indicación.

Inhibidor oral de la bomba de protones para prevenir la úlcera gastroduodenal.
7.6.2.Tratamientos concomitantes permitidos
Se permitirá la siguiente medicación:

Eritropoyetina (EPO) o darbepoetina: deben administrarse de acuerdo con el prospecto
y las directrices de la institución correspondiente.

Trasfusiones de eritrocitos y/o plaquetas.

Se permite la administración de G-CSF si los pacientes experimentan neutropenia.
También debería utilizarse en monoterapia para la movilización de las células
progenitoras de sangre periférica o, si la movilización fracasa, junto con ciclofosfamida
o plerixafor.

Bisfosfonatos.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
7.6.3.Tratamientos concomitantes excluidos
Cualquier tratamiento sistémico para el mieloma (distinto a la medicación propuesta en este
ensayo). Se prohíbe la administración concomitante de esteroides (salvo la administración
semanal de dexametasona y de los esteroides permitidos –según se define en los criterios de
idoneidad: dosis no superior a 5 mg diarios de prednisona por alguna enfermedad
concomitante que requiera su tratamiento –).
7.7. Cumplimiento terapéutico
A partir del día 1 del ciclo 1 se evaluará a todos los pacientes que reciban tratamiento para
determinar el grado de cumplimiento en relación con todos los tratamientos administrados
durante el transcurso del estudio. El cumplimiento terapéutico se evaluará realizando la
contabilidad del fármaco y se recogerá en el informe médico del paciente. En relación con las
medicaciones que el paciente tome en su domicilio (lenalidomida y dexametasona por vía oral),
se indicará a los pacientes que traigan los envases de los fármacos del estudio a las visitas
que se realicen en el centro.
7.8. Destrucción y devolución del fármaco del estudio
Si los fármacos del estudio se destruyen en el centro, el investigador será responsable de
garantizar que se realicen los preparativos oportunos y procedimientos para la pertinente
eliminación,
de
conformidad
con
las
correspondientes
regulaciones,
directrices
y
procedimientos institucionales, y que se mantengan registros adecuados de dicha eliminación
que permitan su certificacion. Los fármacos del estudio que no se hayan utilizado podrán
destruirse únicamente una vez que el monitor del estudio responsable los haya inspeccionado
y haya realizado la pertinente contabilidad de los mismos.
Todo el fármaco del estudio que no se haya utilizado o que se haya utilizado parcialmente
podrá destruirse en el centro, siempre que el centro cuente con el correspondiente
procedimiento normalizado de trabajo (PNT) .
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8. DESARROLLO DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE
RESPUESTA
8.1. Criterio principal y criterios secundarios de valoración
Criterio principal de valoración de la eficacia:
El criterio principal de valoración de la eficacia es:

Tasa de remisión completa inmunofenotípica (RC por citometría de flujo) el día +100
después del tratamiento de inducción y HDT-ASCT.
Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son:

Tasa de remisión completa inmunofenotípica (RC por citometría de flujo), tras el
tratamiento de consolidación, y a los 3 y 5 años después del HDT-ASCT.

Tasas de respuesta (RCe, RC, MBRP y ORR) tras las diferentes fases del tratamiento
(inducción, HDT-ASCT, consolidación y mantenimiento).

TTP a enfermedad sintomática, SLP y SG.

Perfil de seguridad de las diferentes fases del tratamiento, inducción, altas dosis de
melfalán y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, consolidación y
mantenimiento.
8.2. Evaluaciones
Antes de la administración del fármaco del estudio deberán llevarse a cabo las siguientes
determinaciones, para cuya realización se permite un margen temporal de ± 4 días.
8.2.1. Evaluaciones de eficacia
Determinaciones del componente monoclonal (suero y orina)
Suero
En la visita de selección se recogerán muestras de sangre de todos los pacientes, a fin de
identificar y cuantificar el componente monoclonal. Posteriormente estas muestras se
obtendrán según se muestra a continuación:

Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4
semanas después del último ciclo de consolidación.

Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.
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
En la visita final de tratamiento o interrupción

En las visitas de seguimiento.
Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido
en la electroforesis de proteínas en suero/orina.
Orina
Durante la visita de selección se recogerán muestras de orina de 24 horas a todos los
pacientes para cuantificar la presencia de proteinuria de Bence Jones. Posteriormente estas
muestras se obtendrán según se muestra a continuación:

Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4
semanas después del último ciclo de consolidación.

Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.

En la visita final de tratamiento o interrupción

En las visitas de seguimiento.
Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido
en la electroforesis de proteínas en orina.
Cadenas ligeras libres en suero
Durante la visita de selección se recogerán cadenas ligeras libres en suero (sFLC) de todos los
pacientes. Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación:

Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento en
caso de RC con inmunofijación negativa, para confirmar RCe.

Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, en
caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe), y 4 semanas después
del último ciclo de consolidación.

Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento,
en caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe).

En la visita final de tratamiento o interrupción

En las visitas de seguimiento.

En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa.
Hevylite®
Durante la visita de selección se realizará la prueba Hevylite® a todos los pacientes.
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Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación:

Al final del tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células
progenitoras de sangre periférica.

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento
de mantenimiento.

Durante el tratamiento de mantenimiento se realizará cada 3 meses durante el primer
año, y posteriormente cada 6 meses, hasta el final del tratamiento.

En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa.
Las muestras de suero para realizar la prueba Hevylite® se almacenarán y el análisis se
realizará en un laboratorio centralizado.
Aspirado de médula ósea
Durante la visita de selección todos los pacientes deberán someterse a un aspirado de MO.
Posteriormente esta prueba se realizará según se muestra a continuación:

Al final del tratamiento de inducción, antes de la administración del tratamiento del HDTASCT.

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento
de mantenimiento.

Durante el tratamiento de mantenimiento, con una periodicidad anual y al final del
tratamiento.

En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa, que
significa que el componente monoclonal haya desaparecido en el suero y/u orina y la
inmunofijación sea negativa.

En el momento en el que se produzca la progresión a enfermedad sintomática.
Las muestras para realizar los aspirados de médula ósea se enviarán a laboratorios centrales,
de acuerdo con las directrices recogidas en el ANEXO 5. Si bien las pruebas de morfología se
realizarán de forma local, el resto de evaluaciones se realizarán de forma centralizada:
citometría de flujo, análisis FISH, perfil de expresión génica y next generation sequencing.
Sangre periférica
Durante la fase de selección se recogerán muestras de sangre periférica de todos los
pacientes para realizar pruebas hematológicas y bioquímicas, y posteriormente estas se
recogerán:

Durante el tratamiento de inducción, los días 1, 8 y 15 de cada nuevo ciclo de
tratamiento.
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
Antes de la administración del melfalán a altas dosis (HDT)

Durante el ASCT, de acuerdo con el criterio del investigador y la política de cada centro.

3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.

Durante el tratamiento de consolidación, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo.
Adicionalmente, 4 semanas después del tratamiento de consolidación.

Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Al final del tratamiento, y en caso de interrupción debido a la progresión a enfermedad
sintomática.

En el periodo de seguimiento (cada 3 meses).
Serie de radiografías óseas
Durante la visita de selección se realizará una serie completa de radiografías óseas o una TC
de baja dosis (prueba radiológica estándar), para descartar la presencia de lesiones óseas.
Dicha prueba se repetirá a discreción del investigador, si se sospecha la progresión a
enfermedad sintomática.
Evaluaciones adicionales mediante pruebas de imagen
Durante la selección, deberá realizarse al menos una RMN de la columna y la pelvis
(idealmente una RMN de cuerpo entero y PET-TC). Además, en aquellos pacientes que
durante la selección presentaran un resultado positivo, se realizará de nuevo antes de iniciar el
tratamiento de mantenimiento (4 semanas después del tratamiento de consolidación) y en la
visita final o interrupción del tratamiento. No obstante, dicha prueba se realizará de nuevo en
cualquier momento, a criterio del investigador, si se sospecha la progresión a enfermedad
sintomática.
B2-microglobulina y proteína C reactiva
Se obtendrán muestras de sangre para determinar la B2-microglobulina, tanto durante la visita
de selección como en caso de que se dé la progresión a enfermedad sintomática. Dicha
prueba se repetirá durante las diferentes fases del tratamiento, de acuerdo con el criterio del
investigador.
Categoría funcional ECOG
La categoría funcional ECOG se determinará en la visita de selección, y el día 1 de cada nuevo
ciclo, durante el tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, el día 1 de cada
nuevo ciclo durante de los tratamientos de consolidación, y mantenimiento. Adicionamente, se
determinará el ECOG cada 3 meses durante el seguimiento.
Electrocardiograma
Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma, y dicha prueba se repetirá
durante el tratamiento, a discreción del investigador.
Se realizarán evaluaciones adicionales para valorar la función cardiaca antes del HDT-ASCT,
de acuerdo con la política de cada centro.
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Ecocardiografía
Durante la visita de selección se realizará una ecocardiografía para confirmar que la fracción
de eyección del ventrículo izquierdo es ≥ 40%. También será válida la realización de MUGA.
8.2.2. Evaluación de la respuesta
La respuesta al tratamiento se evaluará de acuerdo con los criterios propuestos por el Grupo
Internacional de Trabajo sobre Mieloma, según se muestra en el ANEXO 4.
Al final de cada una de las fases de tratamiento es obligatorio realizar una evaluación completa
de la respuesta en todos los pacientes.
Es importante señalar que el criterio principal de valoración es la tasa de pacientes que el día +
100 después del HDT-ASCT presenten una remisión inmunofenotípica completa.
8.2.3. Determinaciones de la seguridad
Acontecimientos Adversos
Los AA se monitorizarán desde la visita de selección, exactamente desde el momento en que
el paciente firma el consentimiento informado y a lo largo del estudio. Los acontecimientos
adversos (incluidos los AAG) se recogerán en los documentos originales del paciente, y en el
cuaderno de recogida de datos (CRD) se registrarán aquellos que el investigador considere
relacionados con el tratamiento en estudio o que cumplan criterios de gravedad, desde el
momento de la firma del consentimiento informado hasta que hayan transcurrido 4 semanas
desde la última dosis del fármaco del estudio o la retirada del estudio. Deberá realizarse
seguimiento de todos los acontecimientos adversos, hasta que estos se resuelvan o se
determine claramente que se deben a una EE o crónica del paciente, o a una enfermedad
intercurrente.
En caso de que se produzcan nuevas segundas neoplasias malignas primarias, estas se
revisarán y notificarán como AAG, independientemente de que cumplan los criterios de
severidad y de causalidad en relación con la medicación del estudio, y del momento del
estudio en el que se hayan producido, por ejemplo en:
a. Pacientes que estén participando actualmente en el estudio.
b. Pacientes que hayan abandonado por cualquier razón (incluido el fallecimiento).
c. Pacientes que estén en período de seguimiento, asegurándose que la monitorización de
la seguridad incluya el registro de las segundas neoplasias malignas primarias. Por lo
tanto, se recogerán todas las segundas neoplasia maligna primaria (SNMP) que se
produzcan durante el ensayo clínico.
Medicaciones y tratamientos concomitantes
La administración de medicaciones concomitantes y tratamientos complementarios debería
recogerse desde la visita de selección hasta el final del estudio. En la visita de selección se
recogerá la medicación que el paciente esté tomando de manera habitual antes de ser incluido
en el ensayo así como el motivo.
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Historia clínica y exploración física
La historia clínica se recogerá durante la visita de selección. La historia clínica incluirá toda la
información demográfica y un resumen de todas las comorbilidades / discapacidades que
afecten al paciente. Durante la visita de selección el paciente se someterá a una exploración
física completa. El resto de visitas es obligatorio realizar una exploración física dirigida,
basándose en los síntomas que refiera el paciente.
Electrocardiograma y ecocardiografía
Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma y una ecocardiografía o
MUGA, y dichas pruebas se repetirán durante el tratamiento si, en opinión del investigador, se
ha producido cualquier cambio o se cuenta con datos clínicos que requieran la realización de
un electrocardiograma.
Evaluaciones analíticas
Se tomarán muestras de sangre para realizar evaluaciones analíticas, tanto durante la visita de
selección como el día 1 de cada ciclo del tratamiento de inducción, consolidación y
mantenimiento. Para la obtención de estas muestras se permite un margen temporal de ± 4
días. Durante los ciclos de inducción y de consolidación se recogerán muestras de sangre el
día 8 y el día 15 para realizar evaluaciones de seguridad.
Las pruebas analíticas se repetirán según sea preciso, a discreción del investigador,
basándose en el estado clínico del paciente.
Se evaluarán los siguientes parámetros analíticos:
Hematología: hemoglobina, recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria y plaquetas.
Bioquímica: creatinina, albúmina, calcio, proteinograma e inmunoglobulinas.
Pruebas tiroideas: cada 3 meses se realizarán pruebas de hormonas tiroideas, incluida la
determinación de la TSH.
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9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
9.1. Definición de acontecimientos adversos
Un AA es cualquier episodio médico nocivo, no previsto o perjudicial que se produzca a
cualquier dosis, y que pueda producirse o empeorar durante la participación de un paciente en
un estudio. Puede ser una nueva enfermedad intercurrente, un empeoramiento de una
enfermedad concomitante, una lesión o cualquier deterioro concomitante de la salud de un
paciente, incluido cualquier valor de las pruebas analíticas (según se especifica en los criterios
que se muestran a continuación), independientemente de la etiología. Cualquier enfermedad
médica que estuviera presente antes del inicio del tratamiento del estudio y que no
experimente ningún cambio o mejore no debería recogerse como un AA. En caso de que una
enfermedad médica empeore, ello debería considerarse un AA. En la página de AA del CRD
debería recogerse cualquier diagnóstico o síndrome, antes que los signos o síntomas
individuales del diagnóstico o síndrome.
Los investigadores recogerán todos los AA desde el momento en el que se firme el documento
de consentimiento informado hasta el final del correspondiente período de seguimiento. Los AA
que el investigador considere relacionados con el tratamiento en estudio o que cumplan
criterios de gravedad se recogerán en el formulario de notificación de AA del CRD y en los
documentos originales del paciente.
Valores analíticos anormales que se consideran AA
Cualquier valor analítico anormal se considerará un AA si dicho valor analítico anormal da lugar
a cualquiera de las siguientes circunstancias:

Se interrumpe la participación en el estudio.

Se precisa administrar tratamiento, realizar un ajuste de la dosis de un fármaco del
estudio o cualquier otra intervención terapéutica.

Presenta importancia clínica significativa, de acuerdo con el criterio del investigador. Si
el valor analítico anormal es un componente de un diagnóstico o síndrome, únicamente
el diagnóstico o síndrome debería recogerse en la página de AA del CRD. Si el valor
analítico anormal no forma parte de un diagnóstico o síndrome, dicho valor analítico
anormal debería recogerse como un AA.
En la medida de lo posible, deberá describirse cada AA en función de:

Su duración (fechas de inicio y finalización).

Grado de severidad (leve, moderado, intenso, potencialmente mortal o mortal).

Su relación con la medicación del estudio (sospechada / no sospechada).

Medida/s que se ha/n tomado.
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9.2. Acontecimientos adversos graves
La información relativa a todos los AAG se obtendrá y recogerá en el Formulario de
Notificación de AAG y en las páginas de AA del CRD.Para cada AAG el investigador
proporcionará información relativa a la severidad, las fechas de inicio y finalización, la relación
con el fármaco del estudio, la medida adoptada en relación con dicho fármaco del estudio y el
desenlace. Para garantizar la seguridad de los pacientes, todos los acontecimientos adversos
deberán notificarse a Dynamic S.L. en el transcurso de las 24 horas posteriores al momento en
el que el investigador tenga conocimiento de los mismos, mediante fax u otro método
apropiado, utilizando el formulario de notificación de AAG, o un formulario equivalente
aprobado.
Un AAG es cualquier AA que, en cualquier dosis, cumpla al menos uno de los criterios
siguientes:
1. Provoque la muerte (NOTA: la muerte es una consecuencia, no un acontecimiento, por
lo que no se podrá considerar muerte como una identificación del AA). Debe
especificarse la causa de la muerte. En el caso de que la muerte sea de origen
desconocido, el AAG será notificado como muerte (NEOM) o bien como muerte súbita
si es de origen cardiaco, cumpliendo con definición estándar. Los términos “muerte” y
“muerte súbita” son claramente distintos y no deben intercambiarse.
2. Es amenazante para la vida (NOTA: el término “amenazante para la vida” se refiere a
un acontecimiento en el que el paciente estuvo en riesgo inmediato de muerte en el
momento del acontecimiento; no se refiere a un acontecimiento que hipotéticamente
podría haber causado la muerte si hubiera sido de mayor intensidad).
3. Requiere la hospitalización del enfermo o prolonga una hospitalización existente.
4. Da lugar a incapacidad/minusvalía persistente o significativa.
5. Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento.
6. Constituye un acontecimiento médico significativo o requiere intervención para prevenir
alguna de las consecuencias listadas anteriormente.
Los acontecimientos médicos importantes son aquellos acontecimientos que no son
potencialmente mortales o que no provocan la muerte, hospitalización o discapacidad del
paciente, pero pueden poner en peligro al paciente o requerir una intervención médica o
quirúrgica, con el fin de evitar alguno de los otros desenlaces mencionados anteriormente. A la
hora de determinar si un AA de este tipo debería considerarse grave, el investigador deberá
basarse en su criterio médico y científico.
No se considerarán AAG las hospitalizaciones que se produzcan en las siguientes
circunstancias: hospitalizaciones que ya estuvieran programadas antes de la inclusión del
paciente en el estudio clínico; que se realicen para tratar una enfermedad que no esté
relacionada con la indicación del estudio o su tratamiento; que se produzcan cuando el
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paciente acuda de forma ambulatoria a urgencias y que finalmente no conlleven el ingreso del
paciente (a menos que satisfagan otros de los criterios mencionados anteriormente); o formen
parte del tratamiento o de la monitorización habituales de la indicación estudiada y no estén
asociadas con ningún deterioro de la enfermedad.
Se
realizará
seguimiento
de
las
segundas
neoplasias
malignas
primarias
como
acontecimientos de interés, y deberán notificarse como AAG (véase el apartado 9.4). Dicho
seguimiento incluye cualquier SNMP, independientemente de la relación causal con los
fármacos del estudio, que se produzca en cualquier momento del estudio, desde la firma del
documento de consentimiento informado hasta el final del ensayo. Las segundas neoplasias
malignas primarias deberán notificarse mediante el formulario de notificación de AAG, y
deberán considerarse “acontecimientos médicos importantes”, incluso aunque no cumplan
otros criterios de gravedad.
Estos acontecimientos también deberán documentarse en las correspondientes páginas del
CRD y en los documentos originales del paciente. La documentación del diagnóstico de la
SNMP deberá proporcionarse en el momento en el que se notifique como un AAG (por
ejemplo, cualquier resultado histológico o citológico confirmatorio, radiografías, TC, etc.).
9.3. Clasificación de un acontecimiento adverso
Clasificación de la severidad
La clasificación de la severidad de un AA proporciona una evaluación cualitativa del alcance y
la severidad de un AA determinado por el investigador o notificado por el paciente. El grado de
severidad no muestra la gravedad clínica del acontecimiento, únicamente el grado o alcance
de la enfermedad o episodio (por ejemplo, náuseas intensas, crisis leve), y no refleja la relación
con la medicación del estudio.
El investigador deberá evaluar la severidad tanto de los AA como de los AAG. La severidad de
los AA se clasificará en una escala del 1 al 5, de acuerdo con los CTCAE v4.0, disponible en:
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html.
Si se manifestara un acontecimiento adverso que no estuviera incluido en el sistema de
clasificación NCI-CTCAE, se utilizará la escala de cinco puntos que se detalla a continuación:
Grado
Definición general
1
Leve: conocimiento de signo, síntoma, o acontecimiento, por lo general transitorio, que no
requiere ningún tratamiento especial y generalmente no interfiere en las actividades
cotidianas habituales.
2
Moderado: molestia que interfiere en las actividades habituales; normalmente mejora con
tratamientos terapéuticos básicos.
3
Severo: incapacita y no hace posible realizar actividades habituales o que afecta
significativamente al estado clínico y garantiza la intervención. La hospitalización puede ser
necesaria o no.
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4
Amenaza la vida: riesgo inminente de muerte; son necesarias la hospitalización y la
intervención clínica.
5
Muerte.
La relación entre la administración del fármaco del estudio y la aparición del AA/AAG se
describe de acuerdo con una de las siguientes categorías: sospechada o no sospechada por
parte del investigador.
0 = No sospechada:
La relación temporal entre el acontecimiento clínico y la
administración del fármaco del estudio hace que la relación
causal sea improbable, y otros fármacos, intervenciones
terapéuticas
o
enfermedades
subyacentes
explican
suficientemente el acontecimiento observado.
1 = Sospechada:
La relación temporal entre el AA y la administración del fármaco
del estudio hace que la relación causal sea posible, y otros
fármacos,
intervenciones
terapéuticas
o
enfermedades
subyacentes no explican suficientemente el acontecimiento
observado.
Medidas que han de adoptarse en respuesta a un acontecimiento adverso
Las medidas que han de adoptarse cuando se produzca un AA se describen en una escala del
0 al 5, que cubre varias posibilidades: Debería seleccionarse una o más de una opción:
0=
Ninguno.
1=
Ajuste de la dosis / interrupción temporal de la medicación del estudio.
2=
La administración de la medicación del estudio se interrumpirá permanentemente
debido al AA.
3=
Administración de medicación concomitante.
4=
Administración de tratamiento no farmacológico.
5=
Hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria.
9.4. Procedimientos para la notificación de acontecimientos adversos
graves
Monitorización y notificación de los AA
Todos los AA, independientemente de su causalidad, que se produzcan desde la firma del
consentimiento informado y hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del
estudio deberán documentarse y notificarse, según se requiera. Durante el estudio se realizará
seguimiento de todos los pacientes para determinar la presencia de AA.
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Las evaluaciones incluirán la monitorización de alguno o todos los siguientes parámetros: los
síntomas clínicos del paciente; los hallazgos analíticos, patológicos, radiológicos o quirúrgicos;
los hallazgos observados en la exploración física; u otros procedimientos y pruebas
apropiados.
Deberá realizarse seguimiento de los AA que motiven la interrupción de la participación de un
paciente en el estudio, bien hasta que el acontecimiento se resuelva, estabilice o retorne a los
valores basales (si se dispone de la evaluación basal).
Responsabilidad de notificación
Deberá notificarse cualquier AAG que se produzca desde la firma del consentimiento
informado y hasta 4 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. El
período posterior a la interrupción de la administración del fármaco del estudio podrá ampliarse
si se sospecha que el fármaco no se ha eliminado aún del organismo.
El investigador deberá notificar cada AAG inmediatamente, en el transcurso de las 24 horas
posteriores al momento en el que tenga conocimiento del mismo, incluso aunque no parezca
estar relacionado con el tratamiento. La información de seguimiento de cualquier AAG que se
hubiera notificado previamente también deberá notificarse en el mismo plazo. Si está
justificado se alertará a todos los investigadores que participen en cualquier estudio en el que
se evalúa la misma medicación de que se ha producido un AAG de ese tipo.
El investigador deberá conservar una copia de toda la información relativa a los AAG, incluida
la correspondencia que mantenga con Dynamic S.L. y el Comité Ético.
El investigador deberá completar un Formulario de Notificación de Acontecimientos Adversos
Graves en inglés, evaluando la relación con el fármaco del estudio, y deberá enviar dicho
formulario de notificación de AAG por fax a Dynamic S.L., una vez cumplimentado, en el
transcurso de las 24 horas posteriores a tener conocimiento del mismo.
En el centro del estudio deberá conservarse la copia original del Formulario de Notificación de
AAG y la hoja de confirmación del fax, junto con los cuadernos de recogida de datos. El
monitor recogerá una copia del Formulario de Notificación de AAG.
Este procedimiento aplica a todos los AAG, independientemente de su relación con la
medicación del estudio, que se produzcan durante el estudio y los 4 semanas posteriores a la
última dosis del fármaco del estudio que tome el paciente, así como a aquellos que se
produzcan en cualquier momento y que se sospeche que están relacionados con la medicación
del estudio.
El informe inicial debe ser lo más completo posible, e incluir detalles de la enfermedad actual y
del AAG, así como una evaluación de la relación causal entre el acontecimiento y el/los
producto/s en fase de investigación. La información que no esté disponible en el momento en
el que se elabore el informe inicial (por ejemplo, una fecha de finalización del AA o valores
analíticos que se reciban con posterioridad al informe) deberá documentarse en un formulario
de AAG de seguimiento.
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Todos los informes de acontecimientos adversos deben incluir el número de paciente, la edad,
el sexo, el peso corporal, la severidad de la reacción, la relación con el fármaco del estudio, la
fecha y la hora de administración de la medicación del estudio y todas las medicaciones
concomitantes, así como el tratamiento médico proporcionado.
La información de seguimiento se enviará de la misma manera que el formulario inicial de
notificación del AAG, indicando la misma fecha. En la información de seguimiento debe
especificarse si el acontecimiento se ha resuelto o está en curso, si se trató (y cómo), y si el
paciente continuó en el estudio o se retiró de este. Tanto el informe como la confirmación del
envío del informe de seguimiento deberán conservarse junto con el Formulario Inicial de
Notificación de AAG y la confirmación de envío.
Notificación a Celgene y Onyx de los datos de seguridad por parte del promotor
El promotor proporcionará a Celgene y a Onyx una copia del informe anual del estudio así
como el reporte de seguridad anual cuando sea presentado a las agencias reguladoras y a los
comités éticos. Celgene y Onyx proporcionarán al promotor el informe anual de seguridad de
lenalidomida y carfilzomib, respectivamente, así como cualquier actualización relevante de los
datos de seguridad de lenalidomida y carfilzomib. El flujo de los informes de seguridad será del
investigador al promotor y de éste, a Celgene y a Onyx.
El investigador deberá notificar todos los AAG al promotor en un plazo de 24 horas, de
tal forma que el promotor pueda cumplir sus obligaciones de notificación a las
autoridades en los plazos establecidos.
El promotor proporcionará a Celgene y a Onyx una copia de todos los informes de los
(tanto las notificaciones expeditivas como no expeditivas de AAG), en el transcurso de
las 24 horas posteriores a tener conocimiento del acontecimiento, independientemente
de que este esté descrito en el documento de referencia (esto es, el Manual del
Investigador o la ficha técnica del fármaco).
Promotor: Fundación PETHEMA
Información de contacto del promotor:
Hospital Clínico San Carlos,
C/ Profesor Martín Lagos S/N
28040 Madrid
Notificación de los AA a las autoridades reguladoras y comités éticos
Comités
El promotor informará a las correspondientes autoridades reguladoras y comités éticos:

De cualquier información relevante relativa a acontecimientos adversos graves
inesperados que se sospeche que estén relacionados con la medicación del estudio, y
que sean mortales o potencialmente mortales. Dicha información deberá notificarse lo
antes posible, y en cualquier caso en el transcurso de los 7 días posteriores a haber
tenido conocimiento de los mismos. Cualquier información de seguimiento relevante de
dichos casos se enviará posteriormente en un plazo adicional de ocho días.
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
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Del resto de acontecimientos graves e inesperados que se sospeche que estén
relacionados con la medicación del estudio, lo antes posible, aunque como máximo en
el transcurso de los 15 días posteriores a que el investigador tuviera conocimiento por
primera vez de los mismos.
9.5. Embarazo
Para el presente estudio se utiliza el documento de Directrices relativas a las pruebas de
embarazo y métodos anticonceptivos aceptables, donde se recogen más detalles. Los
embarazos o las sospechas de embarazo (incluido cualquier resultado positivo en una prueba
de embarazo en suero u orina, independientemente de la edad o el estado de la enfermedad)
de una paciente del estudio o de la pareja femenina de un paciente del estudio que se
produzca mientras el paciente esté tomando el fármaco del estudio, o en el transcurso de los 4
semanas posteriores a que el paciente tome la última dosis del fármaco del estudio, se
considerarán acontecimientos que han de notificarse inmediatamente.
La administración del fármaco del estudio deberá interrumpirse inmediatamente, y se indicará
al/ a la paciente que devuelva al investigador todo el fármaco del estudio que no haya utilizado.
Los embarazos, sospechas de embarazo o resultados positivos en una prueba de embarazo
deberán notificarse a Dynamic S.L., e inmediatamente al promotor, mediante el Formulario
de notificación de embarazos en inglés. Los embarazos y las sospechas de embarazos
deben notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx.
Las mujeres deberán derivarse a un obstetra-ginecólogo experimentado en toxicidad
reproductiva para que realice evaluaciones adicionales y proporcione asesoramiento.
El investigador realizará seguimiento de la mujer hasta la finalización del embarazo, y deberá
notificar al monitor acerca de la seguridad durante el transcurso del embarazo y del desenlace
del mismo tras el nacimiento del bebé, en el transcurso de los 5 días posteriores al mismo, o
según se especifica a continuación. El investigador proporcionará dicha información como
información de seguimiento de la notificación inicial del formulario de embarazo. La
información de seguimiento debe notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx.
Si el desenlace del embarazo cumple los criterios como para que se clasifique inmediatamente
como un AAG (esto es, aborto espontáneo o terapéutico [deberá documentarse cualquier
anomalía congénita que se hubiera detectado en el feto abortado], mortinato, muerte del
neonato o anomalía congénita [incluida cualquiera que se detecte en el feto abortado]), el
investigador debería seguir los procedimientos de notificación de los AAG (esto es, notificar el
acontecimiento al monitor de seguridad y al promotor por fax, en el transcurso de las 24
horas posteriores a que el investigador tenga conocimiento del mismo). El desenlace del
embarazo debe notificarse inmediatamente a Celgene y Onyx.
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Todas las muertes neonatales que se produzcan en el transcurso de las 4 semanas posteriores
al nacimiento deberán notificarse como AAG, independientemente de su causalidad. Por otra
parte, en caso de que el bebé fallezca más de 4 semanas después del nacimiento y el
investigador sospeche que dicho fallecimiento está relacionado con la exposición uterina al
fármaco del estudio, este deberá notificarlo al monitor de seguridad de Dynamic S.L. y al
promotor por fax, en el transcurso de las 24 horas posteriores a que el investigador tenga
conocimiento de dicho fallecimiento.
En caso de que el bebé haya nacido vivo sin ninguna incidencia, dicho desenlace debería
notificarse al monitor de seguridad de Dynamic S.L. y al promotor tan pronto como la
información esté disponible.
En caso de que se determine que la mujer no está embarazada, el promotor decidirá si
continúa participando en el estudio.
9.6. Actualización de la información relativa de acontecimientos
adversos / Informes de seguridad IND
Celgene notificará a los investigadores y al promotor la siguiente información mediante un
informe de seguridad IND:

Cualquier AA asociado con el uso del fármaco del estudio en este estudio o en otros
estudios que sea tanto grave como inesperado.

Cualquier hallazgo en las pruebas llevadas a cabo con animales de laboratorio que sea
indicativo de un riesgo significativo para el ser humano, incluido cualquier informe de
mutagenia, teratogenia o carcinogenia.
El promotor notificará inmediatamente a los comités éticos cualquier nuevo riesgo significativo
para los sujetos, de conformidad con la legislación local vigente.
Información de contacto
En los formularios de AAG los números de teléfono y de fax de la persona responsable de
farmacovigilancia deberán incluirse según se detalla a continuación:
Dynamic S.L.
Fax: +34 91 456 11 26.
Información de contacto del Departamento de Seguridad Farmacológica y
Farmacovigilancia de Onyx
Presentación mediante el sistema EDC (método preferente)
Correo electrónico: [email protected]
Fax: 1-805-480-9205
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Información de contacto del Departamento de Seguridad Farmacológica de
Celgene. Celgene Drug Safety Contact Information:
Celgene Spain S.L.
Paseo de Recoletos, 37-39, 4ª planta
Tlf: +34 630 56 48 73
FAX: +34 91 422 90 95
Correo electrónico: [email protected]
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10. ASPECTOS ÉTICOS
10.1.
Buena práctica clínica
El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las directrices de buena práctica clínica (BPC) de
la ICH y los correspondientes requisitos reguladores, incluidas las directivas de la UE. El
investigador debe estar completamente familiarizado con el correcto uso del fármaco del
estudio, de acuerdo con el protocolo y el Manual del Investigador. Se conservarán los
documentos clínicos esenciales para demostrar la validez del estudio y la integridad de los
datos recogidos. Los archivos principales se determinarán al inicio del estudio, se mantendrán
durante el estudio y se conservarán de acuerdo con las regulaciones que sean de aplicación.
10.2.
Aspectos éticos
El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos basados en la Declaración de
Helsinki y las directivas de la UE. Los Comités Éticos examinarán toda la documentación
relevante en relación con el estudio, con el objetivo de proteger los derechos, seguridad y
bienestar de los pacientes. El estudio se llevará a cabo únicamente en aquellos centros que
cuenten con la aprobación del CEIC. El investigador presentará la siguiente información al
CEIC: protocolo, manual del investigador, documento de consentimiento informado, anuncios
(si corresponde), información por escrito que se haya proporcionado a los pacientes (incluidos
los diarios), actualizaciones de seguridad, informes anuales y cualquier enmienda a estos
documentos.
10.3.
Hoja
de
información
al
paciente
y
documento
de
consentimiento informado
Una vez que el estudio se haya explicado completamente, se obtendrá el consentimiento
informado por escrito del paciente o de su tutor o representante legal, previamente a que el/la
paciente comience a participar en el estudio. El método que se utilice para obtener y
documentar el consentimiento informado y su contenido debe ser acorde a las Buenas
Prácticas Clínicas de la ICH y todos los requisitos reguladores aplicables.
10.4.
Confidencialidad del paciente
A fin de mantener la privacidad de los pacientes, se identificará a estos mediante un número de
paciente, en todos los cuadernos de recogida de datos, en los registros de contabilidad del
fármaco del estudio, y en los informes y comunicaciones del estudio. El investigador permitirá
el acceso a la historia clínica original de los pacientes, tanto a los inspectores y auditores como
a sus representantes o las autoridades reguladoras, de tal forma que puedan verificar los datos
recogidos en los cuadernos de recogida de datos y auditar el proceso de obtención de datos.
Se mantendrá la confidencialidad de los pacientes y la identidad de estos no se divulgará, en la
medida en la que lo permitan las correspondientes leyes y regulaciones.
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10.5.
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Cumplimiento del protocolo
El investigador realizará el estudio de acuerdo con el protocolo proporcionado por el promotor,
y una vez que cuente con la aprobación o el dictamen favorable del CEIC y las
correspondientes autoridades reguladoras. El protocolo no podrá modificarse sin el
consentimiento del promotor y del investigador. Cualquier enmienda al protocolo requerirá la
aprobación/dictamen favorable del CEIC previamente a su implementación, excepto en el caso
de que dicha enmienda deba realizarse para prevenir un riesgo inmediato para el paciente. El
CEIC podrá emitir lo antes posible, si las autoridades reguladoras relevantes así lo permiten,
su revisión y aprobación o dictamen favorable, en relación con cualquier pequeña modificación
que se desee realizar en estudios en curso que ya hubieran sido aprobados por el Comité
Ético. El promotor presentará todas las enmiendas al protocolo a las autoridades reguladoras,
de conformidad con la legislación vigente.
En caso de que se requiera realizar una desviación al protocolo para evitar un riesgo inmediato
a los pacientes, el investigador contactará con el promotor, si las circunstancias lo permiten,
para discutir las medidas que han de adoptarse. Cualquier desviación al protocolo debería
documentarse exhaustivamente en el CRD y en la documentación original.
10.6.
Finalización prematura del estudio
Este estudio podrá finalizarse prematuramente si, de acuerdo con el criterio del promotor,
existe una causa suficientemente razonable. El investigador recibirá una notificación por escrito
en la que parte que finalice el estudio comunicará la razón que haya motivado dicha
finalización del estudio.
Entre las circunstancias que justifican la finalización del estudio se incluyen, entre otras:

La existencia de riesgos imprevistos, considerables e inaceptables para los pacientes.

La imposibilidad de reclutar un número aceptable de pacientes.

La incapacidad de observar los requisitos del protocolo.

Que esté previsto modificar o interrumpir temporal o permanentemente el desarrollo del
fármaco del estudio.

Razones de tipo administrativo que el promotor no fuera capaz de resolver.
10.7.
Responsabilidad y seguro
Tal y como exigen la legislación vigente, y en particular el Real Decreto 223/04, el promotor ha
contratado una póliza de seguros, con la HDI HANNOVER International (España), Seguros y
Reaseguros, S.A, con domicilio en Madrid, c/Luchana, 23, 6ª, y número de póliza
130/001/009600, que cubre las responsabilidades del promotor, del investigador principal, de
sus colaboradores y del centro donde se lleve a cabo el ensayo clínico, ante posibles daños y
perjuicios que afecten a la salud del paciente que sean derivados de esta investigación,
realizada estrictamente en conformidad tanto con el protocolo científico como con la ley
aplicable en España y los estándares profesionales, durante la realización del estudio y en el
año siguiente a la terminación del mismo, salvo prueba en contrario, de acuerdo a los términos
legales establecidos.
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11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
11.1.
11.1.1
Responsabilidades de todos los participantes en el estudio
Investigador
El investigador debe estar de acuerdo con este protocolo y conocer en detalle las propiedades
de todos los fármacos utilizados en este ensayo clínico.
El investigador debe proporcionar al paciente una hoja de información al paciente, y ayudarle a
comprender la explicación que se le proporcione. Es importante informar al paciente de que su
participación en el estudio es completamente voluntaria y de que no afectará a la relación que
mantenga con el médico. Por otra parte, el investigador garantizará que todas las personas
implicadas en el estudio observen la confidencialidad de cualquier información relacionada con
el paciente.
El investigador principal o alguno de sus colaboradores será responsable de recoger,
registrar y notificar los datos correctamente, y garantizará que los AAG e inesperados se
notifiquen inmediatamente (en un plazo de 24 horas) al monitor del estudio en Dynamic
S.L:
Fax: +34 91 456 11 26.
El investigador deberá informar de forma periódica al CEIC sobre el progreso del estudio y,
junto con el promotor, será responsable de elaborar el informe final del estudio.
11.1.2
Monitor
El monitor será responsable de realizar un seguimiento directo del desarrollo del ensayo, de
acuerdo con las directrices de BPC. El monitor de Dynamic S.L. visitará los centros del estudio
para verificar las cualificaciones de cada investigador, inspeccionar las instalaciones de cada
centro e informar el investigador de las responsabilidades y procedimientos para garantizar la
correcta y adecuada notificación del estudio.
El investigador debe preparar y mantener unos registros clínicos correctos y adecuados de los
pacientes. Dichos registros están diseñados para recoger todas las observaciones y otros
datos relacionados con el estudio de cada uno de los participantes del estudio. Toda la
información que se recoja en el CRD durante este estudio deberá ser coherente con la
documentación original del paciente.
Todos los datos del estudio que se recojan en los documentos originales se transcribirán al
CRD. Los datos del estudio se introducirán en un sistema de procesamiento de datos validado
y seguro, y se conservarán copias de seguridad de los mismos. Por otra parte, se documentará
cualquier modificación de los datos del estudio.
Durante el transcurso del estudio el monitor realizará visitas a los centros para verificar el
cumplimiento del protocolo, comparar los CRD con las historias clínicas de los pacientes,
evaluar la contabilidad del fármaco y garantizar que el estudio se esté llevando a cabo de
conformidad con los correspondientes requisitos reguladores. El CRD se verificará
comparándolo con los documentos originales. La verificación de las historias clínicas se llevará
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a cabo de tal forma que se garantice la confidencialidad del paciente. El monitor del estudio
recogerá el CRD final original y en el archivo del investigador correspondiente a este estudio se
conservará una copia del mismo.
Una vez que el monitor del estudio haya verificado los originales, los CRD cumplimentados se
enviarán a la persona designada de la Fundación PETHEMA (promotor del ensayo). En caso
de que no se haya obtenido algún dato o estos no puedan interpretarse, ello se discutirá y
resolverá con el investigador. Los datos se introducirán en una base de datos informatizada, y
se llevará a cabo una auditoría de garantía de calidad de dicha base de datos.
11.1.3 Promotor
El promotor del ensayo clínico es la persona física o entidad legal interesada en la realización
del ensayo, y suscribe las solicitudes de autorización dirigidas a los Comités Éticos de
Investigación Clínica (CEIC) y/o las agencias sanitarias, y es responsable del ensayo, lo que
incluye su realización, inicio y finalización. El promotor será responsable de garantizar el
cumplimiento de las correspondientes directrices legales. De acuerdo con las leyes vigentes, la
Fundación PETHEMA asume la responsabilidad de promotor del presente estudio, y cuenta
con los medios y la colaboración necesarios para asumir dicha responsabilidad.
11.2.
Auditorías
Las autoridades reguladores, el Comité Ético y el promotor o sus representantes podrán
requerir acceso a todos los documentos originales, los cuadernos de recogida de datos y el
resto de la documentación del estudio para realizar una auditoría o inspección en un centro. El
investigador debe garantizar el acceso directo a todos estos documentos, así como prestar su
apoyo en todo momento con el desarrollo de estas actividades.
11.3.
Contabilidad del fármaco
El investigador es responsable de realizar la contabilidad del fármaco en el centro del estudio.
El investigador debe garantizar que el fármaco del estudio se utilice únicamente de
conformidad con este estudio. Si está permitido, el investigador podrá decidir transferir alguna
de las responsabilidades relacionadas con la contabilidad del fármaco a un farmacéutico u otro
personal cualificado. Se conservarán registros de la contabilidad del fármaco, en los que se
indicará la fecha en la que el fármaco se recibió en el centro del estudio, el stock en el centro
de investigación, el uso por parte de cada paciente y la devolución al promotor. Estos registros
documentarán apropiadamente el hecho de que las dosis se hubieran administrado a los
pacientes según se especifica en el protocolo y la cantidad de todos los fármacos del estudio
que reciba el promotor debe cuadrar. Estos registros de contabilidad incluirán fechas,
cantidades, números de lote y de serie, fechas de caducidad (si corresponde) y números de
pacientes. Durante las visitas de monitorización, Dynamic S.L. revisará la contabilidad del
fármaco en el centro del estudio, de acuerdo con la progresión del estudio.
Todos los fármacos del estudio, tanto los utilizados como los no utilizados, se conservarán en
el centro del estudio hasta que el monitor haya llevado a cabo el inventario de los mismos.
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Todos los fármacos del estudio utilizados, no utilizados o que hayan caducado se devolverán al
promotor o, si se cuenta con la pertinente autorización, se destruirán en el centro del estudio.
Ello debería documentarse.
11.4.
Conservación de registros
El investigador conservará todos los registros del estudio, de acuerdo con las directrices de
BPC de la ICH y los correspondientes requisitos reguladores.
11.5.
Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la
información
Los resultados de este ensayo clínico se comunicarán en reuniones científicas y se publicarán
en una revista científica. Los resultados del ensayo y un manuscrito de publicación se enviarán
al promotor, al menos 8 semanas antes de que se envíen para su publicación, quien a su vez
los podrá compartir con Celgene y Onyx. Para su presentación en reuniones científicas los
manuscritos también deberán remitirse al promotor al menos una semana antes.
11.5.1.
Directrices básicas del ensayo
Los investigadores principales y/o el HOSPITAL se comprometen a no utilizar o transferir a
terceras partes, ni revelar y/o publicar los resultados obtenidos en este ensayo sin el
consentimiento previo por escrito de la Fundación PETHEMA, que es el único promotor de este
ensayo. En todo momento deberán respetarse las siguientes condiciones:
a) Los resultados de este estudio no pueden publicarse hasta que el ensayo se haya
completado o antes, si así lo acuerdan ambas partes.
b) El promotor no citará los nombres de los investigadores sin su autorización, excepto en
el caso de las referencias relativas a estudios ya publicados.
c) El promotor permitirá la publicación de los datos obtenidos en este estudio en revistas
científicas prestigiosas y su comunicación en seminarios y conferencias dentro del
campo médico profesional, siempre que se respeten las estipulaciones del párrafo a) en
este apartado, y que el promotor pueda revisar el borrador definitivo del artículo con una
antelación mínima de 4 semanas.
11.5.2.
Condiciones de publicación del grupo PETHEMA
En las publicaciones que se deriven de estudios del grupo PETHEMA, deberían observarse las
siguientes indicaciones:
a) El nombre de los centros participantes aparecerá en todas las publicaciones, y aquellos
que hayan participando en el diseño, seguimiento, análisis de los resultados y redacción
de la publicación aparecerán como autores.
b) Las personas responsables del protocolo también serán responsables de comunicar los
resultados en las reuniones de PETHEMA y en los congresos científicos, y de la
redacción de las publicaciones derivadas del protocolo. Las personas responsables del
protocolo contarán con ayuda a la hora de redactar las publicaciones, si lo consideran
necesario.
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c) El borrador definitivo del texto que se desee publicar podrá enviarse a cualquier otro
miembro del grupo PETHEMA con experiencia contrastada, para que lo revise y
apruebe, de tal forma que la calidad del trabajo pueda mejorarse con sus sugerencias y
modificaciones. Esta persona podrá aparecer como coautor, de acuerdo con los criterios
de las personas responsables del protocolo. Si esta persona no aparece como coautor,
se le mencionará en la lista de agradecimientos.
d) El gestor de datos se incluirá como coautor, de acuerdo con los criterios de las personas
responsables del protocolo. Si esta persona no aparece como coautor, se le mencionará
en la lista de agradecimientos.
e) El estadístico (según corresponda), dependiendo del grado de participación y los
criterios de las personas responsables del protocolo, podrá aparecer como coautor o en
la lista de agradecimientos.
f) Ni el estadístico ni el gestor de datos se contabilizarán a la hora de determinar el número
máximo de autores, de acuerdo con el número de casos incluidos por centro.
g) Se determinará un número máximo de autores por cada centro participante en el
estudio, para su inclusión en el encabezado del artículo. Esta selección, en función del
número de casos incluidos, se realizará de acuerdo con los criterios relativos a los casos
que se hayan contribuido al estudio (siempre que sean evaluables y se haya realizado
seguimiento de los mismos hasta la última evaluación), y de conformidad con las
siguientes directrices:

Protocolos en los que se hayan incluido menos de 200 pacientes: Cada centro
tendrá derecho a 1 autor por cada 5% de pacientes incluidos, respecto al número
total de pacientes reclutados en el estudio. En cualquier caso, el número máximo de
autores de cualquier publicación será de 15 autores. Esta restricción también será
aplicable a las presentaciones que se realicen en reuniones científicas.
h) En caso de que exista cualquier limitación en el número de autores por parte de los
organizadores de la reunión científica o de la revista científica, el número se reducirá
comenzando a partir de los últimos nombres de las personas que tienen derecho a firmar
como autores. En caso de que exista alguna discrepancia, prevalecerán los criterios de
las personas responsables del protocolo.
i) Todas las instituciones y personas que hayan participado en el protocolo aparecerán en
un anexo.
Antes de que el estudio se envíe para su publicación, se enviará una copia a cada uno de los
autores para que estos realicen las modificaciones que consideren adecuadas. En caso de que
no se obtenga ninguna respuesta en el período máximo establecido por la persona
responsable del protocolo, se considerará que existe un acuerdo en relación con el contenido
del estudio. Teniendo en cuenta de que puede existir un número considerable de autores y que
en ocasiones las sugerencias pueden ser redundantes, contradictorias o insustanciales, las
personas que hubieran redactado el borrador del informe del estudio serán responsables de la
versión definitiva del mismo.
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12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
12.1.
Cálculo del tamaño de la muestra
El cálculo del tamaño de la muestra está basado en el objetivo principal del ensayo, esto es,
evaluar la tasa de pacientes que alcancen y mantengan una respuesta inmunofenotípica
(respuesta completa con ausencia de EMR, de acuerdo con los resultados de una CFM) tras el
tratamiento de inducción y el HDT-ASCT, Ya que no disponemos de ningún dato previo relativo
a un enfoque experimental en esta población de pacientes con un esquema terapéutico similar.
Dado que administraremos tratamiento a pacientes con SMM de alto riesgo, siguiendo un
esquema terapéutico similar al esquema que se considera de referencia en pacientes con MM
sintomático, nos hemos basado en nuestra experiencia con 360 pacientes con MM sintomático,
un 34% de los cuales no presentaron EMR tras recibir un tratamiento de inducción con un
inhibidor del proteasoma, un FIM y un esteroide, seguido de la administración de melfalán y un
ASCT (Paiva et al. ASH 2010).Debe señalarse que ambas poblaciones son diferentes y que la
sensibilidad de la CFM que se utilizará en este ensayo será mayor que en el ensayo de
referencia.
Considerando estos resultados, nuestra hipótesis es que se incrementará el porcentaje de
pacientes que presenten una remisión completa sin EMR (del 34% al 50%).
Los parámetros seleccionados son α = 0,05 y β = 0,20. El tamaño de la muestra se calculó
utilizando el paquete informático Sample Power v2, y dado que el número requerido de
pacientes es 82, y si se asume una tasa de abandono del 10%, deberán incluirse 90 pacientes.
Está previsto realizar un análisis secundario para evaluar el porcentaje de pacientes en RC y
ausencia de EMR, al cabo de 3 y 5 años.
12.2.
Población de análisis
El análisis del criterio principal de valoración de la eficacia (esto es, la proporción de pacientes
que presenten una remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el
HDT-ASCT se realizará en la población de pacientes por intención de tratar (ITT) , que
incluirá a todos los pacientes registrados, que comiencen el tratamiento en el ensayo clínico.
Además de en la población ITT, también está previsto realizar el análisis en la población
evaluable, que incluirá a todos los pacientes que satisfagan los requisitos básicos del
protocolo y que hayan sido evaluados tras recibir el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT,
para evaluar el criterio principal de valoración. En el análisis de la seguridad de la
administración del tratamiento se incluirá a todos los pacientes que reciban al menos 1 dosis
del fármaco del estudio.
12.3.
Procedimientos
para
el
procesamiento
de
datos
no
obtenidos, sin utilizar y espurios
Todos los datos de seguridad y eficacia disponibles se incluirán en listados y tablas de datos.
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No se imputará el valor de ningún dato que no se haya obtenido. Los pacientes que hayan
recibido el fármaco del estudio y que no se hayan sometido al seguimiento de seguridad no se
incluirán en los análisis de seguridad, dado que su inclusión únicamente reduciría los
porcentajes de pacientes con AA o toxicidades analíticas. Los posibles datos confusos o
erróneos se examinarán de conformidad con los procedimientos para el control de los datos
normalizados.
12.4.
Métodos estadísticos
Se presentarán tablas de resumen en las que se incluirán el número de observaciones, la
media, la desviación típica, la mediana, el valor mínimo y el valor máximo de las variables
continuas, así como el número y porcentaje de datos categóricos en cada categoría.
Los datos relativos al "tiempo hasta el evento” se resumirán en función de los percentiles 25,
50 (mediana) y 75, y se presentarán también los intervalos de confianza al 95% de los
correspondientes laterales y el porcentaje de observaciones excluidas. Se presentarán
categorías de resumen para los pacientes.
El primer análisis de eficacia será la evaluación de los pacientes que presenten remisión
inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT.
En el segundo análisis de la eficacia se evaluará la proporción de pacientes que presenten una
remisión inmunofenotípica completa al cabo de 3 y 5 años, aunque la información relativa a
esta proporción de pacientes que alcancen el criterio principal de valoración de la eficacia
estará disponible antes del inicio del tratamiento de mantenimiento, y posteriormente con una
periodicidad anual. El segundo análisis de eficacia incluirá el análisis de la ORR, así como la
tasa de RCe, RC y MBRP tras las diferentes fases de tratamiento: tratamiento de inducción,
HDT-ASCT, tratamiento de consolidación y tratamiento de mantenimiento. El análisis
secundario de la eficacia incluirá la evaluación de los datos relativos al “tiempo hasta el
acontecimiento”, como el tiempo hasta la progresión a enfermedad sintomática, SLP y SG.
12.4.1
Análisis de eficacia
El criterio principal de valoración de la eficacia será la proporción de pacientes que presenten
remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT.
Las categorías de respuesta de la enfermedad que se considerarán para el segundo análisis
de los criterios de valoración de la eficacia son RCe, RC, MBRP, RP y EE.
Definición y análisis de los objetivos de eficacia
Los objetivos de eficacia se definen según se muestra a continuación:
Remisión inmunofenotípica completa
La tasa de remisión inmunofenotípica completa se evaluará como criterio principal de
valoración, 3 meses después del HDT-ASCT. Consideraremos que los pacientes han
alcanzado una respuesta inmunofenotípica completa cuando no se detecte ninguna CP
maligna en el compartimento de CPMO (mediante citometría de flujo). Dicha evaluación
se ha descrito previamente y se realizará en 3 laboratorios centrales diferentes de
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España (Salamanca, Pamplona y Madrid). La técnica que se ha utilizado se ha
estandarizado previamente en todos los centros. La tasa de remisión inmunofenotípica
completa también se evaluará a lo largo del estudio, con posterioridad al tratamiento de
consolidación, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento,
para evaluar los criterios secundarios de valoración de la eficacia, como la tasa de
remisión inmunofenotípica completa, 3 y 5 años después del inicio del tratamiento.
Tasa de respuesta
El análisis descriptivo de la eficacia consistirá en la evaluación de la tasa de respuesta
(RCe, RC, MBRP, RP y EE) en los pacientes incluidos en el ensayo. Esta evaluación se
realizará a lo largo del estudio (tras el tratamiento de inducción), 3 meses después del
HDT-ASCT, tras el tratamiento de consolidación, y con una periodicidad anual durante el
tratamiento de mantenimiento.
Tiempo transcurrido hasta la progresión a enfermedad sintomática (TTP)
El TTP a enfermedad sintomática se calculará como el tiempo transcurrido entre el
diagnóstico y/o la inclusión en el ensayo y la primera vez que se documente cualquier
signo objetivo de sintomatología relacionada con el mieloma, que indique que se ha
producido la progresión la enfermedad sintomática. Este análisis consistirá en un análisis
de Kaplan-Meier para determinar el TTP a enfermedad sintomática.
La progresión de la enfermedad no solo se basará en el incremento de la concentración
de paraproteína monoclonal, sino también en el desarrollo de sintomatología relacionada
con el mieloma. El TTP se censurará en la última fecha en la que se sepa que el
paciente no presentó progresión de la enfermedad, en 1) los pacientes cuya enfermedad
no haya progresado en el momento en el que se realice el análisis y 2) los pacientes que
se retiren de la fase de tratamiento del estudio antes de que se documente la progresión
de la enfermedad (incluidos aquellos que fallezcan por causas no relacionadas con el
mieloma múltiple). En aquellos pacientes que reciban otro tratamiento para el mieloma
múltiple antes de experimentar progresión a la enfermedad sintomática, el TTP se
censurará el día previo al inicio del nuevo tratamiento.
Períodos de supervivencia

SG: tiempo transcurrido (meses) desde la fecha de inclusión en el ensayo hasta
la fecha de fallecimiento.
Los datos de los pacientes con los que se haya perdido el contacto se
censurarán en la fecha de la última visita. Este análisis consistirá en un análisis
Kaplan-Meier de la SG. En este análisis se utilizarán factores de estratificación.

SLP: se calculará desde la fecha de inclusión en el ensayo hasta el momento en
el que se produzca el evento, considerando como tal la progresión de la
enfermedad a mieloma múltiple sintomático o el fallecimiento por cualquier
causa. El evento se censurará en la fecha en la que se hubiera producido. En
caso de que el paciente haya experimentado progresión de la enfermedad y
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haya fallecido, la censura se realizará en la fecha en la que se hubiera producido
la progresión de la enfermedad.
Todos estos datos relacionados con el tiempo hasta los diferentes eventos se calcularán desde
la fecha de inclusión en el ensayo y también desde la fecha del diagnóstico, debido al hecho de
que el diagnóstico del mieloma múltiple asintomático podrá haberse realizado en el transcurso
de los 5 años previos a la inclusión en el ensayo.
Análisis adicionales de la eficacia
Análisis descriptivos
Los análisis descriptivos de la eficacia consistirán en la evaluación de los cambios que se
hayan producido desde la visita de selección en los siguientes valores significativos relativos al
mieloma, en los pacientes incluidos en el ensayo.

Componente monoclonal en suero y/u orina.

Ensayo de sFLC y ensayo Hevylite®.

Porcentaje de CP en el aspirado de MO, determinado mediante análisis morfológico
morfología y citometría de flujo.
Estas variables podrán analizarse en relación con los cambios que se hayan producido entre la
visita de selección y los sucesivos intervalos de medición.
Ajuste en función de las covariables
A fin de garantizar que las conclusiones del estudio no se vean excesivamente influidas por
las características basales de los pacientes incluidos en el estudio, se llevarán a cabo
análisis exploratorios adicionales en relación con las tasas de respuestas, el TTP a la
enfermedad sintomática, la duración de la respuesta y la supervivencia, utilizando una
selección del conjunto de posibles variables pronósticas (obtenidas basalmente o durante la
visita de selección) como covariables de los modelos de regresión de Cox (para el TTP y la
supervivencia) y los métodos de modelización para los datos categóricos, como la regresión
logística (para la tasa de respuesta). Los factores incluirán:

Anomalías citogenéticas.

Edad en el momento del diagnóstico.

B2-microglobulina.

Factores de riesgo que el paciente presente en el momento basal y que hagan que se
le considere un paciente con mieloma asintomático de alto riesgo.

Análisis de la citometría de flujo (EMR).

Tipo de respuesta alcanzada durante las diferentes fases del estudio.
Estos análisis se realizarán incluyendo todas las covariables en el modelo, con el objeto de
determinar la influencia relativa de cada una de ellas en el correspondiente criterio de
valoración de la eficacia. La conclusión de estos análisis ajustados contribuirá a determinar si
existe alguna razón para considerar que la eficacia relativa del tratamiento del estudio podrá
variar, en función de las características que presenten los pacientes.
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12.4.2 Comparaciones basales
Las características demográficas y las correspondientes a la visita de selección se evaluarán
de forma descriptiva. Los datos que se evaluarán incluirán al menos la edad, el sexo y
componentes de la evaluación del estadio y el tipo de la enfermedad. Por otra parte, también
se resumirán los posibles factores pronósticos que se evaluarán como covariables, a fin de
estudiar las características basales de los pacientes en el momento de la inclusión en el
ensayo. Se realizarán análisis secundarios considerando como covariables los factores
determinados en la visita de selección, por lo que cualquier influencia de estos factores sobre
los resultados de eficacia debería ser obvia a partir de estos análisis ajustados.
12.4.3 Análisis de seguridad
Las evaluaciones de seguridad dependerán de la incidencia, severidad y tipo de los AA, así
como de los cambios clínicamente significativos en los hallazgos observados en las
exploraciones físicas, constantes vitales y resultados de los análisis clínicos de los pacientes.
Las variables de seguridad se incluirán en una tabla, y se presentarán para todos los pacientes
que reciban al menos una dosis de cualquiera de los fármacos del estudio, en 2 cohortes
separadas: 1 cohorte en la que se incluirá a todos los pacientes que completen el estudio, y la
otra cohorte en la que se incluirá a todos los pacientes que hayan recibido al menos 1 dosis del
fármaco del estudio, incluso aunque no hayan completado el estudio.
Dichas variables también se incluirán en una tabla de exposición a los fármacos del estudio, en
la que se incluirán también las razones que hayan motivado la retirada del tratamiento.
Todos los AA que se produzcan durante el estudio se incluirán en listados de datos que se
presentarán por paciente. Los AA derivados del tratamiento se incluirán en una tabla. Estos AA
son aquellos que se producen después de la administración de la primera dosis del fármaco
del estudio y durante los 4 semanas posteriores a la administración de la última dosis del
mismo, aquellos acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el fármaco
(independientemente de la fecha de aparición del acontecimiento) o cualquier acontecimiento
que estuviera presente durante la visita de selección y cuya severidad empeore, o que
posteriormente el investigador considere que está relacionado con cualquiera de los fármacos
del estudio. Aquellos acontecimientos que se consideren relacionados con el tratamiento
(posiblemente, probablemente, o definitivamente relacionados con el fármaco) también se
incluirán en una tabla. También se presentará una tabla en la que se enumerarán los AA en
función de su severidad máxima. Por otra parte, los fallecimientos, AAG y AA que motiven la
finalización de la participación en el estudio también se presentarán en una tabla
independiente.
Todos los AA se evaluarán a lo largo de las diferentes fases del tratamiento, y se presentarán
en diferentes tablas para determinar el perfil de toxicidad de cada fase de tratamiento. Se
resumirán los cambios observados en las constantes vitales, de forma similar a los parámetros
analíticos, y cualquier valor anormal se incluirá en la tabla.
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Se realizarán análisis de seguridad intermedios para realizar una evaluación exhaustiva del
perfil de toxicidad de los pacientes aleatorizados al tratamiento.
12.5.
Procedimientos
para
la
notificación
de
desviaciones
respecto al plan estadístico original
Todas las desviaciones respecto al plan estadístico original se incluirán en el informe final del
estudio clínico.
12.6.
Comité Independiente de Monitorización de los Datos
Se asignará un comité independiente de monitorización de los datos para evaluar si los
pacientes incluidos en el ensayo son pacientes con SMM de alto riesgo de progresión a MM
sintomático. El criterio principal de valoración del estudio (la proporción de pacientes que
alcancen una remisión inmunofenotípica completa tras el HDT-ASCT y al cabo de 3 y 5 años),
también se evaluará, así como también la fecha en la que se censuren los datos de los
pacientes, en relación con el TTP a enfermedad sintomática.
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ANEXO 1
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
CALENDARIO DE VISITAS
PERIODO DE TRATAMIENTO
SELECCIÓN
INDUCCIÓN:
6 ciclos de KRd
-30 a -1
+1 (±4)
HDT-ASCT
Antes
3 meses
después
CONSOLIDACIÓN:
2 ciclos de KRd
4 semanas
+1 (±4)
después
MANTENIMIENTO:
24 ciclos de Rd
+1 (±4)
Final de
tratamiento o
Interrupción
SEGUIMIENTO
Cada 3 meses
Consentimiento informado
X
Datos demográficos
X
Historia clínica
X
Exploración física (1)
X
X
X
X
X
X
X
Categoría funcional ECOG
X
X
X
X
X
X
X
Electrocardiograma (2)
X
Ecocardiografía / MUGA
X
Serie ósea (3)
X
RMN (4)
X
X
X
PET-TC
X
X
X
Muestra de sangre: hemograma
completo y bioquímica (5)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Muestra de sangre (suero):
componente monoclonal e Ig con
inmunofijación (6)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Prueba de embarazo (7)
X
X
X
X
X
X
X
Prueba de TSH (8)
X
X
Muestras de orina: Proteinograma,
componente monoclonal e
inmunofijación (6)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
sFLC (9)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Hevylite®
(10)
X
X
X
X
X
B2-microglobulina y PCR
X
Movilización con G-CSF (11)
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X
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PERIODO DE TRATAMIENTO
SELECCIÓN
INDUCCIÓN:
6 ciclos de KRd
-30 a -1
+1 (±4)
Antes
3 meses
después
X
X
X
X
X
Medicación concomitante
X
X
X
X
Registro de AA (13)
X
X
X
X
Aspirado de médula ósea (12)
HDT-ASCT
CONSOLIDACIÓN:
2 ciclos de KRd
4 semanas
+1 (±4)
después
MANTENIMIENTO:
24 ciclos de Rd
SEGUIMIENTO
+1 (±4)
Final de
tratamiento o
Interrupción
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Cada 3 meses
Evaluación de la respuesta
Supervivencia
X
(1)
La exploración física se realizará completa en la visita de selección y dirida a los síntomas en las subsiguientes visitas del estudio.
(2)
Esta evaluación se repetirá a lo largo del estudio si es necesario.
(3)
En selección, se realizará de forma obligatoria una serie ósea completa de radiografías óseas o una TC de baja dosis. Después, se repetirá a discreción del investigador.
(4)
En selección, se realizará de forma obligatoria una RMN de columna vertebral dorsal, lumbar y pelvis. Y, si es posible, una RMN de cuerpo entero. Si los resultados fueron positivos en selección,
se realizará de nuevo 4 semanas después del tratamiento de consolidación y en la visita final o interrupción del tratamiento.
(5)
Adicionalmente, los días 8 y 15 de los ciclos de inducción y consolidación.
(6)
La inmunofijación en suero y/u orina se llevará a cabo únicamente cuando el componente monoclonal desaparezca en la electroforesis.
(7)
La prueba de embarazo (en suero u orina) se realizará únicamente en mujeres fértiles y que hayan recibido tratamiento, cada 28 días ó 14 días, en el caso de mujeres con ciclos menstruales
irregulares. No será necesario si se confirma el estado menopáusico, definido como ausencia de menstruaciones durante más de 2 años o menopausia quirúrgica.
(8)
La prueba de la TSH se realizará cada 3 meses durante el estudio.
(9)
La determinación de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) se realizará durante la selección, al final del tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del
tratamiento de consolidación, en la visita final o de interrupción de tratamiento, y en las visitas de seguimiento. También se realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier
momento diferente a los anteriormente mencionados (durante el tratamiento de inducción, consolidación o mantenimiento, el día 1 de los ciclos).
(10) El ensayo Hevylite® se realizará al final de los 6 ciclos de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, 4 semanas después del tratamiento de consolidación (antes de iniciar el tratamiento de
mantenimiento), y durante el tratamiento de mantenimiento cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses durante el segundo año.
(11) La movilización con G-CSF se realizará después de 3 primeros ciclos de inducción con KRd.
(12) Las pruebas de MO incluirán análisis morfológicos, pruebas citogenéticas, biología molecular y citrometría de flujo. El aspirado de MO es obligatorio durante la selección, al final del tratamiento de
inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, durante el tratamiento de consolidación y 4 semanas después, y con una periodicidad anual durante el tratamiento de mantenimiento. También se
realizará si el paciente alcanza la remisión completa en cualquier momento diferente a los anteriormente mencionados.
(13) Esto aplica a todos los AA, incluyendo segundas neoplasias primarias, independientemente de la relación o no con los fármacos en estudio, y que ocurran hasta 30 días después de haber
recibido la última dosis de fármaco en estudio, y aquéllos que ocurran en cualquier momento y se sospeche estén en relación con la medicación de estudio.
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ANEXO 2
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ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG
En la siguiente tabla se muestra las escalas de funcionalidad de Karnofsky y ECOG
Karnofsky
Descripción
ECOG
100
Normal, sin quejas; no presenta signos de la enfermedad.
0
90
Capaz de realizar las actividades normales.
0
80
Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas
de la enfermedad.
1
70
60
Capaz de cuidarse, pero incapaz de llevar a cabo
actividades normales o de realizar trabajo activo.
Requiere atención ocasional, aunque es capaz de
satisfacer la mayoría de sus necesidades.
1
2
50
Requiere una considerable asistencia y frecuentes
cuidados médicos.
2
40
Incapacitado; necesita cuidados y atención especiales.
3
30
Incapacidad grave; debe ser hospitalizado, aunque no
corre peligro inminente de muerte.
3
20
Muy enfermo; precisa hospitalización; precisa tratamiento
complementario activo.
4
10
Moribundo; rápida progresión de la enfermedad.
4
0
Fallecido
5
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ANEXO 3 CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS
MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO
PARA
EL
Los criterios diagnósticos del mieloma múltiple asintomático (indolente) incluyen: 49

Proteína monoclonal sérica en los niveles de mieloma (≥ 30 g/L ó 3 g/dl) y/o Infiltrado de células
plasmáticas en médula ósea ≥ 10%.

Ausencia de afectación de tejidos u órganos -en relación con el MM- (insuficiencia renal, anemia,
lesiones óseas o hipercalcemia).
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ANEXO 4
A) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN
MIELOMA ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR)
Criterios de respuesta1
Respuesta
RC con EMR
mantenida
negativa
RC con EMR negativa en MO (por CMF y/o molecular) tal como se define a
continuación, confirmado con un año de seguimiento.
molecular
RC y ausencia de células plasmáticas clonales en muestras de MO analizadas
mediante técnicas de secuenciación masiva con una sensibilidad mínima de 10-5 (1
célula en 105 células nucleadas).
Remisión inmunofenotípica
completa (RC - citometría de
flujo)
RC y ausencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormal en la MO,
habiéndose analizado según las recomendaciones estándar EuroFlow para detección
de EMR en MM (sensibilidad mínima de 1 célula en 105 células nucleadas).
Respuesta completa estricta
(RCe)
Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones:
1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado
mediante estudios de inmunofijación.
Remisión
completa (RCm)
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos.
3. < 5% de CPMO.2
4. Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las determinaciones
de sFLC.
5. Ausencia de células clonales en la MO3, de acuerdo con los resultados de las
pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia.
Respuesta completa (CR)
1. Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado mediante
estudio de inmunofijación.
2. Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos 6
semanas.
3.
Respuesta
parcial
buena (MBRP)
muy
< 5% de CPMO2
1. Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo con
los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en la prueba
de inmunofijación, o
2. ≥ 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de 100
mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas.
Respuesta parcial (PR)
≥ 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una reducción ≥ 90% en
el componente monoclonal en orina, o una excreción en la muestra de orina de 24
horas < 200 mg.
Enfermedad estable (EE)
Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión.
Progresión Biológica (PB)*
--> SIEMPRE EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS O EVENTOS QUE DEFINAN
MIELOMA y/o datos de progresión sintomática:
-Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a
positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser
confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización,
a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no
se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una
segunda determinación.
- Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero
mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada alteración de la ratio de cadenas
ligeras libres en suero (sFLC, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain).Para
considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones
separadas.
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- Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de
inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones
separadas.
- Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología
relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA
MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas ni plasmocitomas en tejido blando)
alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas):
Progresión
(PS)**
sintomática

Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal
(cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).

Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en
una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento
absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).
Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones:
- Aumento del 25% con respecto al valor más bajo alcanzado de uno o más de los
siguientes, SIEMPRE ACOMPAÑADO DE ALGUN EVENTO QUE DEFINA MIELOMA

Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal
(cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).

Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una
muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de,
al menos, 200 mg / 24 horas).

En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en
suero y/u orina: incremento absoluto >10% en la diferencia entre la
concentración de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas.
- Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de partes blandas o aumento
del tamaño de los existentes previamente
- Aparición de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11.5 mg/dL) que pueda
atribuirse al mieloma únicamente.
1 En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier
momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la
ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no
precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales.
2 No es necesario repetir la biopsia ósea para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO.
3 En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar
la recidiva o progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento.
*La Progresión Biológica (PB) implica cambio de actitud terapéutica pero el paciente continúa en estudio dentro del ensayo
clínico GEM-CESAR.
** La Progresión Sintomática (PS) implica salida de estudio.
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B) CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA
SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera
de estudio GEM-CESAR por progresión a mieloma sintomático)
Respuesta
Criterios de respuesta1
Respuesta completa estricta
(RCe)
Se requiere que se cumplan todas las siguientes condiciones:
1. Desaparición de la proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado
mediante estudios de inmunofijación.
Respuesta completa (CR)
Respuesta parcial muy
buena (MBRP)
Respuesta parcial (PR)
2.
Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos.
3.
< 5% de CPMO.2
4.
Relación kappa/lambda normal en suero, de acuerdo con las
determinaciones de sFLC.
5.
Ausencia de células clonales en la MO3, de acuerdo con los resultados
de las pruebas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia.
1.
Desaparición de proteína monoclonal en sangre y orina, confirmado
mediante estudio de inmunofijación.
2.
Desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos
6 semanas.
3.
< 5% de CPMO2
1.
Desaparición del componente monoclonal en suero y/u orina (de acuerdo
con los resultados de la electroforesis), incluso aunque sea detectable en
la prueba de inmunofijación, o
2.
≥ 90% de reducción en el componente monoclonal en suero y menos de
100 mg de componente monoclonal en la muestra de orina de 24 horas.
1.
≥ 50% de reducción en el componente monoclonal en suero y una
reducción ≥ 90% en el componente monoclonal en orina, o una excreción
en la muestra de orina de 24 horas < 200 mg.
2.
En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero u orina, se
requerirá una reducción ≥ 50% en el nivel de sFLC (en vez de en el
componente monoclonal).
3.
En caso de ausencia de enfermedad mensurable en suero o sFLC, se
requerirá una reducción del 50% en el infiltrado de CP en la MO, siempre
que el infiltrado basal fuera superior al 30%.
4.
Además de los criterios anteriores, se requiere una reducción ≥ 50% en el
tamaño del plasmocitoma (en caso de que estuviera presente en el
momento basal).
Enfermedad estable (EE)
Cuando no se satisfagan los criterios de RCe, RC, MBRP, RP o progresión.
Progresión (PD)
Requiere que se cumplan uno o más de uno de las siguientes condiciones:
1. Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal
(debe ser también un incremento absoluto de al menos 5 g/L).
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2.
Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una
muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de,
al menos, 200 mg / 24 horas).
3.
En relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable en suero
y/u orina: incremento absoluto > 10% en la diferencia entre la concentración de
cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas.
4.
Incremento > 25% en las CPMO, que también debe ser un incremento absoluto
de, al menos, el 10%.
5.
Claro incremento en el tamaño de las lesiones óseas líticas o en los
plasmocitomas de tejido blando, o desarrollo de nuevas lesiones o
plasmocitomas.
6.
Desarrollo de hipercalcemia (concentración de calcio en suero corregido > 11,5
mg/dl o 2,65 mmol/L, no atribuible a ninguna otra causa).
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Recaída tras una RC
(Recidiva)
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Se requiere al menos 1 de los siguientes criterios:
1. Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación
rutinaria o en la electroforesis.
2.
Incremento de la proporción de CPMO ≥ 5%.
3.
Aparición de cualquier dato indicativo de progresión, por ejemplo, desarrollo de
nuevas lesiones óseas líticas o de plasmocitomas en tejido blando, o incremento
patente en el tamaño de las lesiones óseas residuales (sin incluir las fracturas de
compresión) o hipercalcemia.
1.
En todas las categorías de respuesta se requieren 2 medidas consecutivas, que se hayan realizado en cualquier
momento previo al inicio de una nueva línea de tratamiento. Por otra parte, en todas las categorías se requiere la
ausencia de progresión de la enfermedad y que no aparezcan nuevas lesiones óseas. Estos criterios de respuesta no
precisan la realización de las pruebas radiológicas habituales.
2.
No es necesario repetir el estudio de MO para confirmar la ausencia de infiltrado en la MO.
En todas las categorías relativas a la recidiva o progresión se requieren 2 mediciones consecutivas antes de determinar la recidiva o
progresión de la enfermedad. Ello es obligatorio antes del inicio de una nueva línea de tratamiento.
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ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE
SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA ÓSEA
El Hospital Clínico Universitario de Salamanca (HUSA), la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y el
Hospital Universitario 12 de Octubre se han designado como los laboratorios de referencia.
EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO
Médula ósea
En el momento del diagnóstico se deberá extraer una muestra de médula ósea MO (al menos las
siguientes cantidades):
 10 cc en EDTA: este volumen se utilizará para:
o
1 cc: extracción de ADN. Volumen suficiente en el momento del diagnóstico.
o
9 cc: para realizar estudios con citometría de flujo (CMF) y proceder a la separación de
células mediante un clasificador celular.
o
Se recomienda además extraer una pequeña muestra adicional de 10 ml por si se produjera
el deterioro de cualquier muestra.
 10 cc en heparina: este volumen se utilizará en el proceso de separación con el AutoMacs ®, antes
de los estudios de hibridación fluorescente in situ (FISH). La muestra separada se congelará para
realizar estudios genéticos con células plasmáticas purificadas.
Para que las muestras de MO sean válidas deberán extraerse de diferentes puntos, a fin de evitar la
contaminación con sangre medular.
Sangre periférica (SP)
Durante la visita de selección se recogerá sangre periférica de todos los pacientes.
 10 cc en EDTA, (x2):
o
10 ml para realizar un análisis mediante CMF, a fin de identificar, contabilizar y separar las
células plasmáticas circulantes. También se recogerán otras supuestas células clonales que
se hubieran identificado.
o
10 ml para realizar estudios genéticos. Se separará el plasma y las células. El plasma se
congelará para extraer ácido nucleico y realizar análisis genéticos. Las células se utilizarán
para extraer ADN de células germinales.
 10 cc de suero (en Gelosa o tubo de SP sin aditivo):
o
Hevylite® y otros análisis de proteínas.
o
Almacenamiento del suero a -20ºC en los laboratorios de referencia.
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MUESTRAS DE SEGUIMIENTO
Médula ósea
Se requerirá extraer una muestra de MO en cualquier momento en el que el paciente alcance la remisión
completa, siempre que dicho momento no coincida con alguno de los momentos puntuales en los que esté
previsto extraer muestras de MO. Estos momentos puntuales, aparte de durante la selección, son:
 Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de
sangre periférica.
 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.
 Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento.
 Anualmente, durante el tratamiento de mantenimiento.
Durante todos estos momentos puntuales de seguimiento se enviará un tubo de 10 ml en EDTA que se
distribuirá en el laboratorio central del siguiente modo:
 5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) mediante CMF.
 5 ml en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular.
Para que la CMF y la biología molecular (BM) sean comparables ha de analizarse la EMR del mismo
tubo, siendo por tanto necesario un volumen real de 10 ml. Se recomienda extraer una muestra
adicional de 10 ml de EDTA por si se produjera el deterioro de cualquier muestra.
Sangre periférica
Se requerirán:
 10 ml (x2) en EDTA, para evaluar la presencia de EMR mediante biología molecular en el plasma y
en las células.
 10 ml en un tubo sin aditivos (suero) para realizar análisis proteicos (HevyLite®).
Estas muestras se recogerán:
 Tras el tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de
sangre periférica.
 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.
 Tras el tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento de mantenimiento.
 Durante el tratamiento de mantenimiento:
 Cada 3 meses durante el primer año.
 Posteriormente, cada 6 meses hasta el final del tratamiento.

En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa.
MUESTRAS EN EL MOMENTO DE LA RECAÍDA / PROGRESIÓN
Todos los procedimientos serán exactamente los mismos que los llevados a cabo en el momento del
diagnóstico.
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En caso de que se observe la presencia de enfermedad extramedular, es muy recomendable extraer una
muestra de la enfermedad (mediante aspirado o biopsia) e incluirla en suero fisiológico con EDTA.
REQUISITOS
Identificación
Se requerirá que todas las muestras estén correctamente identificadas:
 Código del paciente
 Número de protocolo
 Momento puntual durante la enfermedad (diagnóstico u otra situación, por ejemplo, notificación de
una RC).
 Hospital que envía la muestra y
 Médico de contacto (con el número de teléfono).
Envío
Se requieren varios conjuntos de muestras, tanto en el momento del diagnóstico como durante el
seguimiento y cuando se notifique la RC. La información de envío y de contacto será la siguiente:
Recipientes. PETHEMA enviará los recipientes necesarios a todos los hospitales participantes. En caso de
que se produzca cualquier error en la distribución o no se haya obtenido algún artículo, se podrán solicitar
recipientes a la secretaría de PETHEMA en Madrid (Rocío Aguirre, Tel: 629 853 789, E-mail:
[email protected]). La petición de envases deberá hacerse necesariamente con al menos una
semana de antelación a su uso previsto.
Horario. Las muestras se aceptarán desde el lunes hasta las 10h del viernes (esto es, las muestras
deberán extraerse de lunes a jueves). La hora de entrega deberá ser antes de las 10h. Consúltese con
el servicio de mensajería de cada centro. Cualquier entrega que se desee realizar fuera de este horario
deberá concertarse mediante una llamada telefónica, pero es muy importante intentar respetar al máximo
posible las reglas de envío de muestras biológicas para que éstas sean de óptima calidad para su estudio
y no se pierda ninguna.
Servicio de mensajería. La Fundación PETHEMA ha concertado el transporte con la empresa MRW. A fin
de solicitar este servicio deberá informarse al operador del número de cliente.
Las muestras se enviarán a:
Salamanca:
A/A: Noemi Puig / Norma Gutiérrez / Ramón García Sanz.
Unidad de Inmunopatología/Biología Molecular/citogenética.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca
Paseo de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca.
Tel: 923 291100. Ext: 55375, 55629, 55765. / Fax: 923 294624.
E-mail: [email protected], [email protected], [email protected]
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Pamplona:
A/A: Bruno Paiva / Iria Vazquez
CIMA LAB Diagnostics
Laboratorio de Citometría de Flujo (1.07). Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)
Av. Pio XII 55, 31008 Pamplona.
Tel: 948 194 700. Ext: 1038. / Fax: 948 194 714.
Correo electrónico: [email protected] / [email protected]
Madrid:
A/A: Dr. Joaquín Martínez López / Dra. Teresa Cedena
Unidad de Biología Molecular.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Centro de Actividades Ambulatorias, 6ª planta bloque D.
Avda. de Córdoba s/n, 28041 Madrid
Tel: 91 779 27 87 / 91 779 23 03.
Correo electrónico: [email protected] / [email protected]
CITOMETRÍA DE FLUJO
La evaluación de la enfermedad mínima residual mediante citometría de flujo (EMR-CMF) que se realizará
constituye un biomarcador relativamente rápido, de alta sensibilidad y reproducible para detectar la
presencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormales (EMR). La metodología que se
utilizará para procesar grandes volúmenes de muestra (a fin de garantizar un alto nivel de sensibilidad) es
un enfoque basado en lisis a granel, antes de realizar una clasificación convencional de células activadas
por fluorescencia (FACS).
Las células de la médula ósea se teñirán con dos combinaciones de 8 colores de anticuerpos
monoclonales:
Tubo
V450
BV510
FITC
PE
PerCPCy5.5
PECy7
APC
APCC750
1
CD138
CD27
CD38
CD56
CD45
CD19
CD117
CD81
2
CD138
CD27
CD38
CD56
CD45
CD19
cyKAPPA
cyLAMBDA
La estrategia basada en la utilización de dos tubos conllevará en última instancia una monitorización de las
células del mieloma mediante citometría de flujo de 10 colores, lo que permitirá confirmar de manera única
y con una alta especificidad la monoclonalidad de las células plasmáticas fenotípicamente anormales
(mediante restricción de cadenas ligeras). Dichas células se habrán identificado bien por la baja expresión
de antígeno (CD19, CD27, CD38, CD45, CD81) o la sobreexpresión de antígeno (CD56, CD117, CD138).
Esta estrategia es posible gracias a la utilización de las opciones de combinación y cálculo del paquete
informático Infinicyt para los análisis de datos de flujo, según se describe a continuación:
La presencia de marcadores de base (CD138, CD27, CD38, CD56, CD45, CD19) y ciertas características
morfológicas (FSC abd SSC) permite la identificación específica de las células plasmáticas (CP).
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Posteriormente se utilizará la función “Merge” (combinar) del paquete informático Infinicyt™ para combinar
diferentes archivos de datos correspondientes a las 2 alícuotas diferentes de la misma muestra. Ello da
lugar a un nuevo archivo de datos combinados (archivo único) que contiene toda la información
determinada en la misma muestra, incluidos los antígenos que se hayan medido directamente y aquellos
no evaluados directamente (“valores no obtenidos”) para una célula individual en una alícuota específica
de la muestra (por ejemplo: CD117 y CD81 en el tubo 2). A continuación se utilizará la función “Cálculo”
del paquete informático Infinicyt™ para estimar los “valores no obtenidos”.
Para ello, el paquete informático busca el evento “más cercano” en cada una de las otras alícuotas de la
muestra, basándose simplemente en su posición única en el espacio multidimensional creado por todos
los parámetros de base comunes. En otras palabras, ello implica que para cada célula plasmática clonal
única de un paciente con MM sintomático de diagnóstico reciente se evaluarán 10 parámetros, que se
integrarán en un único vector representativo de cada paciente, mediante un análisis automatizado del
componente principal, basado en un patrón.
Esta estrategia única garantiza que la detección de la enfermedad mínima residual (10-5) mediante
citometría de flujo presente una alta sensibilidad, incluso aunque no se disponga de información relativa a
la muestra diagnóstica.
En el informe de cada paciente se incluirán diagramas de puntos y representaciones del análisis del
componente principal, que estarán disponibles para el médico que derive al paciente y/o la compañía.
El gestor del proyecto analizará la muestra, incluirá todos los resultados en la basa de datos analíticos y
cargará un informe gráfico del análisis de la muestra. En todas aquellas muestras en las que se haya
detectado EMR (por debajo de 10 -5 células) un segundo gestor de proyecto analizará la muestra de forma
enmascarada, para determinar la exactitud y reproducibilidad de los resultados. El informe gráfico del
análisis se imprimirá únicamente si así lo solicita la compañía, y en cualquier caso el laboratorio lo
conservará de forma electrónica. En dicho informe gráfico también se incluirá el número de serie del
laboratorio y el código del paciente, cuya finalidad es garantizar la fidelidad de la cadena de custodia.
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BIOLOGÍA MOLECULAR
Se utilizará una metodología de secuenciación de alto rendimiento para identificar y realizar seguimiento
de la secuencia monoclonal específica mediante la que se identificará el clon del tumor mielomatoso. En
esta metodología se utilizará una cantidad relativamente baja de ADN en el momento del diagnóstico, y
cantidades más altas durante el seguimiento.
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A continuación se muestra el procedimiento que se utilizará:
En el momento del diagnóstico se amplificarán las regiones de unión VDJH, DJH, VJK, VKde e IRSS-Kde
mediante PCR, utilizando los adaptadores apropiados para que pueda leerse en una plataforma Illumina
MiSeq®. La secuencia específica del reordenamiento monoclonal mielomatoso se identificará en este
momento para que pueda realizarse seguimiento de la misma en posteriores muestras. En este momento
únicamente se evaluarán 10-20.000 secuencias, dado que únicamente aquellas con un número
significativo de repeticiones (es decir, > 5%) se considerarán monoclonales.
Durante el seguimiento se evaluará ADN de tres fuentes diferentes:
ADN de plasma circulante: la mayor cantidad posible, equivalente a 5-6 ml de plasma (con un número de
células desconocido “a priori”).
-
ADN de células circulantes: 6 mg, equivalente a 106 células.
-
ADN de células de médula ósea: 6 mg.
Por cada muestra se leerán al menos 105 secuencias a fin de identificar el número de linfocitos B
presentes en el ADN incluido en el tubo y su mejor repertorio V(D)J (es decir, las 200 secuencias), así
como cuántos de ellos se corresponden con la secuencia clonal mielomatosa, lo que está directamente
relacionado con la enfermedad residual presente en la muestra.
El ADN de células circulantes también se evaluará en todas las muestras de sangre periférica, a fin de
evaluar el repertorio de linfocitos T presente en dichas muestras y la influencia del tratamiento sobre el
mismo, así como su influencia sobre el curso de la enfermedad.
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CITOGENÉTICA
En todas las muestras de MO se aislarán células plasmáticas que expresen CD138 mediante el sistema
de separación automatizado AutoMACS® (Miltenyi-Biotec).
El cribado sistemático para detectar alteraciones genéticas incluirá estudios en células en interfase
mediante FISH para detectar los reordenamientos en el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina
(IGH) -t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32) y t(14;16)(q32;q23)-, con las correspondientes sondas de
translocación bicolor de doble fusión (Abbott Molecular/Vysis), las deleciones 13q (LSI 13, RB1 13q14) y
17p (LSI p53, 17p13.1) (Abbott Molecular/Vysis) y las pérdidas 1p / ganancias 1q (Metasystems).
Las células plasmáticas purificadas restantes (una vez que se realice la FISH) se congelarán en un
tampón “RLT plus” (Qiagen) a -80ºC para permitir que se realicen el resto de pruebas genéticas.
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ANEXO 6 COMITÉ INDEPENDIENTE DE MONITORIZACIÓN
DE DATOS (CIMD)
OBJETIVO DEL COMITÉ
El objetivo principal de este Comité es velar por la seguridad de los pacientes que participan en el ensayo
clínico revisando de forma independiente:
 Evaluación de los niveles de mortalidad y morbilidad y su posible relación con los fármacos del
estudio.
 Revisión de las segundas neoplasias malignas primarias (SNMP) que se hayan desarrollado
durante el estudio.
 Supervisión de procedimientos de Farmacovigilancia, y más concretamente de los Acontecimientos
Adversos grados 3 y 4
 Evaluación de aspectos éticos globales en el desarrollo de la investigación
MIEMBROS DEL COMITÉ
Dra. Consuelo Rayón Suárez
Cargo: ExJefa del servicio de Hematología
Dirección: Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA)
Dr. Evarist Feliu Frasnedo
Cargo: Director Científico del ICO y Catedrático de Medicina-Hematología de la Universidad Autónoma de
Barcelona
Dirección: Hospital Germans Trias i Pujol
Dr. Jordi Esteve Rayner
Cargo: Jefe de Servicio de Hematología
Dirección: Hospital Clínic i Provincial
DEFINICIONES
Segundas neoplasias malignas primarias (SNMP)
En caso de detectar segundas neoplasias malignas primarias de tipo hematológico o no hematológico, el
Comité de Revisión de Datos simplemente comprobará los casos ocurridos.
Parámetros a revisar basados en el eCRF
SNMP: Se revisará el apartado de Acontecimientos Adversos en todos los ciclos, centrándose en los
Acontecimientos Adversos grados 3 y 4.
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POBLACIÓN A REVISAR
La información de los pacientes que hasta momento de evaluación preliminar hayan sido reclutados hasta
el momento serán revisados en términos de seguridad y SNMP.
DOCUMENTOS FUENTE A REVISAR
 Cuaderno de Recogida de Datos electrónico (eCRD) conteniendo la información necesaria.
 Listado de los Acontecimientos Adversos Graves (AAG).
Los miembros del Comité podrán pedir más información, o aclaraciones de diversa índole de modo directo
a cualquiera de los investigadores participantes en el estudio.
PROCEDIMIENTOS
1. Reuniones Presenciales
Los objetivos de estas reuniones serán:
 Revisión de los parámetros del estudio.
 De acuerdo a lo que decidan los miembros del Comité, se revisarán los datos de cada paciente o
bien se revisarán los datos de diferentes pacientes.
 Tras la revisión, el Comité validará los datos del paciente o bien emitirá una query o bien pedirá un
informe emitido por el investigador.
 La duración de la reunión dependerá del número de pacientes que vayan a ser revisados.
 La frecuencia de las reuniones será de al menos dos al año y en caso de no poder realizarse
presencialmente se convocarán en su defecto teleconferencias que serán establecidas ad hoc
según se vaya produciendo el reclutamiento de pacientes.
.
2. Acta o Resumen
 Después de cada reunión, se redactarán un acta o resumen para recoger las decisiones tomadas en
dicha reunión.
 El acta o resumen será aprobada y firmada por todos los miembros participantes en la reunión.
3. Informe Final
Se emitirá un informe final con los resultados obtenidos tras la revisión:
 Nº de pacientes revisados
 Hallazgos
Reconciliación entre la revisión del Comité y las evaluaciones de los Investigadores.
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13. REFERENCIAS
1. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related
disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121(5):74957.
2. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment
of multiple myeloma. Leukemia 2009;23(1):3-9.
3. Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302(24):1347-9.
4. Kristinsson SY, Holmberg E, Blimark C. Treatment for high-risk smoldering myeloma. N Engl J
Med 2013;369(18):1762-3.
5. Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk
factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia
2010;24(6):1121-7.
6. Hjorth M, Hellquist L, Holmberg E, et al. Initial versus deferred melphalan-prednisone therapy for
asymptomatic multiple myeloma stage I--a randomized study. Myeloma Group of Western Sweden.
Eur J Haematol 1993;50(2):95-102.
7. Grignani G, Gobbi PG, Formisano R, et al. A prognostic index for multiple myeloma. Br J Cancer
1996;73(9):1101-7.
8. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al. Long-term survival of stage I multiple myeloma given
chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized
study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer
2000;82(7):1254-60.
9. Weber DM, Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple
myeloma. Br J Haematol 1997;97(4):810-4.
10. Barlogie B, van RF, Shaughnessy JD, Jr., et al. Seven-year median time to progression with
thalidomide for smoldering myeloma: partial response identifies subset requiring earlier salvage
therapy for symptomatic disease. Blood 2008;112(8):3122-5.
11. Witzig TE, Laumann KM, Lacy MQ, et al. A phase III randomized trial of thalidomide plus
zoledronic acid versus zoledronic acid alone in patients with asymptomatic multiple myeloma.
Leukemia 2013;27(1):220-5.
12. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al. Induction of a chronic disease state in patients with
smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin 1{beta}-induced interleukin 6
production and the myeloma proliferative component. Mayo Clin Proc 2009;84(2):114-22.
13. Korde N, Carlsten M, Lee MJ, et al. A phase II trial of pan-KIR2D blockade with IPH2101 in
smoldering multiple myeloma. Haematologica 2014;99(6):e81-e83.
14. Martin A, Garcia-Sanz R, Hernandez J, et al. Pamidronate induces bone formation in patients with
smouldering or indolent myeloma, with no significant anti-tumour effect. Br J Haematol
2002;118(1):239-42.
15. D'Arena G, Gobbi PG, Broglia C, et al. Pamidronate versus observation in asymptomatic myeloma:
final results with long-term follow-up of a randomized study. Leuk Lymphoma 2011;52(5):771-5.
16. Musto P, Petrucci MT, Bringhen S, et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing
zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma. Cancer
2008;113(7):1588-95.
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17. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering
(asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 2007;356(25):2582-90.
18. Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent
risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008;111(2):7859.
19. Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, et al. New criteria to identify risk of progression in
monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on
multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood 2007;110(7):2586-92.
20. Perez-Persona E, Mateo G, Garcia-Sanz R, et al. Risk of progression in smouldering myeloma and
monoclonal gammopathies of unknown significance: comparative analysis of the evolution of
monoclonal component and multiparameter flow cytometry of bone marrow plasma cells. Br J
Haematol 2010;148(1):110-4.
21. Rosinol L, Blade J, Esteve J, et al. Smoldering multiple myeloma: natural history and recognition of
an evolving type. Br J Haematol 2003;123(4):631-6.
22. Dhodapkar MV, Sexton R, Waheed S, et al. Clinical, genomic, and imaging predictors of myeloma
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Versión 4, 30 de julio de 2015
CONFIDENCIAL
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Código de protocolo: GEM-CESAR
Promotor: Fundación PETHEMA
Fármacos: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona/melfalán
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