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Bases genéticas de la obesidad
Dra. Amelia Marti del Moral
Catedrática de Fisiología
09/06/2014
Vocal
de Alimentación del COFNA
Porcentaje de población con IMC >30 Kg/m2
• En España, 54% de
prevalencia del sobrepeso y
obesidad (17%) en adultos
y 28% en niños (de 2 a 17
años).
17,3%
• Tasa de sedentarismo en
adultos 44% y 18% en
menores de 18 años.
Encuesta Nacional de Salud de
España 2011/12. AESAN 2013
Las cifras de obesidad
mórbida: de 1,8 a 6,1 por cada
1,000 sujetos in 14 años
Basterra-Gortari, F. et al. 2011.
Una enfermedad compleja y poligénica
T
Heredabilidad del IMC
40-70%
T: Timina, A: Adenina
T
T
T
A
Polimorfismos o
variantes genéticas
Mapa de cromosomas humano con loci de obesidad
FTO
6
Variantes genéticas relacionados con el
control de la ingesta (hipotálamo)
LEP
MC4R
De ADN (A,T,C,G) a proteínas (aa)
Leptina sobre la Ingesta…
La leptina estimula
POMC e inhibe AGRP,
aumenta la inhibición
del apetito causada por
MC4R
Hipotálamo
NPY
AGRP
-
MC4R
+ POMC
+
a-MSH
Leptina
adipocito
-
Ingesta
+
 La activación de MC4R inhibe la
ingesta
JCEM 2001, 86: 1442-1446
De variante genética a proteína truncada
Monogenic obesity
Familia de sujetos con déficit de LEPTINA
Obesidad severa de
aparición precoz
2 primos de Pakistan:
- Niña de 8 años 86 kg
- Niño de 2 años 29 kg
Apetito voraz
Hiperinsulinemia
Edad ósea adelantada
No tienen leptina
Monogenic obesity
Deficit de MC4R Causa Obesidad
Hermano de
Niño de 9 años,
con variante en
MC4R (2 alelos)
16 años
Edad ósea adelantada
Obesidad severa de
aparición precoz
Apetito voraz
NEJM, 2003
No tienen receptor de melanocortina 4
La contribución de la genética a la obesidad…
Origen poligénico
Síndromes
pleiotrópicos
?
Origen monogénico
Cohen, Alstrom,
Prader-Willi,
Bardet-Biedl…
LEPTINA (LEP)
RECEPTOR DE LEPTINA
(LEPR)
RECEPTOR DE
MELANOCORTINA 4 (MC4R)
Genética de la Obesidad humana hoy…
>30 loci para obesidad en estudios GWAS
249,796 individuos, GIANT study
Nat. Genet, 2010
12
Aumento del IMC según variante genética
Cada alelo de
riesgo aumenta
el peso entre:
180 g y 1400 g
Hasta 5 % de la
heredabilidad del IMC
13
Predisposición genética a la obesidad
Score de PG: Sumando los alelos de riesgo de un individuo
Diabetes. 2010; 59:2980-8
PLoS Med. 2010;7(8).
14
El estilo de vida influye sobre la obesidad
Pero hay interacción…..………
Obesity = G + E + (G X E)
F. Genéticos
F. del estilo de vida
Mayor riesgo de obesidad en adultos si elevado
consumo de carbohidratos y variante ADRB2
Variante Gln27Glu del gen ADRB2
P for interaction < 0.05
Variante
Gln27Glu
Genotipo: Gln27Gln
J Nutr 2003; 133:2549-54.
El riesgo relativo de obesidad en niños
aumenta con horas de TV y variante ADRB2
Variante Gln27Glu del gen ADRB2
OR for obesity
100
10
▲=alelo de riesgo ●= alelo normal
1
0
6
18
12
24
30
36
42
Hours of TV/week
Niñas
OR
95% CI
P
Genotipo Gln27Glu
7.92
1.89-33.19
0.005
Actividad fisica (METs-h/semana)
0.92
0.88-0.96
<0.001
Horas de TV (h/semana)
1.14
1.05-1.24
0.003
Interacción
(producto = Gln27Glu X TV)
0.92
0.85-0.99
0.023
Int J Ped Obes 2006;1:83-8
www.estudioevasyon.com
Proyecto
165 adolescentes con sobrepeso y obesidad (103 niñas y 62 niños)
Santander
Pamplona
Restricción calórica moderada
Zaragoza
Madrid
Granada
Programa de actividad fisica
Ayuda psicológica
20
Score de Predisposición Genética
Minor risk allele
prevalence
Gene
Polymorphism Risk Allele Minor risk allele
FTO
rs9939609
A
T
0.44
FTO
rs7204609
C
T
0.02
MC4R
rs17782313
C
T
0.22
PPARg
rs1801282
G
C
0.11
IL6
rs1800795
G
C
0.29
TMEM18
rs7561317
G
A
0.16
ADIPOQ
rs822395
A
C
0.29
ADIPOQ
rs2241766
T
G
0.31
ADIPOQ
rs1501299
G
T
0.25
Score de PG: Sumando los alelos de riesgo de cada individuo
J Pediatr. 2012;161:466-470
21
Efectos del Score de Predisposición
Genética sobre IMC, peso y masa grasa
AL INICIO
5
20
4
15
10
3
5
0
6
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10 11
12
Genetic Predisposition Score (GPS)
30
49
47
25
45
20
43
15
41
10
39
5
37
35
0
2
6
51
6
13
13
7
6
7
p for trend=0.231
40
8
8
110
35
100
30
25
90
20
80
15
10
70
5
0
60
66
77
88
99
10
10
GPS
11
11
12
12
9
9
10
10
GPS
11
11
12
12
13
13
J Pediatr. 2012;161:466-470
13
13
Weight
25
53
35
Fat Mass Percentage
30
p for trend<0.001
40
Subjects
6
Subjects
Subjects
35
7
BMI-SDS
p for trend=0.002
40
Cambios bioquímicos más favorables
en sujetos con bajo score genético
A LOS TRES MESES
SCORE GENETICO < 9
Disminución IMC-SD
p
∆ Leptina (ng/ml)
SCORE GENETICO > 9
Disminución IMC-SD
p
5.43 (1.86 to 9.00)
0.004
-1.34 (-7.37 to 4.69)
0.651
∆ Adiponectina (ng/ml)
-1.37 (-2.89 to 0.16)
0.076
-0.71 (-0.55 to 0.43)
0.499
∆ Glucosa (mg/dl)
6.54 (0.13 to 12.95)
0.046
-3.03 (-9,39 to 3.33)
0.343
∆ Colesterol (mg/dl)
13.63 (1.61 to 25.68)
0.027
0.95 (-10.08 to 11.99)
0.863
∆ Trigliceridos (mg/dl)
19.27 (-1.64 to 40.18)
0.070
0.18 (-23.65 to 24.01)
0.988
∆ LDL-colesterol (mg/dl)
3.43 (-16.76 to 23.63)
0.734
-22.32 (-43.23 to -1.41)
0.037
∆ Apolipoproteina A1 (mg/dl)
13.08 (1.55 to 24.61)
0.027
-1.07 (-10.70 to 8.56)
0.822
∆ Apolipoproteina B (mg/dl)
9.90 (3.08 to 16.72)
0.005
4.32 (-1.89 to 10.54)
0.166
∆ Protein C-Reactiva (mg/dl)
1.01 (-0.16 to 2.18)
0.088
0.42 (-1.05 to 1.88)
0.567
J Pediatr. 2012;161:466-470
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“Nutrición de los sistemas”
Componentes
bioactivos de
los alimentos
N
u
t
r
i
g
e
n
ó
m
o
i
c
a
Nutrigenetica
ADN
Epigenetica
Nutritional
Transcriptómica
ARN
Nutritional
Fenotipos
Proteínas
Proteomics
Metabolomics
Metabolitos
¿ Qué comida
según TU genética,
epigenética, microbiota
transcriptómica, metabolómica…….
es la mejor para tí ?
Factor de riesgo
Gift from Prof. Mike Gibney
! Muchas gracias !