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El rol de los factores genéticos en el origen de la Obesidad. Rolando Hernández Fernández Gasto. Ingreso. Balance energético. Gasto. Ingreso. Alteraciones del balance energético. Hipótesis 1 La obesidad se origina por un trastorno en los mecanismos que controlan el peso corporal. arcuatus ventro-medial paraventricular NPY POMC NPY: Neuropéptido Y. POMC: pro-opiomelanocortina Apetito Orexigénicas NPY Anorexigénicas POMC Apetito NPY POMC INSULINA LEPTINA Apetito POMC NPY GRELINA Apetito NPY POMC YY3-36 Apetito NPY POMC LEPTINA GRELINA INSULINA YY3-36 Centros corticales superiores que controlan el apetito. NTRK2 BDNF MC4R Vía orexigénica MC4R NPY MC4R Vía anorexigénica α-MSH MC4R MC4R α-MSH NPY Adipocitos LEP LEP LEPR Neuronas NPY Neuronas POMC LEP LEP LEP LEP LEPR Hipótesis 2 La obesidad se origina por mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en los mecanismos de control del peso corporal. Objetivo: Buscar en obesos mutaciones en esos genes. Genética Molecular Clásica LEPTINA 7q31.3 5´UTR 16 kDa 1977 Niños Pakistaníes ΔG133 No se segrega RECEPTOR DE LEPTINA 1p31 1 18 Familia Argelina Empalme anormal. Deficiencia de Leptina o de su Receptor. Peso normal al nacimiento que aumenta rápidamente. Hiperfagia intensa. Agresividad por los alimentos. Hipotiroidismo hipotalámico. Hipogonadismo hipogonadotrópico. ANTES DESPUÉS Leptina. Peso 40 kg. Peso 29 kg. Edad 3 años Edad 6 años Pro-opiomelanocortina POMC. 2p23.3 ATG TGA PS NT PU ACTH β-LPH PC1 γ3-MSH α-MSH CLIP γ1-MSH CLIP: Corticotropin-Like Intermédiate lobe Peptide γ-LPH β-MSH β-End PS NT PU ACTH β-LPH PC1 α-MSH β-MSH Deficiencia de POMC. Primera ACTH infancia. Hipoglicemia. Cortisol Ictericia prolongada. Susceptibilidad a las infecciones. HIPERFAGIA. Piel pálida OBESIDAD. Cabellos rojos RECEPTOR 4 DE MELANOCORTINA (MC4R) 18q22 333 aa 80 % DEFICIENCIA DE MC4R. Prevalencia = 1 – 2,5% de personas con IMC > 30 kg m-2 Hiperfagia que comienza en el primer año de vida. Masa grasa. Masa magra. Masa ósea. Insulinemia. Crecimiento en la primera infancia. PROHORMONA CONVERTASA 1 (PC1) 5q15-q21 1 14 RER GS 66 kDa DEFICIENCIA DE PC1 Obesidad temprana. Hipogonadismo hipogonadotrópico. Hipoglicemia postprandial. Hipocortisolemia. Disfunción del intestino delgado. Pro-glucagón. Pro-gastrina. Desarrollo del sistema nervioso. SIM1: single-minded homologue 1. BDNF: brain derived neurotropic factor. NTRK2: neurotrphic tyrosine kinase receptor 2. En el nuevo milenio No se estudia gen por gen sino el genoma completo. Estudios de asociación en el genoma global (GWAS: Genome-wide association study) 2006 60 análisis genómicos. 250 QTL: Sitios de rasgos cuantitativos. Varios genes candidatos. 2007 Dos grupos identificaron el FTO. Existe una variante común asociada con el Índice de Masa Corporal y con alto riego para la obesidad de forma inequívoca. FTO: Fat mass and obesity associated 2007 En personas con los dos alelos productores del riesgo: Ingesta. Saciedad. Lipolisis. 2010 16p11.2 600 kb 28 genes 2010 Obesidad con alta penetrancia Hiperfagia Trastornos psiquiátricos (esquizofrenia) 2011 Delgadez extrema Fallas del desarrollo Trastornos psiquiátricos (autismo) Trastornos alimenticios (anorexia nervosa) Ambiente Ingreso. Gasto. Genoma Receptores Nucleares. Expresión de genes Unión al ADN Dimerización Unión del ligando Receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ) PPARG1 PPARγ1 PPARγ3 PPARG2 PPARγ2 Dietas con alto contenido en grasas Expresión de PPARγ Especialmente en la grasa visceral Ligandos naturales Ácidos grasos Derivados de ácidos grasos Ácido icosapentanoico 9,13-hidroxioctodecadienoico Ligandos artificiales Tiazolidinedionas Adipocitos grandes Adipocitos pequeños Pre-adipocitos PPARγ PPARγ Lipasa de lipoproteínas Proteína transportadora de ácidos grasos Acil-CoA sintetasa Proteína de unión a ácidos grasos Receptor adrenérgico β3 Leptina El número de adipocitos Captación de ácidos grasos La lipogénesis Apetito Lipolisis Hacia el futuro: Mejorar la selección de las personas a estudiar. Mejorar el diagnóstico de obesidad. El IMC no resulta siempre un buen indicador de obesidad. Mejorar la obtención de datos acerca de la conducta alimenticia.
