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Conociendo a la célula de Langerhans
Silvia Frede1, Alejandro Zaya2, María Elisa Dionisio de Cabalier2 y Ernesto Hliba1
RESUMEN: La célula de Langerhans (CL) representa uno de los elementos más eficaces del
sistema inmunológico. Presentes desde las primeras etapas de la vida embrionaria, no sólo
endocitan, procesan a los antígenos tópicos o ambientales, sino que tienen la capacidad de
migrar hacia ganglios linfáticos para presentar los mismos a los linfocitos TCD4.
Si bien su estructura y funcionalidad aún no están bien establecidas, se conoce que el
gránulo de Bierbeck posee entre otras una proteína denominada Langerina, la cual estaría im­
plicada en el proceso de endocitosis.
Muchas líneas de investigación están abocadas al análisis de estos elementos, debido a
que podrían estar implicadas en la génesis de diferentes neoplasias como linfomas, melano­
mas y carcinoma de cuello uterino, y a partir de ésto, la generación de vacunas antitumorales
es un área donde el desarrollo de la inmunología, aunada a la biología molecular, avanzan en
forma continua.
Palabras claves: célula de Langerhans - inmunidad - neoplasias - vacunas.
ABSTRACT: Langerhans· cells are one of the most efficient elements of the skin immune sys­
tem. They appear during early intrauterine life. Besides endocytosis and processing of topical
and environmental antigens, they are able to migrate to the lymph nodes and interact with CD4
+ T-Lymphocytes.
Although their structure and function are not completely known yet, it is known that Bierbeck's
organelle has a protein which is named langerine, which plays a role in endocytosis.
Severa! investigative lines are dedicated to study these elements, since they could be impli­
cated in the generation of severa! neoplasms, such as lymphoma, melanoma and cervical uteri­
ne carcinoma. The creation of dendritic cells vaccines for cancer treatment represents the new
goal of immunology and molecular biology, which are in continue advance.
Keywords: Langerhans' ce/Is - immunity - neoplasms - vaccines - dendritic ce/Is.
Arch. Argent. Dermatol.
INTRODUCCION
54:97-101, 2004
En las secciones histológicas con tinciones habitua­
les se las observa como células claras, con núcleos re­
La célula de Langerhans (CL) deriva de progenitores
niformes en la región suprabasal de la epidermis.
de la serie promielocítica. A nivel de epidermis, constitu­
En Microscopía de Alta Resolución (MOAR) y micros­
yen alrededor del 2 al 4% de los elementos presentes,
copía electrónica, estos elementos presentan un núcleo
encontrándoselas también en mucosa de vagina y boca,
plegado, el cual está inmerso en un citoplasma con lar­
ganglios linfáticos y timo1·3•
En la vida intrauterina son detectables a partir de la
gas prolongaciones dendríticas. No poseen complejos
desmosomales ni tonofilamentos 1 56.
séptima semana de gestación. En este momento adquie­
Dentro del citoplasma se observa una organela de­
ren actividad de ATPasa, enzima que se ubica en la mem­
nominada gránulo de Bierbeck, de forma discoidal, y oca­
brana plasmática y utiliza la energía para bombear so­
sionalmente puede observarse una vesícula en uno o
dio hacia el exterior y potasio al interior celular. A los dos
ambos extremos de la estructura. Al corte posee una
meses de la vida fetal comienzan a expresar el marca­
forma muy peculiar "en raqueta de tenis"1 3.
dor de membrana CD1 y ya a las 1 O semanas exhiben a
Se ha identificado una proteína denominada Lange­
nivel citoplasmático los gránulos de Bierbeck. En la eta­
rina, la cual estaría implicada en la génesis de los grá­
pa neonatal ya expresan el marcador S1 00 145.
nulos de Bierbeck. La misma es internalizada por proce­
sos de endocitosis mediados por receptores.
' Patología Humana. Departamento de Bioquímica Clínica. Facul­
tad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.
2
Primera Cátedra de Dermatología. Hospital Nacional de Clíni­
cas. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Córdoba.
Recibido: 8-11-2002.
Aceptado para publicación 24-11-2003.
Los gránulos comienzan a formarse a partir del reci­
claje de preestructuras o formaciones pregranulares, que
en general se ubican en el área pericentriolar, sitio don­
de se acumula langerina1 3.
97
Silvia Frede y colaboradores
A nivel experimental, la inhibición de la endocitosis
produce la aparición de estructuras similares a los grá­
el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y el factor de
las Stem Cell (SCT ).
nulos de Bierbeck, que se unen a la membrana plasmá­
Cuando estas células están en reposo expresan
tica. La inhibición del reciclaje induce la aparición de los
gránulos unidos a una red tubular endosómica3.
CD14, cuya expresión principal se encuentra en la serie
Al madurar la CL, el tráfico de langerina queda aboli­
do con la consecuente depleción de los gránulos.
promielocítica y su funcionalidad es la de ser un recep­
tor de lipopolisacáridos (LPS). Asimismo expresan CD1a,
CD1 b y CD1c, moléculas asociadas a la microglobulina
b2, cuyas funciones probables serían las de ligar linfoci­
CELULA DE LANGERHANS E INMUNIDAD
tos Ty81•
Cuando un Antígeno (Ag.) penetra en piel ya sea por
Las CL son las responsables de la génesis de la cas­
vía tópica o inyectable, estas células adquieren no sólo
cada inmunitaria, ya que poseen una extraordinaria ca­
pacidad para iniciar y regular la respuesta inmune1 .
cambios morfológicos sino también moleculares, los
Estudios in vitro demuestran que estas células al ori­
ginarse en la serie promielocítica son estimuladas por el
factor estimulador de colonias de macrófagos (GM-CSF),
cuales permiten la captación del Ag., su procesamiento
y posterior migración al ganglio linfático.
A estos cambios se los denomina maduración de la
célula de Langerhans.
En la piel, para actuar en la respuesta infla­
matoria, las CL son reclutadas por una que­
mocina (molécula de adhesión) MIP-3 a /CCL
20. Esto es debido a que las CL presentes en
la piel son escasas, por lo que el reclutamiento
es fundamental para el desencadenamiento de
la respuesta inmune1 7.
Una vez internalizado el Ag., esta célula tie­
ne la propiedad de migrar por vía linfática has­
ta el ganglio donde presentará la molécula an­
tigénica al linfocito T CD4+ . Este hecho deter­
mina que se la considere una eficaz célula pre­
sentadora de antígenos (CPA). Sin embargo,
para la presentación necesitan expresar espon­
táneamente niveles elevados de moléculas de
clase
11 del complejo mayor de histocompatibi­
lidad (CMH) y una glucoproteína 87.
Fig. 1: Grupo de células de Langerhans en epidermis. Microscopía óptica de alta
resolución (MOA R). Coloración de azul de toluidina X400.
El CMH es una región de genes polimórfi­
cos, cuyos productos se expresan en la super­
ficie de varias células. Debido a que las molé­
culas del CMH están asociadas a la membra­
na y no se secretan, los linfocitos T pueden
reconocer Ag. proteicos sólo cuando se unen
a la superficie de otras células. Esto produce
una limitación de la activación de la célula T,
de forma tal que sólo interaccionarán con otras
moléculas que transporten Ag. asociados al
CMH y no con Ag. solubles.
Los Ag. asociados a moléculas de clase
11
son reconocidos por células T cooperadoras
CD4+. Este complejo molecular (Ag - CMH
11)
se expresa sólo en linfocitos B, macrófagos,
células dendríticas y endoteliales.
Un rasgo fundamental en las CL es que
aumentan la expresión de moléculas de clase
11 en respuesta al interferóny1 ª·
El procesamiento del antígeno es la trans­
Fig. 2: Se aprecia en estratos intermedios de la epidermis una célula con los
formación de proteínas nativas en fragmentos
rasgos de las células de Langerhans, de citoplasma claro y núcleo arriñonado.
peptídicos asociados al CMH por la CPA. Tan­
Coloración de PAS X400.
to CL como macrófagos se pueden unir a antí-
98
Arch. Argent. Dermatol.
Conociendo a la célula de Langerhans
TABLA 1
MOLECULAS PRESENTES EN CELULAS DE LANGERHANS EN DIFERENTES ES TADIOS
Molécula
Expresión celular
F unción
CD14
S erie promielocítica
R eceptor de LPS
Asociación
¿
?
CL Embrionarias
CL
CD1a
en reposo
CD 1b
CL en reposo
CD2
CL en reposo
s 100
CL Embrionarias
�
Ligar linfocitos
�
genos muy diferentes con poca o ninguna especificidad,
Ji2
rísticas más sobresalientes son:
mediante moléculas que aún están poco definidas.
Minutos después que el antígeno penetra en la célula
microglobulina
T Ty()
•
Endocitocis del Ag. proteico nativo desde el medio
extracelular a la CL.
por endocitosis mediada por receptores en vesículas re­
•
Procesamiento del mismo en estructuras tales como
cubiertas de clatrina, éstas se ubican dentro del citoplas­
endosomas o lisosomas ácidos, lo cual conduce a la
ma denominándose endosomas. El tráfico del contenido
generación de fragmentos peptídicos pequeños por el
de las vesículas es continuo y concluye en el lisosoma.
clivaje de la proteína nativa.
El procesamiento antigénico es un fenómeno que
debe considerarse temporal y metabólico y sus caracte-
•
Los péptidos se unen a las moléculas de clase
11
del CMH dentro de las vesículas endocíticas.
Expresión del complejo péptido-CMH en
•
la superficie celular.
Reconocimiento del complejo por parte
•
de los linfocitos T.
Es interesante señalar que las CL aisladas
no activan a linfocitos T, pero tras un cultivo
corto
(24
a
48
hs) adquieren la capacidad de
hacerlo. Se cree que este cultivo es análogo
in vitro a la migración de las CL desde epider­
mis a ganglios linfáticos. Al diferenciarse en
5
CPA muy potentes, el proceso asegura que la
activación de la célula T se realice en ganglio
y no en piel17
•
•
Esquema de la diferenciación y maduración de las células de Langerhans
(CL).
1. Las CL derivan de precursores promielocíticos inmaduros. Mediante la acción
del GM-C S F, FNT alfa y SC F los mismos se diferencian hacia CL inmunocompe­
tentes.
2. Las CL son reclutadas por medio de las quemocinas MIP3 alfa/ CCL 20.
3. Cuando una partícula con capacidad antigénica ingresa en la piel, es captada
y fagocitada por la CL.
4. Una vez que es fagocitado el antígeno, comienza el proceso de maduración de
la CL. Esta a su vez migra hacia los vasos linfáticos de la dermis.
5. Ya en el ganglio, la CL culmina con su proceso madurativo y presenta el antíge­
no a los linfocitos T, produciéndose la activación de estos últimos.
Tomo 54 nº 3, Mayo-Junio 2004
RELACION ENTRE LAS CELULAS DE
LANGERHANS Y DISTINTAS ENTIDADES
PATOLÓGICAS
Estudios realizados han demostrado en
forma fehaciente la existencia de una varia­
ción tanto cuanti como cualitativa de las CL
en neoplasias cutáneas y mucosas89.
•
Carcinoma de cuello uterino asociado a
virus papiloma humano(VPH):
La iniciación y progresión del carcinoma de
cuello uterino asociado a VPH está fuertemen-
99
Silvia Frede y colaboradores
te asociada a distintas alteraciones de
las CL. La zona de transformación del
cérvix uterino es un sitio que presenta
�(!) :·
la mayoría de lesiones intraepiteliales
escamosas, donde la densidad de CL
está significativamente reducida9• A ni­
u.....
vel molecular se ha observado que las
•
•
•
•
CL presentan poca o ninguna expresión
de CD1 /langerina, en contraste con la
HlA
zona de ectocérvix, donde los niveles
de estas moléculas son normales9•
•
Melanoma:
En experimentos realizados in vitro
se demostró que esta neoplasia puede
interferir en las primeras etapas de
maduración o capacitación de las cé­
lulas de Langerhans no maduras, lo que
proveería a este tumor uno de los tan­
tos mecanismos para escapar de la in­
munovigilancia3. Uno de éstos es la
depleción de CD1 a, CD1 4 y cadherina
E y una vez transformada en célula den­
Esquema de los pasos en el procesamiento y presentación del antígeno:
1. La célula de Langerhans (CL) incorpora una partícula con capacidad antigénica (Ag.)
mediante un proceso de fagocitosis mediada por receptores.
2. Las vesículas fagocíticas se fusionan con los lisosomas, produciéndose la degradación
enzimática de la partícula.
3. La partícula es degradada en fragmentos menores.
4. Estos fragmentos son expresados en la membrana celular, juntamente con moléculas
de HLA clase 11.
5. Se produce el reconocimiento del antígeno por el receptor específico del linfocito T
( T C R)
drítica en ganglio, poseen poca o escasa expresión de
dad científica a la creación de nuevos enfoques tera­
CD40, CD80, CD54, CD83, CD86 y disminución de mo­
léculas de clase 11 del CMH4810 11.
les estrategias apuntan a:
péuticos contra las neoplasias malignas. Las principa­
1.
•
Linfoma T cutáneo y su relación con las células de
Langerhans:
Mediante los cultivos realizados se ha demostrado
que en las neoplasias cutáneas de linfocitos T, los mis­
Cargar células dendríticas in vitro con antíge-
nos tumorales.
2.
Enfoques genéticos para cargar estos antíge-
nos in vivo.
3.
Modelos de atrapamiento mediados por citoci-
mos son reclutados y estimulados por células de Lan­
nas, para cargar in situ a estas células con antígenos
gerhans, conformando de esta manera acúmulos de lin­
tumorales.
focitos neoplásicos en epidermis, conocidos como mi­
El resultado de esta técnica ha sido el de lograr obte­
croabscesos de P autrier. P robablemente, este estímulo
ner una importante actividad de linfocitos T citotóxicos
contra los antígenos tumorales1 3410.
y proliferación celular podría ser desencadenado por los
antígenos de los mismos linfocitos neoplásicos, los cua­
La profundización de los estudios biomoleculares que
les son reconocidos por las células de Langerhans nati­
vass 12.
impliquen una mayor generación de conocimientos, so­
bre todo a nivel inmunológico, permitirá la creación de
nuevas líneas de investigación, las cuales involucrarán
•
Células de Langerhans y radiación ultravioleta:
Se ha demostrado que la CL juega un rol crítico en la
entidades nosológicas muy importantes y sobre todo fre­
cuentes en la práctica cotidiana.
inducción de la hipersensibilidad por contacto y la radia­
Así, un exhaustivo conocimiento de la CL, la cual
ción ultravioleta. Una posible explicación de estos efec­
puede procesar un Ag., migrar hacia ganglio, presentar
tos es que la radiación UV imprime en la hipersensibili­
los productos proteicos a linfocitos T CD4+, para gene­
dad por contacto una inmovilización de las CL, las cua­
rar una respuesta inmune eficaz, permitirá encontrar
les no atravesarían la epidermis, impidiendo su migra­
nuevas alternativas terapéuticas para diferentes enfer­
ción posterior a ganglios linfáticos. Además induciría una
depleción cuantitativa en las CL813.
medades.
La dermatitis alérgica por contacto (DAC), la exposi­
ción prolongada a la radiación ultravioleta, diferentes neo­
GENERACION DE VACUNAS A PARTIR DE LAS
CELULAS DE LANGERHANS
plasias como melanoma, linfoma cutáneo y carcinoma
del cuello uterino, ocasionan morbimortalidad, impactan­
do fuertemente en el sistema sanitario, no sólo a nivel
El conocimiento de la actividad de las células de Lan­
económico sino también social. Es por ello que el cono­
gerhans y de sus mecanismos de diferenciación y regu­
cimiento interdisciplinario de la célula de Langerhans per­
lación de la respuesta inmune, ha alentado a la comuni-
mitirá en un futuro no muy lejano la creación de vacu-
1 00
Arch. Argent. Dermatol.
Conociendo a la célula de Langerhans
nas, que posibilitarán la activación de linfocitos T cito­
C.; Chemin, K.; Dieu Nosjean; Vicari, A.: Regulation of den­
tóxicos, los cuales entre otros mecanismos moleculares
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reconocerán antígenos tumorales, que podrán ser des­
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inmunización.
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Santa Rosa 1564.
15: 433-440.
Córdoba
Caux, C.; Vanbervliet, B.; Massacrier, C.; Ait Yahia, S.; Vaure,
E- mail: [email protected]
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