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Bases metodológicas del
Ensayo Clínico. Tipos de
Diseño. Diseño Paralelo.
Diseño Cruzado. Diseño
Factoriales. Otros Diseños
J.Frías
Definición de Diseño
• El conjunto de estrategias que establecen las
condiciones experimentales adecuadas para
la consecución de los objetivos del ensayo,
dentro de lo técnicamente posible y lo
éticamente defendible, y que permiten dar
respuestas a las preguntas formuladas en el
mismo.
Etapas del EC
Definición de objetivos
Diseño
Realización
Interpretación
Diseño de un EC
Hipótesis /Justificación
Objetivo
Elección parámetros evaluación
Elección control
Criterios de selección
Determinación
tamaño muestral
¿Como se diseña
un ensayo?
Hipótesis
Objetivos
DISEÑO
(Método)
Control
-Placebo
-Activo
-Dosis
-Pauta
Forma de Evaluación
Selección de Variables
Elección del
Control
UNICENTRICO
MULTICENTRICO
Tamaño Muestral
James Lind: Treatise of the
Scurvy
James Lind, 1747.
Dividió 12 pacientes en seis parejas,
administrando a cinco de ellas los
tratamientos ya establecidos y
tradicionales (sidra, aceite de vitriolo
diluido, vinagre, agua salada y nuez
moscada con ajo y mostaza), y a la
sexta tan sólo naranjas y limones.
James Lind, padre de la medicina
náutica
Las conclusiones de Lind
• A pesar de que las conclusiones del
estudio eran claras, Lind siguió
recomendando a los marineros con
escorbuto “aire puro y seco”. Como
alternativa fruta y verdura.
• La Marina Real Británica tardó 50 años
en recomendar el uso continuado de fruta
y verdura fresca en las dietas de sus
marineros.
¿Como se diseña
un ensayo?
DISEÑO
(Método)
ELECCION DE
UN CONTROL
Hipótesis
Objetivos
Forma de Evaluación
Selección de Variables
Elección del
Control
UNICENTRICO
MULTICENTRICO
RANDOMIZACION
Consideraciones
-éticas
-metodológicas
-económicas
DISEÑOS ALTERNATIVOS
Tamaño Muestral
Selección de Pacientes
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
Pacientes
Elegibles
MUESTRA
POBLACION
¿Como se diseña
un ensayo?
Hipótesis
SESGOS
S.Clínicos
Objetivos
Forma de Evaluación
S.Evaluación
Selección de Variables
Elección del
Control
Tamaño Muestral
S.Selección
Selección de Pacientes
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
Pacientes
Elegibles
MUESTRA
POBLACION
Analisis
S.Interpretación
¿Como se diseña
un ensayo?
Hipótesis
SESGOS
S.Clínicos
Objetivos
Honestidad y rigor científico
S.Evaluación
Forma de Evaluación
Selección de Variables
Elección del
Control
Maniobras de enmascaramiento
Tamaño Muestral
Selección de Pacientes
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
Pacientes
Elegibles
MUESTRA
S.Selección
Aleatorización
Analisis
Maniobras de enmascaramiento
S.Interpretación
Honestidad y rigor científico
POBLACION
Clasificación de los distintos tipos de diseños 1
• I. Según el tipo de control
• Controlado
• No controlado
• II. Según el tipo de aleatorización
• No randomizado
• Randomizado
• III. Según el grado de enmascaramiento
• No enmascarado o abierto
• Enmascarado
• IV. Según la exposición a la intervención
• Paralelo
• Cruzado
• Factorial
Clasificación de los distintos tipos de diseños 2
• V. Según la fase del desarrollo
• Fase I
• Fase II
• Fase III
• Fase IV
• VI. Según el número de participantes
• Mega ensayos
• Con tamaño predeterminado
• Secuencial
• Ensayo de paciente único
• VII. Según el aspecto de la Intervención que evalúan
• Explicativos (de eficacia)
• Pragmáticos (de efectividad)
Clasificación de los distintos tipos de diseños 3
• VIII. Según el objetivo
• Equivalencia terapéutica
• Búsqueda de dosis
• Dosis-respuesta
• Concentración-respuesta
• Bioequivalencia
• Estudio Piloto
• IX. Según la preferencia de los participantes
• Diseño de Zelen.
• Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design)
• Diseño de Wennberg
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA
ELECCION DE UN DISEÑO
Factores Médico-Científicos
Objetivos
Población/tamaño muestral
Tratamiento/os
Enfermedad
Farmacología
Metodología
Estadística
Político-sociales
Reguladores
DISEÑO
Éticos
Económico-comerciales
ENSAYOS PARALELOS
•
•
•
•
Es el diseño clásico
Controles concurrentes
Cada sujeto recibe 1 tratamiento
Métodos estadísticos para comparaciones
independientes (más robustos)
• Puede compararse con la basal
Tratamiento A
P. basal
Tratamiento B
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N
Variantes de Diseño Paralelo
Tratamiento A
PLACEBO
Tratamiento B
Tratamiento C
Evaluación
Tratamiento A1
Tratamiento A
Tratamiento A2
Tratamiento A3
Tratamiento B
Tratamiento B1
Tratamiento B2
Tratamiento B3
Evaluación
VENTAJAS DEL
DISEÑO PARALELO
• Frecuentemente es la única posibilidad:
– Enfermedad variable
– Tratamiento curativo
– Tratamientos prolongados
– La evaluación es un suceso definitivo
• Poco sensible a los abandonos
• Menor impacto de observaciones extremas
• Los aceptados para el registro
INCONVENIENTES DEL
DISEÑO PARALELO
• Variación interindividual
• Falta de comparabilidad (diferencias en
situación basal a pesar aleatorización)
• Necesitan tamaños muestrales
grandes: frecuentemente multicéntricos
• Difícil realización en enfermedades
raras
EECC cruzados vs paralelos
Diseño paralelo
Tratamiento A
P. basal
Tratamiento B
Diseño cruzado
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N
Tratamiento A
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento B
P. basal
ENSAYOS CRUZADOS
•
•
•
Los pacientes son sus propios controles
Cada sujeto recibe todos los tratamientos
Se aleatoriza la secuencia
Tratamiento A
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento B
P. basal
VENTAJAS DEL
DISEÑO CRUZADO
• Útil en enfermedades raras
• Menor tamaño muestral
• Se asemejan a la práctica clínica
• Idóneo en trastornos crónicos estables
con variables de evaluación objetivas
• Menor variabilidad y mayor sensibilidad
para detectar diferencias
INCONVENIENTES DEL
DISEÑO CRUZADO
•
•
•
Duración prolongada
Más abandonos y mayor trascendencia
Mayor sensibilidad a observaciones
extremas
• El paciente conoce los dos tratamientos
• Efectos residuales farmacológicos y
psicológicos
ENSAYOS CRUZADOS
Útiles en enfermedades crónicas y estables:
• Migraña
• Epilepsia
• Dolor crónico
• Cefalea crónica
• Angina
• Insomnio
• Estudios de farmacocinética
EFECTOS RESIDUALES EN LOS
DISEÑOS CRUZADOS
Paciente 1
Paciente 2
A
B
B
A
Sec 1
Sec 2
•Farmacológicos
•Psicológicos
Periodo 1
Periodo 2
Aumentar el período
de lavado
EVALUACION DE RESULTADOS
EN LOS DISEÑOS CRUZADOS
Basal
Placebo
Placebo
Tratamiento
Tratamiento
☺
Periodo I
Lavado
Periodo II
Lavado
EVALUACION DE RESULTADOS
EN LOS DISEÑOS CRUZADOS
Efecto período
Basal
Placebo
Tratamiento
Tratamiento
Placebo
☺
Periodo I
Lavado
Periodo II
Lavado
Diseño Cruzado: Validez del
Análisis
Período
1
2
1
X(A)
Y(B)
2
Z(B)
W(A)
Secuencia
X+Z = Y+W
Efecto período
X+Y
=
Z+W
Efecto
Secuencia
ENSAYOS CRUZADOS CON MAS
DE 2 GRUPOS DE TRATAMIENTO
Sujeto Per 1
1
B
2
D
3
B
4
A
5
C
6
D
Per 2 Per 3 Per 4
C
A
D
C
A
B
C
D
A
C
B
D
D
A
B
C
B
A
Diseño cruzado completo
DISEÑO SECUENCIAL
• No hay tamaño muestral predeterminado
• Se incluyen pacientes en función de los
resultados. Se evaluan de las observaciones a
medida que se dispone de ellas
• Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista
evidencia de eficacia, efectos 2ª o cuando la
probabilidad de obtener una diferencia relevante es
muy baja
• Se han realizado con hipnóticos y analgésicos
Nº de veces que el tratamiento
nuevo es mejor que el estándar
30
25
20
N
en o d
tre ife
lo ren
s d ci
os a s
tra ign
ta ific
m a
ie tiv
nt a
os
Diseño secuencial
15
10
5
0
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
0
5
10
15
20
25
30
Nº de veces que el tratamiento
nuevo es mejor que el estándar
30
25
20
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Diseño secuencial
15
10
5
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
0
0
5
10
15
20
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30
Nº de veces que el tratamiento
nuevo es mejor que el estándar
30
25
20
N
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Diseño secuencial
15
10
5
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
0
0
5
10
15
20
25
30
Nº de veces que el tratamiento
nuevo es mejor que el estándar
30
25
20
N
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Diseño secuencial
15
10
5
Nº de veces que el tratamiento
estándar es mejor que el nuevo
0
0
5
10
15
20
25
30
Diseño Secuencial
• Ventajas
• No hay tamaño muestral
predeterminado
• Se incluyen pacientes en
función de los
resultados
• Éticamente correctos
• Adaptables a cualquier
tipo de variables
• Posibilidad de realizar
múltiples análisis
intermedios
• “Ahorro” de pacientes
de hasta un 40%
• Inconvenientes
• Variable principal única
• Necesidad de conocer los
resultados de la intervención
poco después de la
inclusión del paciente
• Riesgo de cometer errores
tipo I
• Métodos estadísticos de
diseño y análisis complejos
• Difícil planificación de
recursos
• Un 10% necesitan más
pacientes que el diseño con
n fijo
DISEÑO FACTORIAL
• Permite analizar interacciones entre
distintos factores o intervenciones
• Estudio de eficacia de fármacos solos o
en combinación.
Fármaco B
Total
+
n/4
n/4 n/2
Fármaco A
+
Total
n/4
n/4
n/2
n/2
n/2
n
Diseño Factorial
• Ventajas
• Evalúan la eficacia de terapias combinadas
y sus interacciones
• Responden a varias preguntas a la vez
(posibilidad de varios objetivos primarios)
• Suponen un “ahorro” de pacientes del 50%
• Inconvenientes
• Complejidad de diseño
• Exigen tamaños muestrales grandes para
detectar interacciones
ECs pragmáticos vs explicativos
Pragmáticos
Explicativos
• Objetivo de decidir la
aplicación clínica de un
tratamiento
• Fases IIIb/IV
• Criterios de selección laxos.
• Muestra heterogénea
representativa de la población
general.
• Tamaño muestral grande.
• Validez externa.
• Parámetro principal de
evaluación “fuerte” (i.e.
Mortalidad).
• Análisis por “intención de
tratar”.
• Objetivo de ganar conocimiento
sobre un determinado fármaco.
• Fases I/II/IIIa.
• Criterios de selección
restrictivos.
• Muestra homogénea.
• Tamaño muestral pequeño.
• Validez interna.
• Parámetro de evaluación de
significado biológico.
• Análisis “por protocolo”.
El proceso de descubrimiento y desarrollo de
fármacos
Descubrimiento
(2-5 años)
Estudios Preclínicos
(estudios animales y lab) .
Fase I
(20-30 voluntarios sanos. Seguridad y dosificación)
Fase II
(100-300 pacientes. Dosificación, eficacia y efectos secundarios.)
Fase III
(>1,000 pacientes. Eficacia, seguridad y uso a
largo plazo)
Revisión y aprobación FDA
y CPMP
Estudios
postcomercialización
0
2
4
6
8
10
12
14
16
años
El desarrollo clínico de fármacos:
clasificación según los objetivos
Clasificación de las fases por
objetivos
Objetivo
principal
Tipo de estudio
Actividad
Efectos biológicos
sobre órganos diana
Estudios preclínicos
y fases I-II tempranas
Eficacia
Efectos clínicos del f.
sobre una muestra bien
definida de pacientes
Ensayos en fase II-III
Efectividad
Efecto general del f.
en una población amplia
Ensayos clínicos
tardías (fase IV)
Eficiencia
Balance entre costes y
efectos desde un punto
de vista de salud publica
Estudios
farmacoecónomicos