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Max B. Kelz, George A. Mashour, Ted G. Abel y Mervyn Maze
1
Sueño, memoria y consciencia
Puntos clave
1. El sueño es un proceso activo que se genera en el encéfalo.
2. Estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el
prosencéfalo basal controlan el ciclo de sueño y vigilia, y
son moduladas directamente por los anestésicos generales.
3. El sueño y la anestesia son estados similares con rasgos
diferentes, y cada uno de ellos satisface características
neurobiológicas del otro.
4. Diferentes funciones de la memoria se generan en
diferentes estructuras neurales.
5. Estructuras del sistema límbico, como el hipocampo y la
amígdala, son críticas para la memoria, y participan en la
amnesia inducida por los anestésicos.
A los 10 años de la demostración pública que hizo Morton de la
anestesia general, ya se utilizaban el éter, el óxido nitroso y el cloroformo de forma generalizada. La existencia de tres fármacos con
estructuras químicas diferentes llevó a Claude Bernard en 1875 a
especular que el estado de anestesia general se debe originar por un
mecanismo de acción común. Aunque décadas de investigación han
demostrado múltiples dianas moleculares sin superposición para los
anestésicos individuales (v. caps. 10 y 16), lo cual parece refutar la
hipótesis de Bernard, desde una perspectiva de sistemas sigue siendo
posible una teoría de red unitaria de la acción de los anestésicos.
Tradicionalmente, el estado de anestesia general se divide en
varias consecuencias conductuales, como amnesia, hipnosis (definida
como ausencia de conciencia perceptiva a estímulos no perjudiciales),
analgesia, inmovilidad y atenuación de los reflejos autónomos. Estas
consecuencias se producen por interacciones específicas de los anestésicos generales sobre locus neuronales discretos. Aunque los anestésicos volátiles son los que más cerca están de ser completos y, por
tanto, capaces de producir todos esos componentes del estado anestésico, la mayoría de los anestésicos no satisface todos los criterios.
Sin embargo, diversos anestésicos que actúan en distintos
receptores diana podrían producir adaptaciones neurofisiológicas
comunes en circuitos importantes que culminarían en las consecuencias conductuales que se reconocen como anestesia general. En este
capítulo se van a considerar dos consecuencias diferentes de los anestésicos, la hipnosis y la amnesia. Utilizando el sueño como paradigma
para comprender la neurociencia del control del estado de activación
del sistema, la primera sección explora las transiciones entre estados
conductuales, así como los efectos de los anestésicos sobre estos cir-
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6. Aunque las estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo
y el prosencéfalo basal generan la vigilia, se piensa que el
contenido de la consciencia se genera en la corteza.
7. Se piensa que múltiples correlatos neurales de la
consciencia son las dianas de los anestésicos generales.
8. La consciencia y el posterior recuerdo explícito de los
episodios intraoperatorios (conocido como «consciencia
durante la anestesia general») se producen en 1 a 2 casos
por cada 1.000.
9. La monitorización de la profundidad de la anestesia ha
evolucionado hasta métodos electroencefalográficos,
aunque sigue habiendo limitaciones.
cuitos. La segunda sección describe la neurofisiología y la neurobiología de la formación de la memoria y concluye con un comentario
sobre su modulación por los anestésicos. Finalmente, en la última
sección abordamos la nueva ciencia de la consciencia y comentamos
cómo los anestésicos alteran reversiblemente su expresión.
Sistemas neuronales que regulan
los estados de activación
Una regulación exquisita del estado de activación confiere una
ventaja para la supervivencia. Los predadores que se duermen
durante la caza pueden morir de hambre, mientras que una presa
a la que se atrapa durmiendo en momentos inoportunos sufre un
destino igualmente adverso. Por tanto, la necesidad de regular el
estado de activación parece evidente para todos. Sin embargo, la
necesidad de dormir, en primer lugar, sigue siendo misteriosa. Una
pérdida prolongada de sueño da lugar a una alteración de la termorregulación, el metabolismo y la función inmunitaria y, finalmente, a la muerte1. A la vista del tremendo coste del sueño en
términos de oportunidad (tiempo que de otro modo se podría
pasar buscando alimentos o refugio o procreando), se puede
suponer que ofrece alguna ventaja selectiva en un sentido evolutivo, aunque todavía poco clara2.
Hipótesis recientes sobre los efectos beneficiosos del sueño
incluyen la restauración de la homeostasis neuronal esencial para la
3
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I
4
Fisiología y anestesia
función sináptica, la consolidación de los recuerdos y el inicio y la
expresión de la plasticidad neuronal (que se revisa en otros textos3-5).
Sea cual sea su verdadera función, la evolución ha ejercido
una presión selectiva sobre los organismos para que duerman
(tabla 1-1). La conservación molecular, neuronal y conductual del
sueño implica que también se asociaba a una ventaja para la supervivencia en los mamíferos ancestrales. Por tanto, no debería ser
sorprendente que los fundamentos neuronales del control de la
activación se hallen en estructuras subcorticales profundas en el
tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo, en regiones en las que
están conservados en todo el reino animal.
Teorías activas y pasivas del sueño
Frederic Bremer (1892-1982) fue quien hizo el descubrimiento en el
que se basa la neurobiología del control del estado de activación. En
1935 Bremer demostró que la sección del bulbo raquídeo caudal,
aunque producía parálisis que precisaba ventilación mecánica, también
hacía que el animal permaneciera alerta, con ciclos de sueño-vigilia
normales. Por el contrario, la sección a través del mesencéfalo, inmediatamente caudal al núcleo del tercer par craneal, hacía que un animal
respirara espontáneamente pero estuviera arreactivo y tuviera un
patrón de sueño continuo en el electroencefalograma (EEG) (fig. 1-1).
El descubrimiento de Bremer constituyó la base de la teoría pasiva del
sueño. Sin embargo, las nociones pasivas del sueño son anteriores a
Bremer. Las raíces de esta idea aparecen en los escritos que nos han
llegado del filósofo griego del siglo vi a.C. Alcmeón, y ya las conocía
Aristóteles, quien las explicó en su tratado De Somno et Vigilia («Sobre
el sueño y la vigilia»). Los datos experimentales de Bremer dieron
credibilidad a la antigua idea griega de que el sueño está producido
por el aislamiento del encéfalo en relación con el resto del cuerpo.
Bremer planteó la hipótesis de que el sueño se produce siempre que el
encéfalo queda privado de sus aferencias sensitivas tónicas. Desde esta
perspectiva pasiva, el sueño no era nada más que un estado por defecto
producido por la finalización del estado activo, la vigilia. Un alumno
de Bremer, Giuseppe Moruzzi (1910-1986), reforzó la hipótesis de su
A
Tabla 1-1 Filogenia del sueño: horas transcurridas en cada uno de los
estados de activación
Especie
Vigilia
NREM
REM
Ser humano
16
6
2
Papión de Guinea
14,5
8,5
1
Oveja
18,1
5,3
0,6
Caballo
20,5
2,5
0,5
Jirafa
19,5
4
0,5
Delfín mular
14
9,8
<0,2
Ornitorrinco
10
6
8
Comadreja colorada
6
11,4
6,6
Ardilla
9,5
8,5
6
Gato
11
10
3
Erizo común
13,9
6,6
3,5
Murciélago moreno
4,3
15,8
3,9
Armadillo
7
14
3
Rata
11
10,5
2,5
NREM, no movimientos oculares rápidos; REM, movimientos oculares rápidos.
Datos tomados de McGinty DJ, Sterman MB: Sleep suppression after basal forebrain
lesions in the cat. Science 160:1253, 1968; y Siegel JM: The REM sleep-memory
consolidation hypothesis. Science 294:1058, 2001.
mentor en colaboración con el fisiólogo Horace Magoun (1907-1991).
Utilizando estimulación eléctrica de la formación reticular del tronco
encefálico (que está entre los puntos de lesión en el mesencéfalo y el
bulbo raquídeo caudal de Bremer), Moruzzi y Magoun estimularon la
vigilia a la vez que suprimían el sueño, y con ello hicieron la primera
descripción del sistema activador reticular ascendente6. Juntos, también
estrecharon la ventana para inducir un estado persistente de sueño,
B
Figura 1-1 La sección del tronco encefálico puede alterar radicalmente el estado de activación. A, Preparación de cerebro aislado (cerveau isolé) de gato de
Bremer, en la que la sección a nivel del tubérculo cuadrigémino impide que las señales activadoras procedentes del tronco encefálico y del hipotálamo lleguen
al prosencéfalo, produciendo así un estado de coma profundo. B, Esto contrasta con la preparación de encéfalo aislado (encéphale isolé) de gato, en la que la
sección a través del bulbo raquídeo caudal interrumpe la ventilación espontánea pero deja intacto el control del estado de activación. (Modificada de Steriade
M, Constantinescu E, Apostol V: Correlations between alterations of the cortical transaminase activity and EEG patterns of sleep and wakefulness induced by
brain-stem transections. Brain Res 13:177-180, 1969.)
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Sueño, memoria y consciencia 5
Dorsal
Ventral
F.d.
B F.i.
Dorsal
1s
100 μV
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito
Figura 1-2 Cortes horizontales esquemáticos a través del tronco encefálico del
gato que muestran la producción de un estado comatoso similar al sueño
continuo del gato que es muy similar, cuando no idéntico, a los resultados de la
hipnosis inducida por barbituratos. A, Lesiones pretrigeminales en la porción
media de la protuberancia que producen ablación de las proyecciones
neuronales colinérgicas tegmental laterodorsal (TLD) y tegmental
pedunculoprotuberancial (TPP) hacia el tálamo y el prosencéfalo basal, y que
producen patrones continuos de frecuencia lenta y gran amplitud
característicos del sueño en el electroencefalograma (EEG) en los electrodos de
EEG frontales derecho (F.d.) e izquierdo (F.i.). B, Secciones varios milímetros más
caudal a través de la protuberancia rostral respetan las neuronas colinérgicas
del tronco encefálico y sus proyecciones, y permiten la conservación de la
activación, según se pone de manifiesto por los patrones de frecuencia rápida y
amplitud baja en el EEG que caracterizan a la vigilia normal. (Modificada de
Batini C, Moruzzi G, Palestini M y cols.: Persistent patterns of wakefulness in the
pretrigeminal midpontine preparation. Science 128:30-32, 1958.)
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demostrando que las lesiones en el área pretrigeminal de la porción
protuberancial media del gato no afectaban a la naturaleza cíclica del
control del estado de activación, aunque confirmaron que una lesión
sólo unos milímetros más cefálica a través de la protuberancia rostral
al nivel del tubérculo cuadrigémino inferior producía un síndrome
comatoso como el que había inducido Bremer (fig. 1-2).
Nathaniel Kleitman (1895-1999) fue otro de los primeros
defensores de la teoría pasiva de la génesis del sueño. Entre sus
descubrimientos importantes está el reconocimiento de la fase paradójica del sueño, llamada sueño de movimientos oculares rápidos
(REM). Este estado difería claramente del sueño de ondas lentas o
no-REM (NREM), como se señalará más adelante. Sin embargo, a
partir de todas sus cuidadosas observaciones de las fases del sueño,
Kleitman señaló que era la génesis de la vigilia la que requería una
explicación. Antes de abandonar a Bremer y al concepto pasivo del
sueño debemos volver a sus estudios de preparación del gato con
cerveau isolé (cerebro aislado), en los que una lesión del mesencéfalo
priva al prosencéfalo de todas las aferencias sensitivas (excepto los
estímulos olfatorios y visuales, que son transportados por los pares
craneales I y II). Los descubrimientos de Bremer tienen una aplicación directa a la acción de los anestésicos. De hecho, la descripción
original de Bremer del gato con cerebro aislado asimilaba el estado
resultante, de modo que era muy similar, cuando no idéntico, a la
anestesia con barbituratos, así como al sueño natural7, concepto al
que volveremos más adelante en este capítulo.
Una teoría alternativa que explica el sueño se refiere a su génesis
activa. De acuerdo con la hipótesis activa del sueño, éste se genera
Sección I Fisiología y anestesia
Ventral
F.d.
A F.i.
cuando sistemas neuronales específicos aumentan su frecuencia de
descarga y, de esta forma, inhiben las eferencias de otras estructuras
neuronales necesarias para la vigilia. Se dispone de un cúmulo de datos
sobre la génesis activa del sueño. Durante la primera guerra mundial un
brote de encefalitis vírica alcanzó proporciones pandémicas. Aunque
muchos supervivientes tenían síntomas de somnolencia profunda y
prolongada (hipersomnolencia), un pequeño grupo de supervivientes
tenía insomnio profundo y prolongado. De acuerdo con observaciones
neuropatológicas autópsicas y correlaciones con la situación crónica
previa a la muerte, Baron Constantine von Economo (1876-1931)
observó astutamente que los insomnes habían sufrido una lesión en el
hipotálamo anterior alrededor del área preóptica, además de lesiones
en el prosencéfalo basal. Los que tenían hipersomnolencia había
sufrido una lesión en el hipotálamo posterior. Von Economo predijo
correctamente la existencia de una región promotora del sueño en el
encéfalo, en el hipotálamo anterior cerca del quiasma óptico, además
de una región promotora de la vigilia en el hipotálamo posterior8. Sus
predicciones, realizadas hace más de tres cuartos de siglo, han soportado la prueba del tiempo. Se ha confirmado con datos la presencia de
un centro hipnógeno en el área preóptica del hipotálamo en ratas y
gatos, en la medida en que también se produjo insomnio después de
las lesiones en el área preóptica9,10, así como después de la inyección
bilateral de muscimol, un agonista del ácido ␥-aminobutírico (GABA),
en el área preóptica11. Finalmente, el descubrimiento de una población
de neuronas GABAérgicas inhibidoras, cuya actividad presenta patrones de descarga dependientes del estado12, con mayores frecuencias de
descarga durante el sueño13, y cuyas proyecciones eferentes inhiben a
los centros promotores de la vigilia (revisado por Saper y cols.14),
cumple todos los criterios de la generación activa del sueño.
Aunque sigue habiendo controversia sobre los mecanismos
activos y pasivos de la génesis del sueño, estos modelos no tienen por
qué ser mutuamente excluyentes. Como analizamos más adelante, los
sustratos neurales hipnógenos que favorecen el sueño antagonizan a
las regiones promotoras de la vigilia del encéfalo. Si no hay neuropatología, la comunicación sincronizada entre las poblaciones neurales
activas durante el sueño y la vigilia garantiza transiciones suaves y
en el momento adecuado entre los diversos estados de activación15.
1
Patrones fisiológicos de vigilia y sueño
Los estados de sueño y vigilia se pueden caracterizar fisiológicamente
registrando el EEG y el electromiograma (EMG). La vigilia se identifica por un ritmo de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG
que está «desincronizado», junto a la presencia de actividad motora
máxima en el EMG (fig. 1-3). En general, se puede subdividir el sueño
en dos patrones distintos, sueño REM y sueño NREM, al que también
se conoce como sueño de ondas lentas. Durante el sueño NREM, el
EEG muestra frecuencias lentas y de gran amplitud en el intervalo ␦
de 0,5 a 4 Hz que dominan el espectro de potencia. El tono motor es
menor durante el sueño NREM que durante la vigilia (fig. 1-3). Los
patrones del sueño NREM contrastan claramente con los de la vigilia,
en la que el EEG está desincronizado y muestra frecuencias rápidas
de baja amplitud. Durante el sueño REM, el EEG también está desincronizado y es prácticamente indistinguible del de la vigilia. Sin
embargo, en contraposición con la vigilia, la actividad del EMG
durante el sueño REM es mínima o está ausente. La presencia de
actividad ␪ (4 a 8 Hz) también es un dato característico del sueño
REM, al igual que el movimiento ocular, que se pueda registrar
mediante electrooculografía (EOG) (v. una revisión en Harris16).
Vigilia
La protección de los sistemas neurales responsables de generar la
vigilia es tan fundamental para la supervivencia que la evolución ha
distribuido su expresión en sistemas múltiples y parcialmente redun-
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I
6
Fisiología y anestesia
EEG
Vigilia
EEG
EMG
EEG
Sueño
REM
EEG
EMG
EEG
Sueño
NREM
EEG
EMG
10 segundos
Figura 1-3 Manifestación cortical de la vigilia, el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no-REM (NREM), con el correspondiente tono
muscular. La vigilia se define por un electroencefalograma (EEG) desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida con actividad muscular prominente. En el
sueño REM hay signos corticales de activación cortical con EEG desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida, en el que los ritmos ␪ de 4 a 8 Hz dominan
el espectro de potencia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la vigilia, la actividad motora es mínima en este estado. El sueño NREM tiene un aspecto
EEG muy diferente al de los otros dos estados. Durante el sueño NREM, el EEG muestra oscilaciones de frecuencia baja y amplitud grande. El tono motor
durante el sueño NREM está muy reducido. (Por cortesía de Yihan Chen, University of Pennsylvania, resultados no publicados.)
dantes, cada uno de los cuales contribuye de una forma exclusiva
pero no esencial a fomentar y mantener la vigilia. Centros específicos
del encéfalo alteran su salida eléctrica en proporción al estado de
activación del organismo. Entre estas regiones, las neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC), las neuronas histaminérgicas del
núcleo tuberomamilar (NTM), las neuronas serotoninérgicas de los
núcleos del rafe (NR) dorsal y medio, y la recién reconocida población de neuronas dopaminérgicas de la sustancia gris periacueductal
ventral (GPAv)17 son todas ellas centros monoaminérgicos que tienen
patrones de descarga dependientes del estado de activación (fig. 1-4)
(v. una revisión en Jones18). Sus mayores frecuencias de descarga se
producen durante la vigilia, disminuyen durante el sueño NREM y
están prácticamente quiescentes durante el sueño REM. Este patrón
contrasta con el de las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y
del prosencéfalo basal, que tienen su máxima actividad tanto durante
la vigilia como durante el sueño REM, aunque reducen sus aferencias
durante el sueño NREM, como se analiza más adelante. Las neuronas
que contienen el neuropéptido que promueve y mantiene la vigilia
orexina (también conocida como hipocretina) comparten similitudes con otros sistemas monoaminérgicos. Aunque están limitadas al
hipotálamo posterior, lateral y dorsomedial, las neuronas orexinérgicas también inervan a todo el neuroeje del sistema nervioso central
(SNC), desde el prosencéfalo hasta la médula espinal. Estas neuronas
tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen su descarga
durante el sueño NREM y están quiescentes durante el sueño REM19,20.
La población orexinérgica refuerza de manera positiva la vigilia estimulando la activación de los centros monoaminérgicos que se acaban
de mencionar. En todos los mamíferos estudiados hasta la fecha,
incluidos los seres humanos, el deterioro de la transmisión de señales
de la orexina produce narcolepsia, un trastorno primario que afecta
a la organización del sueño y la vigilia. Aunque los pacientes con
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narcolepsia tienen inestabilidad del estado conductual y transición
hacia el sueño y desde el sueño en momentos inoportunos, no hay
modificaciones del tiempo total de sueño y vigilia. Es congruente con
esta hipótesis el hecho de que estudios de lesiones aisladas en modelos
animales, experimentos farmacológicos y experimentos con inactivación génica han mostrado que no hay ningún único centro monoaminérgico, colinérgico, glutamatérgico u orexinérgico activo durante
la vigilia que sea absolutamente necesario para la vigilia21.
Sin embargo, Bremer, Moruzzi y Magoun demostraron que la
desconexión completa del núcleo reticular del tronco encefálico, incluyendo el tegmento laterodorsal (TLD) y el tegmento pedunculoprotuberancial (TPP), impide la vigilia. El TLD y el TPP colinérgicos, el
LC noradrenérgico, la GPAv dopaminérgica y los NR serotoninérgicos
son estimulados por aferencias sensitivas. Juntos, estos sistemas ascienden por dos vías para estimular la actividad cortical y la expresión de
la vigilia (fig. 1-5). Las fibras dorsales establecen sinapsis en el tálamo,
donde su aferencia se transmite indirectamente a la corteza a través
de aferentes talamocorticales glutamatérgicas. Las fibras centrales establecen sinapsis en el hipotálamo posterior y el prosencéfalo basal, a la
vez que se comunican con el NTM histaminérgico y con los centros
colinérgicos del prosencéfalo basal en su trayecto hacia la corteza.
Finalmente, el LC noradrenérgico y las neuronas de los NR serotoninérgicos envían aferentes directamente hacia la corteza. Aunque la
actividad del tronco encefálico y el hipotálamo modula la vigilia, la
propia corteza cerebral contribuye al despertar voluntario a través de
sus proyecciones eferentes hacia el tálamo y la formación reticular22.
Sueño NREM
Con la notable excepción del núcleo preóptico ventrolateral (POVL),
la actividad eléctrica global de la mayoría de las regiones del encéfalo está disminuida durante el sueño NREM. Esta observación es
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Sueño, memoria y consciencia 7
1
Tálamo
Ox
POVL
Tálamo
NTM
A
TLD Ach
TPP
GPAv
NTM
HIST
DA
Rafe
5-HT
Rafe
LC
NA
B
GAL
GABA?
CTX
BF
Rafe
Ox
Estabiliza el
estado conductual
¿Ox?
Orexina
NTM
GPAv LC
Sección I Fisiología y anestesia
POVL
GABA
Gal
TLD/TPP
Ox
GAL
HIST
El interruptor
GABA impide los estados GABA
intermedios
POVL
NTM
POVLe
LC/DR
TLD/TPP
GPAv LC
NE
5HT
GAL
GABA
GAL
GABA
C
D
REM
Sueño
NE
5HT
TPP
TLD
Vigilia
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Figura 1-4 Regulación por el tronco encefálico y el hipotálamo del estado de activación. A, El sistema activador ascendente se origina en el tronco encefálico
y en el hipotálamo posterior, aunque envía proyecciones a todo el sistema nervioso central. Las neuronas colinérgicas del tegmento laterodorsal (TLD) y del
tegmento pedunculoprotuberancial (TPP) se proyectan hacia muchas dianas del prosencéfalo, como el tálamo, y se muestran en azul. Los centros
monoaminérgicos (en verde) envían proyecciones difusas a todo el prosencéfalo y modulan directamente los núcleos del hipotálamo. Estas regiones activas
durante la vigilia incluyen neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe (Rafe),
neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) y neuronas noradrenérgicas (NA) del locus cerúleo (LC). En rojo se muestran
las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), que contienen los neurotransmisores inhibidores ácido ␥-aminobutírico y
galanina. B, Las proyecciones inhibidoras procedentes del POVL antagonizan la actividad de los centros activadores ascendentes. C, Las neuronas
orexinérgicas (ORX) están limitadas al hipotálamo posterior y lateral, aunque también se comunican con todos los centros de la activación conocidos para
fomentar y reforzar la estabilidad del estado de vigilia. D, Modelo en interruptor del control del estado de activación que da lugar a un circuito biestable en el
que la persona está predispuesta a la vigilia o al sueño pero no debe fluctuar entre los estados de activación. (Modificada de Saper CB, Chou TC, Scammell TE.
The sleep switch: Hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 24:726-731, 2001.)
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congruente con las nociones pasivas del sueño en las que se disipan
las aferencias promotoras de la vigilia. Durante el sueño NREM los
grupos monoaminérgicos, orexinérgicos y colinérgicos son inhibidos por señales eferentes que proceden del hipotálamo preóptico
anterior, en concreto un grupo de neuronas localizadas en el núcleo
POVL que utilizan los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina (v. fig. 1-4). Las neuronas del POVL están activas durante el
sueño y tienen mayores frecuencias de descarga y expresión génica
temprana inmediata de c-Fos durante el sueño13,23. Las neuronas del
POVL activas durante el sueño tienen una relación antagonista con
los centros activos durante la vigilia, de modo que la activación del
POVL inhibe la descarga de los centros activos durante la vigilia.
Por el contrario, la descarga rápida de las regiones activas durante
la vigilia inhibe al núcleo POVL. Este diseño de red lleva a un estado
conductual biestable de activación que favorece el sueño o la vigilia
pero no las transiciones rápidas entre ambos. No es sorprendente
que la destrucción del núcleo POVL, con una lesión de los aminoácidos excitadores que destruye los grupos celulares a la vez que deja
las fibras de paso intactas, produzca insomnio24.
Aunque las neuronas del POVL del hipotálamo preóptico
anterior generan el sueño NREM, las neuronas del tálamo también
alteran sus patrones de actividad eléctrica de manera muy imporante
durante el sueño NREM. Las neuronas reticulares talámicas talamocorticales comienzan a descargar en ráfagas. Este proceso genera
husos del sueño que son evidentes en el EEG. La descarga en ráfagas
de las neuronas talamocorticales produce de forma transitoria desaferentación de la corteza al desconectarla reversiblemente de los
estímulos sensitivos que se suelen transmitir hacia la corteza desde el
tálamo25. La desaferentación de la corteza por la actividad intrínseca
del tálamo recuerda a los estudios de lesiones de Bremer, en los que
la desaferentación permanente de la corteza formaba la base experimental de la naturaleza pasiva del sueño. En conjunto, los patrones
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Fisiología y anestesia
EEG lento (NREM)
EEG rápido (V)
EEG rápido (V, REM)
EMG NREM
EMG V
EMG REM
Cx
Hi
CPu
Tál
ci
FR Mes
Rt
ac
GP
Si
APO
HP
cpt
ATV
SN
TLD
spd
LC
TPP
7g
PnO
Sol s
PnC
TM
Gi
GIA
GIV
EEG activo rápido (gamma +, delta –; V y REM)
Ach
GABA
Glu
Conductual activo en vigilia (EMG+; V)
NA
Orx
H
Glu
EEG activo lento (gamma –, delta +; NREM)
GABA (receptor α2-adrenérgico)
Conductual activo durante el sueño (EMG-; NREM y REM)
GABA (receptor α2-adrenérgico)
Figura 1-5 Corte esquemático a través de un encéfalo de rata que muestra las vías favorecedoras del sueño y la vigilia conservadas y sus correspondientes
sistemas de transducción de señales de neurotransmisores. Las neuronas que están activas durante la vigilia (V) incluyen las que tienen proyecciones ascendentes
hacia la corteza y que estimulan un EEG desincronizado de frecuencia rápida (gamma+), junto a proyecciones descendentes hacia la médula espinal que estimulan
el tono muscular postural necesario para la conducta de vigilia. Las neuronas activas en vigilia tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen llamativamente
su descarga durante el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM), y están prácticamente quiescentes durante el sueño de movimientos oculares rápidos
(REM). Los grupos de símbolos de color rosa huecos incluyen neuronas noradrenérgicas (NA), neuronas histaminérgicas (H), neuronas orexinérgicas (Orx) y neuronas
glutamatérgicas (Glu). Otras neuronas activas en vigilia que se muestran con símbolos de color rosa rellenos también están activas durante el sueño REM. Estos
sistemas en gran medida ascendentes incluyen neuronas colinérgicas (ACh), glutamatérgicas (Glu) y algunas neuronas que contienen ácido ␥-aminobutírico (GABA).
Las neuronas activas durante el sueño (símbolos azules y verdes) incluyen células cuyas proyecciones descendentes corticales atenúan la actividad cortical rápida, y
células con proyecciones descendentes hacia la médula espinal y el tronco encefálico, que reducen la activación conductual y el tono muscular. Las neuronas
activas durante el sueño descargan en asociación con una actividad EEG lenta (gamma–/delta+) durante el sueño NREM (triángulo azul) e incluyen algunas neuronas
GABAérgicas del prosencéfalo basal y del área preóptica (APO) que tienen receptores ␣2-adrenérgicos y son inhibidas por la NA. Las neuronas talámicas GABAérgicas
del núcleo reticular descargan en ráfagas con husos y ondas lentas para inhibir y marcar el ritmo de las neuronas de interconexión talamocorticales. En el
prosencéfalo basal y el área preóptica, las neuronas GABAérgicas que expresan receptores ␣2-adrenérgicos con proyecciones descendentes aumentan su
frecuencia de descarga a medida que disminuye el tono muscular (EMG–) durante el sueño NREM y REM (símbolos verdes). Finalmente, otras neuronas GABAérgicas
(y/o posiblemente glicinérgicas) del bulbo raquídeo descienden directamente hacia la médula espinal, donde podrían inhibir a las neuronas motoras durante el
sueño. APO, área preóptica; ATV, área tegmental ventral; ca, comisura anterior; ci, cápsula interna; CPu, caudado y putamen; Cx, corteza; EEG,
electroencefalograma; EMG, electromiograma; FR Mes, FR mesencefálica; FR, formación reticular; 7g, rodilla del 7.° par craneal; Gi, FR gigantocelular; GiA, parte
gigantocelular, alfa, de la FR; GiV, parte gigantocelular, ventral de la FR; GP, globo pálido; Hi, hipocampo; HP, hipotálamo posterior; opt, tracto óptico; pcs, pedúnculo
cerebeloso superior; PnC, porción protuberancial, caudal, de la FR; PnO, parte protuberancial oral de la FR; Rt, núcleo reticular del tálamo; s, tracto solitario; SI,
sustancia innominada; SN, sustancia negra; Sol, núcleo del tracto solitario; Tál, tálamo; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TM, núcleo tuberomamilar; TPP, núcleo
tegmental pedunculoprotuberancial. (Modificada de Jones BE: From waking to sleeping: Neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 26:578, 2005.)
de actividad del POVL y del tálamo ofrecen explicaciones mecánicas
de una red neuronal a favor de las teorías activa y pasiva del sueño.
Sueño REM
El control del sueño REM también está regulado por el encéfalo.
Aunque varios centros neuroanatómicos participan en la regulación
y la coordinación del inicio y el final del sueño REM, el principal
efector responsable de la generación del sueño REM reside en la
formación reticular protuberancial. Los estudios de transección de
Michel Jouvet (1925-) en gatos han permitido localizar mejor el
control del sueño REM en el tronco del encéfalo, en el núcleo protuberancial oral (PnO), que parece ser necesario para la expresión del
sueño REM. La inyección directa de agonistas colinérgicos en el PnO
(que es ligeramente rostral e inmediatamente ventral al LC) produce
un estado que simula al sueño REM26. El tono colinérgico endógeno
C0005.indd 8
del tronco cerebral se origina en los núcleos TLD y TPP, dos núcleos
localizados en la unión entre la protuberancia y el mesencéfalo. Las
lesiones excitotóxicas que producen ablación de los núcleos TLD y
TPP producen un deterioro importante del sueño REM27. Un subconjunto de neuronas de los núcleos TLD y TPP descarga de forma
selectiva durante el sueño REM, mientras que otras neuronas colinérgicas de los núcleos TLD y TPP descarga durante el sueño REM
y la vigilia. De forma notable, el único subconjunto activo durante el
sueño REM aumenta su frecuencia de descarga antes de que aparezcan las características EEG y conductuales de la expresión del sueño
REM28,29, lo que indica que la actividad neuronal colinérgica de los
núcleos TLD y TPP puede iniciar el sueño REM (neuronas activas
en sueño REM). Las neuronas del núcleo POVL extendido (POVLe)
también tienen activación preferencial durante el sueño REM. Como
el núcleo POVLe se comunica directamente con las neuronas coli-
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Sueño, memoria y consciencia 9
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Zona promotora del sueño
sensible a PGD2
C0005.indd 9
A2AR
de adenosina
RPD
elegantes estudios de cartografía inmunohistoquímica combinada
con lesiones de la GPAvl35–37. Las neuronas de la GPAvl forman un
inhibidor con antagonismo mutuo con las neuronas del núcleo SLD
para generar o inhibir de forma eficiente el sueño REM35.
Transiciones entre estados de activación
inducidas por somnógenos
Aunque los patrones del EEG y el EMG corticales y la actividad de los
centros activos durante el sueño o la vigilia del tronco encefálico, el
hipotálamo y el tálamo son bien conocidos durante los estados de
sueño y vigilia, los mecanismos responsables de la entrada o la salida
de un estado determinado siguen siendo un misterio. Neurocientíficos
franceses y japoneses propusieron de forma independiente la teoría
humoral de la regulación del sueño hace casi 100 años. La infusión
intratecal del líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido de perros con
privación de sueño en perros con un descanso normal hacía que los
perros que habían descansado se durmieran rápidamente38,39. Estos
resultados indicaron la existencia de un somnógeno endógeno, una
«hormona» que circulaba en el LCR y cuya acumulación podría producir el inicio del sueño. A lo largo del siglo pasado la lista de posibles
somnógenos ha crecido e incluye sustancias tan diversas como proteínas (péptido ␦ inductor del sueño [DSIP]40), lípidos (cis-9,10-octadecenoamida41), hormonas (melatonina), citocinas (interleucina-1),
eicosanoides (prostaglandina D2 [PGD2]) y un nucleósido, la adenosina42. Vamos a revisar los datos de estos dos últimos posibles
somnógenos, que han sido sometidos a mayor estudio.
La infusión de concentraciones femtomolares de PGD2 en el
tercer ventrículo induce sueño tanto NREM como REM en ratas que
es indistinguible del sueño natural43. La concentración de PGD2 fluctúa
en el LCR, con una frecuencia circadiana paralela a la de los ciclos de
sueño y vigilia. La privación de sueño eleva de manera proporcional la
concentración de PGD2 en el LCR, lo que confirma la participación de
la PGD2 como somnógeno endógeno. La PGD2 es sintetizada por la
enzima prostaglandina D sintetasa, que está localizada en la membrana
aracnoidea y el plexo coroideo (fig. 1-6), y es secretada directamente
hacia el LCR, donde es la segunda proteína más abundante. Estudios
de microdiálisis confirman una actividad específica promotora del
sueño de cantidades picomolares de PGD2. Sin embargo, esta actividad
somnógena está presente sólo cuando se infunde PGD2 cerca del área
preóptica del hipotálamo. La actividad más pronunciada de la PGD2
Centro del sueño
POVL
Sección I Fisiología y anestesia
nérgicas del núcleo TLD del tronco encefálico y las neuronas monoaminérgicas del LC y de los NR, y como las lesiones del núcleo
POVLe reducen la cantidad de sueño REM, el núcleo POVLe parece
tener una participación especial en la generación del sueño REM30.
La constelación conductual del sueño REM se puede disociar
en varios componentes, cada uno con sus propios mecanismos y
controladores neuroanatómicos específicos. Los signos cardinales del
sueño REM incluyen movimiento ocular rápido, atonía de todos los
grupos motores excepto el diafragma, y activación de un ritmo EEG
de voltaje bajo y frecuencia rápida. Los registros subcorticales muestran ondas protuberanciales-geniculares-occipitales (PGO). Este
patrón característico de espigas en el EEG del sueño REM se origina
en la protuberancia, se transmite al núcleo geniculado lateral del
tálamo, y finaliza en la corteza occipital. La población de neuronas
de los núcleos TLD y TPP activas durante el sueño REM y la vigilia
con proyecciones rostrales es importante para la producción del EEG
desincronizado de frecuencia rápida y amplitud baja que se encuentra tanto en la vigilia como en el sueño REM26. La atonía del sueño
REM se inicia en un grupo de neuronas reticulares de la protuberancia que establecen sinapsis en la formación reticular bulbar antes
de que su señal finalice en las neuronas motoras de la médula espinal.
El subconjunto de neuronas de la formación reticular protuberancial
que inician la atonía es una población no noradrenérgica de neuronas adyacente al LC, llamada perilocus cerúleo alfa o subcerúleo
(SubC) en gatos, o núcleo sublateral dorsal (SLD) en roedores31,32.
La salida del sueño REM puede ser una transición hacia el
sueño NREM o hacia la vigilia, y está desencadenada por grupos de
neuronas «inactivas en REM». La observación de que las neuronas
noradrenérgicas del LC reducen su frecuencia de descarga durante
el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño
REM, junto a estudios farmacológicos y de lesiones habían indicado
que la inhibición del LC era un requisito para la entrada en sueño
REM, y que las neuronas del LC podrían servir como células inactivas en el sueño REM. Sin embargo, estudios genéticos en ratones con
deficiencia noradrenérgica han demostrado de manera concluyente
la existencia continua de un sueño REM normal o casi normal a
pesar de la ausencia de norepinefrina33,34. Así, las neuronas adrenérgicas del LC no pueden ser una población exclusiva inactiva en sueño
REM. Las neuronas de la sustancia gris periacueductal ventrolateral
(GPAvl) también ponen fin a los episodios de sueño REM, como se
ha demostrado en estudios farmacológicos en los cuales la inhibición
de esta región por muscimol aumenta el sueño REM, y también en
1
Centro de la activación
NTM
RHi de
histamina
Galenina
PGD2
Figura 1-6 Mecanismos moleculares de la aparición del sueño por el somnógeno endógeno prostaglandina D2 (PGD2). El receptor de la prostaglandina D2
(RPD) tapiza la superficie ventral del prosencéfalo basal y el área preóptica (área morada). Se piensa que el RPD transmite la señal somnógena de la PGD2
desde el líquido cefalorraquídeo hasta el núcleo preóptico ventrolateral (POVL, en rojo), y se utiliza la adenosina como molécula de transducción de señales.
Este fenómeno de transducción de señales activa las neuronas del POVL a través del receptor A2A de la adenosina, lo que da lugar a la inhibición de grupos
histaminérgicos activos durante la vigilia, como el núcleo tuberomamilar (NTM, en azul). (Modificada de Hayaishi O, Urade Y: Prostaglandin D2 in sleep-wake
regulation: Recent progress and perspectives. Neuroscientist 8:12, 2002.)
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I
10 Fisiología y anestesia
se observa cuando se infunde debajo del núcleo POVL. La infusión de
un antagonista de la PGD2 en el tercer ventrículo inhibe de forma
reversible y dependiente de la dosis el sueño tanto REM como NREM
(v. una revisión en Hayaishi y Urade43). Tras su unión al receptor de
prostanoides de tipo D (RPD), que está localizado en la membrana
aracnoidea que recubre la superficie ventral del encéfalo, la señal somnogéna de la PGD2 parece transducirse indirectamente a través de la
activación del núcleo POVL44. El mecanismo de la activación del
POVL después de la infusión subaracnoidea de PGD2 parece precisar
adenosina, porque la administración simultánea de un antagonista del
receptor A2a de la adenosina bloquea la actividad somnógena de la
PGD2. Por el contrario, la administración de un agonista del receptor
A2a de la adenosina simula la actividad somnógena de la PGD245.
A medida que se acumulan las concentraciones de adenosina, éstas
activan las neuronas que expresan el receptor A2a para activar directa
o indirectamente el núcleo POVL46. Por tanto, parece que la adenosina
puede actuar como el neurotransmisor que acopla los mecanismos
humoral y neural que dirigen la regulación del ritmo sueño-vigilia.
Con este modelo, el impulso homeostático que lleva al sueño se
acumula proporcionalmente para producir aumentos de los somnógenos endógenos PGD2 y adenosina. La existencia de estas sustancias
somnógenas que se acumulan con el tiempo habla a favor de la generación activa, y no pasiva, del sueño.
Anestesia y sueño
La anestesia es un estado que comparte similitudes fenotípicas con el
sueño, por lo que con frecuencia se utiliza la metáfora de «ir a dormir»
para describir la inducción de la anestesia general en el contexto
clínico47. La anestesia y el sueño no son sólo estados similares, sino
que también comparten rasgos neurobiológicos comunes48; de hecho,
el componente hipnótico de la anestesia se puede deber a acciones
específicas de los anestésicos sobre los sistemas neurales que regulan
el sueño natural. Esta hipótesis está respaldada por diversos estudios.
Durante el sueño y la anestesia general se produce una reducción de
la sensibilidad a los estímulos externos. En estudios de imágenes funcionales del encéfalo durante la inconsciencia inducida por anestésicos se ha demostrado que se inhiben los núcleos del tálamo y de la
formación reticular del mesencéfalo49. El bloqueo por los anestésicos
de la transferencia de información desde el tálamo, que impide que
las aferencias somatosensitivas lleguen a los centros corticales superiores, también se ha confirmado mediante registros más directos con
microelectrodos50,51. En ambos casos, los efectos de estos anestésicos
sobre el tálamo son similares a la inhibición talamocortical que se
produce de forma natural y que es característica del sueño NREM25.
la cantidad de anestésico necesaria para alcanzar una profundidad
determinada de anestesia. Este efecto se produce con 2-cloroadenosina, un potente análogo de la adenosina, y con dipiridamol, un
inhibidor de la recaptación de la adenosina y un inhibidor de la
adenosina desaminasa. Por el contrario, la administración de teofilina, un antagonista adenosinérgico, produce resistencia parcial a
la anestesia55. Desde una perspectiva mecánica, estos datos encajan
bien con el efecto de la adenosina sobre la activación del centro del
sueño del hipotálamo, el núcleo POVL (v. la explicación siguiente).
Mientras tanto, la exposición a anestésicos como el isoflurano
afecta a las concentraciones de somnógenos endógenos, de modo
que el isoflurano altera el equilibrio en el hipotálamo entre la prostaglandina E2, una prostaglandina que favorece la vigilia, y la PGD2,
una prostaglandina inductora del sueño56.
Efectos de los anestésicos
sobre los circuitos del sueño
El conocimiento de los sistemas de activación endógenos es un prerrequisito esencial para cualquier explicación de los mecanismos de
acción de los psicoestimulantes, los sedantes-hipnóticos y los anestésicos generales. Las acciones predichas de los anestésicos sobre la base
de sus efectos conocidos en células individuales que expresan receptores de neurotransmisores recombinantes únicos, como los receptores GABAérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos y orexinérgicos y los canales de calcio,
sodio o potasio activados por voltaje, permiten generar hipótesis
verificables. Sin embargo, los anestésicos se distribuyen por todo
el encéfalo (fig. 1-7)57, y como, en su mayoría, los núcleos activos
Cml
Cgl
Cx
Dml
Dgc
Hml
Hpc
CC
Csb
A
Privación de sueño
La privación de sueño potencia la acción hipnótica de los anestésicos,
como el propofol y el isoflurano52. Además, la deuda de sueño, que
en otro caso se produciría después de la privación de sueño, se disipa
durante la anestesia con propofol; sin embargo, aún se desconoce si
dosis hipnóticas de propofol podrían mejorar también otras características de la privación del sueño (p. ej., sobre la función inmunitaria)53. El monitor de índice biespectral, diseñado para monitorizar
la profundidad de la hipnosis inducida por anestésicos, también
parece ser útil para registrar el inicio y la profundidad del sueño54.
Somnógenos endógenos y anestésicos
La infusión de adenosina a dosis bajas potencia las acciones hipnóticas de los anestésicos intravenosos y volátiles, reduciendo así
C0005.indd 10
B
Figura 1-7 Distribución de la unión específica del halotano en el encéfalo de rata.
A, Este autorradiograma muestra la unión casi homogénea del anestésico volátil
halotano a una concentración de 100 ␮M mediante marcado de fotoafinidad
directo con 14C-halotano. Se observan algunas excepciones a la captación casi
uniforme en la sustancia blanca del cerebelo (Csb), la capa granular del cerebelo
(Cgl) y algunas regiones del hipocampo. B, La unión específica es inhibida
competitivamente por halotano no radiactivo 2,3 mM. CC, cuerpo calloso;
Cml, capa molecular del cerebelo; Cx, corteza; Dgc, capa de células granulares del
dentado; Dml, capa molecular del dentado; Hcp, capa de células piramidales del
hipocampo; Hml, capa molecular del hipocampo. (Modificada de Eckenhoff MF,
Eckenhoff RG: Quantitative autoradiography of halothane binding in rat brain.
J Pharmacol Exp Ther 285:371, 1998.)
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Sueño, memoria y consciencia 11
durante el sueño y activos durante la vigilia envían señales direccionales que pueden ser inhibidoras mutuamente, excitadoras mutuamente o una inhibidora en una dirección con un retorno excitador,
es necesario estudiar de forma empírica los efectos reales de los anestésicos sobre la salida neta del circuito porque los modelos existentes
no tienen en consideración toda la complejidad de los circuitos58.
+
Corticotalámicas
−
+
+
+
+
−
Talamocorticales
Reticulares talámicas
Ch 5
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Colinérgicas del tronco encefálico
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Figura 1-8 La transición desde la vigilia hasta el sueño no de movimientos
oculares rápidos (NREM) se asocia a cambios característicos en el
electroencefalograma que se correlacionan con cambios subyacentes de los
patrones de descarga eléctrica de los sistemas corticotalámicos. Durante el
sueño NREM las neuronas talamocorticales son hiperpolarizadas por las neuronas
reticulares talámicas (axón verde superior). Esta acción impide que las señales
periféricas entrantes se transmitan hacia las neuronas corticotalámicas de la
corteza y produce de forma transitoria pero eficaz desaferentación de la corteza.
Las aferencias colinérgicas hacia el tronco encefálico pueden hiperpolarizar
simultáneamente las neuronas reticulares talámicas a la vez que despolarizan las
neuronas talamocorticales, devolviendo así el potencial de membrana de
las neuronas talamocorticales al valor inicial y restaurando la propagación del
potencial de acción que transfiere las aferencias sensitivas periféricas hacia las
neuronas corticotalámicas. Estudios recientes indican que cambios similares de
las propiedades de descarga de los bucles corticotalámicos pueden subyacer
también a la hipnosis inducida por anestésicos. Las conexiones excitadoras se
muestran en rojo, con signos de más en las sinapsis. Las conexiones inhibidoras
se muestran en verde, con signos de menos en las sinapsis. (Modificada de
Steriade M: The corticothalamic system in sleep. Front Biosci 8:d878, 2003.)
Sección I Fisiología y anestesia
Centros talámicos
Las teorías pasivas del sueño que formuló Bremer son similares a
muchos conceptos pasivos de la anestesia general. Un aspecto central
del sueño NREM y de la anestesia es que la corteza queda privada de
aferencia sensitiva. Ya sea por lesiones exógenas, como en el gato con
cerebro aislado de Bremer, o por el cierre endógeno de las compuertas
talámicas, los anestésicos parecen actuar sobre los circuitos del sueño
NREM, dando así lugar a mecanismos de acción compartidos. Dentro
del tálamo hay una arquitectura sencilla de tipos celulares formada
por neuronas reticulares y neuronas talamocorticales que se comunican con la corteza, a la vez que también integran las aferencias
periféricas (fig. 1-8). La activación de las neuronas reticulares durante
el sueño NREM y la anestesia produce hiperpolarización de las neuronas de interconexión talamocortical, lo que a su vez bloquea la
propagación del potencial de acción en todas las neuronas de interconexión talamocorticales. En consecuencia, se impide que las neuronas talamocorticales transmitan las aferencias periféricas hacia los
centros corticales superiores. Éste es el mecanismo mediante el cual
las compuertas talámicas se cierran para aislar, de forma transitoria
pero reversible, a la corteza de la periferia25,59,60. Se piensa que los
núcleos talámicos de la línea media tienen una participación fundamental en la generación de la conciencia consciente y la recepción
adecuada de las aferencias que proceden de la mayoría de los centros
activadores reticulares promotores del alertamiento21. Los estudios de
imagen confirman una reducción selectiva a nivel regional del flujo
sanguíneo, el metabolismo y, por extensión, la actividad del tálamo
en la línea media49,61. Recientemente se ha fortalecido el respaldo a
un «interruptor» talamocortical de la consciencia ante el hallazgo de
que la microinyección de nicotina en el núcleo centromedial del
tálamo revierte la hipnosis inducida por sevoflurano (se comenta más
adelante). Estas conclusiones están mitigadas por el hecho de que la
administración de nicotina en el núcleo centromedial produce convulsiones. Sin embargo, el respaldo a la idea del tálamo central como
centro de activación que es capaz de revertir la inconsciencia también
procede de textos sobre el estado vegetativo persistente. La estimulación de frecuencia elevada del tálamo central en la rata se ha asociado
a activación cortical generalizada y mejora de la función cognitiva62.
Además, se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda del
tálamo central revierte algunos de los déficits conductuales en un
paciente que ha tenido una lesión cerebral traumática63.
Como los receptores nicotínicos de acetilcolina se expresan
mucho en el tálamo, y como muchos anestésicos inhiben la transmisión de señales a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina, la supresión del sistema de activación colinérgico puede ser un
mecanismo mediante el cual muchos anestésicos producen inconsciencia64. Las medidas de EEG procesadas de la profundidad de los
anestésicos también muestran la importante participación del
sistema activador colinérgico, porque las infusiones intracerebroventriculares de neostigmina o del agonista muscarínico oxotremorina despiertan a ratas que han sido anestesiadas con isoflurano65.
1
Centros hipotalámicos
Los núcleos talámicos reciben aferencias procedentes del sistema
activador reticular ascendente del tronco encefálico y también
reciben aferencias hipotalámicas de los centros activos durante la
vigilia, como las neuronas histaminérgicas y orexinérgicas (v. fig.
1-5). Como ya se ha señalado, las compuertas talámicas se cierran
durante el sueño NREM y la exposición a varios anestésicos, y este
cierre se ve facilitado por la disminución de la llegada de señales
monoaminérgicas, colinérgicas y orexinérgicas durante la anestesia.
Los anestésicos GABAérgicos, como el propofol y los barbituratos,
ejercen sus efectos hipnóticos mediante la inactivación de las neuronas histaminérgicas del NTM66 (v. fig. 1-4). Esta acción se puede
explicar a nivel molecular por la potenciación de la proyección
GABAérgica inhibidora que procede del centro del sueño, el núcleo
POVL. A su vez, la desinhibición del núcleo POVL «apaga» otros
grupos activos durante la vigilia y refuerza aún más la actividad del
núcleo POVL. Este mecanismo de proalimentación estabiliza el
estado hipnótico14. El bloqueo de la señal histaminérgica promotora
de la vigilia también es el mecanismo mediante el cual el fármaco
antihistaminérgico difenhidramina precipita el sueño. La recuperación o la salida de la hipnosis anestésica está facilitada por las
neuronas orexinérgicas promotoras de la vigilia, que son inhibidas
por anestésicos volátiles como el isoflurano y el sevoflurano67.
9/7/10 11:41:17 AM
I
12 Fisiología y anestesia
Núcleos del tronco encefálico
Un hallazgo que ha surgido del estudio de las propiedades hipnóticas de diferentes anestésicos es que no hay una diana molecular
unitaria ni un centro de acción neuronal invariante común a todos
los anestésicos. Este punto se ilustra por la dexmedetomidina, un
agonista ␣2-adrenérgico. La hipnosis conductual de la dexmedetomidina se debe a la capacidad del fármaco de inactivar las neuronas
noradrenérgicas del LC (fig. 1-4). Este fenómeno desinhibe al núcleo
POVL, que posteriormente inactiva a otros centros de activación a
través de la transducción de señales inhibidoras GABAérgicas y
galaninérgicas del POVL, como ya se ha señalado68. Al igual que con
el propofol y los barbituratos que actúan sobre el NTM, la consecuencia habitual de la desinhibición del POVL es la estabilización
del estado hipnótico. Experimentos farmacológicos y de lesiones
que alteran la función activadora reticular monoaminérgica y la
sensibilidad a los anestésicos se pueden reinterpretar actualmente
en el marco de la actividad integrada de la red de activación. La
depleción de catecolaminas en el SNC, como norepinefrina, serotonina, dopamina e histamina, produce hipersensibilidad a los anestésicos69. Por el contrario, el pretratamiento con un inhibidor de la
monoaminooxidasa o la exposición aguda a anfetaminas, sustancias
ambas que incrementan las concentraciones de catecolaminas en el
encéfalo, produce resistencia parcial a los anestésicos70. Centrándonos de nuevo en las neuronas noradrenérgicas del LC, la depleción
química de norepinefrina con 6-hidroxidopamina71 y la destrucción
electrolítica de las neuronas del LC72 producen hipersensibilidad a
los anestésicos, probablemente mediante la eliminación de una
señal inhibidora que va hacia el núcleo POVL.
Estos tratamientos farmacológicos afectan a otros sistemas
monoaminérgicos además de las neuronas noradrenérgicas. Por otra
parte, la acción de las anfetaminas o de los inhibidores de la monoaminooxidasa sobre los sistemas serotoninérgico o dopaminérgico
podría también explicar parte de los efectos de los anestésicos. Como
respaldo a esta idea, la destrucción de las neuronas serotoninérgicas
de los NR con la toxina 5,6-dihidroxitriptamina o la lesión electrolítica directa de las neuronas serotoninérgicas de los NR también
producen hipersensibilidad a los anestésicos71,72. Una vez más, como
ocurre con las lesiones del LC, estas acciones se pueden interpretar
a la luz de la desinhibición parcial del núcleo POVL (v. fig. 1-4).
El descubrimiento de que el pentobarbital y el muscimol, un
agonista de los receptores GABAA, producen signos conductuales y
EEG de hipnosis cuando se microinyectan en un punto discreto del
tronco encefálico superior, denominado tegmento mesoprotuberancial
(TMP) en ratas, ha mostrado otro punto de acción importante de los
anestésicos73. Estudios de seguimiento neuroanatómico han mostrado
que las neuronas del TMP se proyectan hacia partes del tálamo, el
hipotálamo y el tronco encefálico, a las que tradicionalmente se reconoce como parte del sistema activado reticular ascendente. Al igual que
otros sistemas activos durante la vigilia conocidos, las neuronas del
TMP están activas de forma espontánea durante la vigilia, y se piensa
que reducen su frecuencia de descarga durante el sueño NREM y
durante la anestesia74. Las neuronas del TMP también se proyectan
hacia el sistema septohipocampal, lo que constituye un vínculo con
otro punto de acción de los anestésicos (v. más adelante).
Sistema límbico
Emociones intensas como el miedo, la ira y la alegría están acompañadas por un mayor estado de activación. Por tanto, no debería
sorprender que el sistema límbico, que responde al contenido emocional, esté conectado con los circuitos de activación. De forma específica, en el sistema límbico el septo medial y el hipocampo también
participan en la modulación de la consciencia. Este conocimiento de
la neuroanatomía ayuda a explicar cómo la inhibición del septo
medial o del hipocampo mediante la inyección local de muscimol
reduce las dosis de propofol y de pentobarbital necesarias para la
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hipnosis75. Más adelante se comenta la participación de estructuras
del sistema límbico, como el hipocampo y la amígdala, en la función
de la memoria y la amnesia mediada por los anestésicos.
Resumen
Aunque antes se consideraba que el sueño era un proceso pasivo
en el que la corteza pierde las aferencias, actualmente se reconoce
que es un estado generado de forma activa cuya génesis depende
de la contribución integrada de múltiples aferencias neuronales. El
mejor conocimiento de los correspondientes circuitos neuronales
que controlan el sueño y la vigilia ha abierto una serie de investigaciones sobre la hipnosis inducida por anestésicos. Estos estudios
indican que la inconsciencia inducida por anestésicos puede originarse en parte por las acciones selectivas de nuestros fármacos
sobre estos núcleos críticos. Un principio básico que parece enlazar
todos los estudios neuroanatómicos es que la inactivación de
estructuras que median la activación normal parece potenciar los
efectos de la hipnosis inducida por anestésicos generales. Por el
contrario, la activación de estas regiones parece producir resistencia parcial a la hipnosis inducida por anestésicos.
Memoria
En esta parte del capítulo abordamos los principales aspectos de
nuestro conocimiento de la memoria tal y como han evolucionado
en los últimos 100 años. Están claros tres aspectos principales76.
Primero, existen múltiples sistemas de la memoria formados por
regiones y circuitos neurales específicos del encéfalo. Segundo, hay
múltiples fases de la memoria que están mediadas por diferentes
mecanismos moleculares. Tercero, las alteraciones de la intensidad
de las conexiones entre las neuronas, denominadas plasticidad sináptica, son un componente crítico de la forma en la que los recuerdos
se almacenan en los circuitos neurales. Después de estudiar estos tres
aspectos principales de la investigación sobre la memoria, describimos los mecanismos moleculares mediante los cuales se almacenan
los recuerdos y definimos los posibles mecanismos mediante los
cuales los anestésicos podrían inducir amnesia. Dado que el hipocampo y la amígdala han sido el objetivo de muchos estudios de
almacenamiento de la memoria, y dado que la modulación de su
función puede subyacer a la amnesia inducida por los anestésicos,
nuestra explicación se centrará en estos sistemas de memoria.
A lo largo de los siglos la memoria ha fascinado a poetas,
filósofos y científicos. La memoria representa un cambio de conducta
dependiente de la experiencia, y es fundamental para nuestro sentido
del propio yo, además de para el desarrollo de la sociedad y la cultura
humanas. Por tanto no es sorprendente que durante siglos la memoria
haya pertenecido al dominio de los filósofos, muchos de los cuales
especularon sobre qué era la memoria y cómo se podría mantener a
lo largo de toda la vida. En su obra Teeteto, Platón proponía que los
pensamientos podrían quedar grabados en la memoria de la misma
forma en la que un anillo de sello hace una impresión en la cera. En
su análisis de una teoría de la cognición en Timeo, Platón fue uno
de los primeros que indicaron que el encéfalo contiene el alma racional, superior, que controla nuestras acciones, pero pensaba que esta
alma racional interactuaba con un alma de los apetitos, inferior, que
estaba en el abdomen para formar las imágenes en la superficie del
hígado77. El trabajo experimental sobre la memoria realizado por
científicos tiene sus orígenes en el siglo xix, cuando neurólogos y
psiquiatras como Jackson, Ribot y Alzheimer empezaron a identificar pacientes con déficits de memoria, y psicólogos como Hebbinghaus, Müller y Pilzecker empezaron a definir diferentes tipos y fases
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Sueño, memoria y consciencia 13
mer y había popularizado el frenólogo Joseph Gall. Karl Lashley, que
trabajaba en Harvard, propuso que la memoria podría no estar localizada en regiones específicas del encéfalo porque sus estudios de
lesiones en roedores no permitieron identificar dichos circuitos
específicos. Por el contrario, Lashley propuso sus leyes de la acción de
masas y la «equipotencialidad», ambas basadas en las ideas de que toda
la corteza cerebral contribuye a la memoria y que otras regiones
del encéfalo pueden compensar la lesión de una determinada región
del mismo81. Así, el estudio del caso de H. M. contrastaba de forma
llamativa con las conclusiones de Lashley. A los 27 años, a H. M. se
le realizó una intervención quirúrgica para resecar algunas partes del
lóbulo temporal en un intento de tratar una epilepsia intratable que
había aparecido después de un accidente durante la infancia. Como
quedó claro unos 40 años después, cuando se estudió el encéfalo de
H. M. mediante técnicas de resonancia magnética, su neurocirujano
Wilder Penfield había resecado la mayor parte del hipocampo bilateralmente y algunas partes de la amígdala82 (fig. 1-9). Por ello, no
es sorprendente que H. M. tuviera déficits graves de la memoria
anterógrada en su capacidad de adquirir nuevos recuerdos.
La evaluación neuropsicológica realizada por Brenda Milner
y otros profesionales mostró dos aspectos sorprendentes de la amnesia
que se produjo después de la cirugía de H. M.76,83. En primer lugar, el
paciente también tenía amnesia retrógrada, es decir, se habían perdido
algunos recuerdos de acontecimientos previos a la operación. Cuando
esta amnesia retrógrada se estudió con más detalle, se encontró que
el recuerdo de H. M. de acontecimientos separados en el tiempo
estaba intacto, y se mostró un «gradiente» de amnesia retrógrada que
Diferentes sistemas de memoria participan
en distintos tipos de memoria
A mediados del siglo xx se produjo una revolución en el campo de
la memoria como consecuencia del estudio del paciente H. M. por
Wilder Graves Penfield (1891-1976), Brenda Milner (1918-) y otros
autores. El trabajo relizado en la primera mitad del siglo xx que
siguió a la labor de Pavlov no permitió definir sistemas de memoria
específicos, como había indicado la obra de Jackson, Ribot y Alzhei-
Sección I Fisiología y anestesia
de la memoria78. Es importante señalar que los primeros trabajos
clínicos sobre pacientes con lesiones cerebrales situaban la memoria
en manos de los neurocientíficos, que definieron la importancia del
encéfalo para la memoria, en oposición a las propuestas anteriores
de los filósofos, en las que se proponía que la memoria dependía de
otros sistemas orgánicos. A la vez que se realizaba este trabajo experimental y clínico sobre la memoria, anatomistas como Santiago
Ramón y Cajal (1852-1934) estaban identificando los componentes
celulares fundamentales del sistema nervioso utilizando tinciones
histológicas para identificar diferentes clases de neuronas y células
de la glía en el encéfalo. La «doctrina neuronal» de Cajal le llevó a
postular que serían estas conexiones entre las neuronas (llamadas
posteriormente sinapsis) las que podrían mediar el almacenamiento
de la memoria79. Con el trabajo de Ivan Pavlov (1849-1936) sobre el
reflejo condicionado, el ámbito de la memoria comenzó a ser un
componente central del creciente campo de la psicología80.
1
Memoria a largo plazo
No declarativa (implícita)
Declarativa (explícita)
Habilidades
procedimentales
Datos
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A
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Acontecimientos
Lóbulo temporal medio
Diencéfalo
Hipocampo
Estriado
Condicionamiento
clásico simple
Cebado
Neocorteza
Aprendizaje no
asociativo
Respuestas
emocionales
Musculatura
esquelética
Amígdala
Cerebelo
Vías
reflejas
Sistema límbico
Circunvolución cingulada
Lóbulo
parietal
Lóbulo
frontal
Fórnix
Lóbulo
occipital
Lóbulo
temporal
B
Tálamo
Cerebelo
Protuberancia
Bulbo
raquídeo
Amígdala
Hipocampo
Figura 1-9 Hay distintos tipos de memoria (A) que están mediados por diferentes sistemas del encéfalo (B).
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I
14 Fisiología y anestesia
Izquierda
Derecha
C
Figura 1-9 (cont.) El paciente H. M. tenía déficits selectivos de la memoria declarativa para hechos y acontecimientos producidos después de la resección
quirúrgica de algunas partes del lóbulo temporal medial, que incluían el hipocampo (C; la porción resecada se señala con un asterisco, la porción restante del
hipocampo se marca con una flecha). (A, Modificada de Squire LR, Zola SM: Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems. Proc
Natl Acad Sci USA 93:13515, 1996; C, De Corkin S, Amaral DG, Gonzalez RG y cols.: H. M.’s medial temporal lobe lesion: Findings from magnetic resonance
imaging. J Neurosci 17:3964, 1997.)
disminuye con el tiempo. Esta observación de amnesia retrógrada
limitada en el tiempo concuerda con la «ley de regresión» propuesta
por Jackson y Ribot, que indica que los recuerdos recientes son los
primeros que se ven afectados por la amnesia84,85. Esta observación
también indica que la recuperación y el almacenamiento de recuerdos a muy largo plazo (la denominada memoria remota) están
mediados por circuitos neurales que no se alteraron en la operación
realizada a H. M. Actualmente sabemos que estos recuerdos a muy
largo plazo necesitan a la corteza, en particular la corteza cingulada
anterior, para su almacenamiento y recuperación86. En segundo lugar,
y lo que tal vez sea más importante, H. M. tenía una capacidad de
aprendizaje y una memoria normales para determinadas tareas,
hallazgo que se demostró por primera vez para una tarea de escritura
especular. Este segundo aspecto de la amnesia de H. M. dio lugar a
la idea de múltiples sistemas de memoria, cada uno de los cuales
media tipos particulares de memoria. Parece haber al menos dos
motivos por los que Lashley no observó la existencia de sistemas de
memoria discretos. Las lesiones de H. M. no estaban enfocadas de
forma precisa en circuitos neurales específicos, y sus tareas conductuales, que eran tareas de laberinto complejo, no estaban configuradas
para estudiar de forma selectiva sistemas de memoria específicos.
Las conclusiones del estudio de H. M. se han confirmado y
ampliado a lo largo de los últimos 50 años, y se han observado
déficits de memoria similares en pacientes con lesiones limitadas
a subregiones específicas del hipocampo83,87,88. Se han definido
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diversos sistemas de memoria con experimentos de lesiones y con
estudios de resonancia magnética funcional (fig. 1-9).
Tipos de memoria
La memoria se divide en dos grandes clases, denominadas memorias
declarativa y no declarativa, dependiendo de si el recuerdo se puede
evocar de forma consciente o no89. La memoria no declarativa incluye
la memoria procedimental, de la que son ejemplos evidentes montar
en bicicleta y la escritura especular. La memoria declarativa, que se
recuerda de forma consciente, incluye la memoria semántica y la
memoria episódica. La formación hipocampal, lesionada en el paciente
H. M., es un componente importante del sistema de la memoria
episódica (v. fig. 1-9). De hecho, H. M. tenía déficits específicos de su
capacidad de almacenar y evocar recuerdos específicos, la memoria
de los hechos y acontecimientos, que constituye la mayor parte de
nuestro recuerdo consciente de las experiencias vitales. Aunque la
mayoría del trabajo se ha centrado en la importancia del hipocampo
en la evocación de los recuerdos episódicos, trabajos recientes han
ampliado el estudio del hipocampo para investigar si los pacientes con
lesión del hipocampo pueden imaginar nuevas experiencias90. Los
pacientes con lesión del hipocampo tienen dificultad para imaginar
una nueva experiencia, en parte porque sus experiencias imaginadas
carecen de coherencia espacial y están formadas por imágenes frag-
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Consolidación de la memoria y diferentes
fases de la memoria
En 1900, Georg Elias Müller (1850-1934) y su alumno Alfons Pilzecker (1865-1949), que trabajaban en la Universidad de Göttingen, en
Alemania, publicaron un trabajo fundamental de 300 páginas que
describía 40 experimentos sobre la naturaleza de la memoria92. En esta
obra, Müller y Pilzecker presentaban datos evidentes de que la memoria
no aparece inmediatamente después del aprendizaje, sino que tarda
un tiempo en consolidarse y almacenarse. Sus datos principales procedieron de dos clases de observaciones, llamadas perseveración e
inhibición retroactiva. Utilizando listas de sílabas sin sentido presentadas por parejas, Müller y Pilzecker encontraron una intensa tendencia a mantener los pares de sílabas en la mente de la persona durante
varios minutos después de su aprendizaje. Se interpretó que esta «perseveración» reflejaba la persistencia de un rastro de memoria que era
necesario para codificar el recuerdo. En un conjunto de experimentos
diseñados para verificar esta idea, presentaron a los individuos una
segunda lista de palabras algún tiempo después de la primera lista. Si
entre la segunda y la primera lista pasaban 30 segundos se observaba
«interferencia retroactiva»: las personas tenían menos retención de la
primera lista de palabras. Si el aprendizaje de la segunda lista se retrasaba en 6 minutos, no se observaba esta interferencia. Müller y Pilzecker concluyeron: «Después de todo esto, no hay otra alternativa que
asumir que tras la lectura de una lista de sílabas, algunos procesos
fisiológicos, que sirven para fortalecer las asociaciones inducidas
durante la lectura de esa lista, continúan con una intensidad decreciente durante un período de tiempo» (citado por Lechner y cols.92).
Con estos experimentos iniciales Müller y Pilzecker sentaron la
base de lo que actualmente se denomina consolidación de la memoria,
la idea de que los recuerdos persisten inicialmente en un estado frágil
y se estabilizan a lo largo del tiempo, a medida que se consolidan en
la memoria a largo plazo93. Aunque inmediatamente se reconoció que
el trabajo sobre la perseveración y la interferencia retroactiva explicaba
la amnesia retrógrada con gradación temporal que habían observado
Ribot y Jackson en sus pacientes, esta idea tardó algún tiempo en
aplicarse a estudios en animales. No fue hasta 1949 cuando se describió
interferencia retroactiva en roedores con el uso de descargas electroconvulsivas para inducir amnesia retrógrada94,95. En un trabajo teórico
realizado al mismo tiempo, Hebb y Gerard95,96 propusieron que la
memoria estaba formada por dos «registros» de actividad neural reverberante, que dan lugar primero a la memoria a corto plazo y después
a la memoria a largo plazo (fig. 1-10). Una pregunta interesante que se
sigue explorando de forma activa es si estos registros de memoria a
corto y a largo plazo aparecen en serie o en paralelo. Aunque muchos
trabajos asumen que aparecen en serie, algunos intrigantes experimentos indican que se pueden formar de manera independiente en paralelo. A pesar de que muchos trabajos sobre la consolidación de la
memoria se han centrado en los deterioros de la memoria después del
entrenamiento, la memoria también se puede potenciar durante el
período de consolidación, como demostró el trabajo de McGaugh93.
Así, la existencia de períodos de consolidación de la memoria constituye un mecanismo importante desde el punto de vista evolutivo para
modular nuestras respuestas a las experiencias aprendidas.
Los conceptos de consolidación de la memoria tuvieron una
importancia crítica para el desarrollo de abordajes de base biológica con el fin de explicar el almacenamiento de la memoria. En
particular, los postulados de que cambios estructurales podrían
subyacer a los registros de memoria llevaron al desarrollo de la idea
de que las proteínas podrían mediar el almacenamiento de la
memoria, y después que era necesaria la síntesis de ARN97. Con el
desarrollo de la biología molecular, el hallazgo de que la traducción
y la transcripción eran básicas para el almacenamiento de la memoria
Sección I Fisiología y anestesia
mentadas en ausencia de una representación configural de un contexto ambiental. Aparte de su función en nuestra evocación consciente
de nuestro pasado, el hipocampo también hace una contribución
fundamental a nuestra capacidad de imaginar nuevas experiencias.
La existencia de múltiples sistemas de memoria constituye una
herramienta analítica crítica para el análisis de los déficits de memoria
observados en los pacientes. Un ejemplo particularmente llamativo de
esta «doble disociación» entre los tipos de memoria procede del
trabajo de Damasio y cols.91. Exploraron con tareas de condicionamiento clásico a un paciente con lesión bilateral de la amígdala y a un
paciente con lesión bilateral del hipocampo. El paciente con lesión de
la amígdala no podía adquirir el condicionamiento de respuestas autónomas, pero sí adquirió el conocimiento declarativo sobre los estudios
de condicionamiento. Por el contrario, el paciente con lesión del hipocampo aprendió las respuestas autónomas condicionadas pero no los
datos. Una implicación clínica de la existencia de múltiples sistemas
de memoria es que se pueden utilizar pruebas neuropsicológicas adecuadas combinadas con resonancia magnética estructural y funcional
para identificar la base de los déficits de memoria en los pacientes.
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Intensidad de la memoria
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Memoria a corto plazo
(segundos a horas)
Memoria a largo plazo
(horas a meses)
Duradera
(meses a toda la vida)
Logaritmo del tiempo
Figura 1-10 La memoria está formada por diferentes fases que incluyen memoria a corto plazo, memoria a largo plazo y memoria duradera. Hay mecanismos
moleculares distintos que subyacen a cada una de estas fases. Aunque estas fases de la memoria se muestran esquemáticamente como si aparecieran en
serie, los datos indican que también pueden existir, en parte, en paralelo, lo que implica que están mediadas por mecanismos moleculares distintos que
actúan de forma independiente. (De McGaugh JL: Memory—a century of consolidation. Science 287:248, 2000.)
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