1
Download TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos
Document related concepts
Transcript
Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos, triacilgliceroles y fosfolípidos de membrana. Reacciones de la síntesis de ácidos grasos. La sintasa de ácidos grasos. Regulación coordinada de la síntesis y la degradación de ácidos grasos. Reacciones básicas de síntesis de triacilgliceroles y su regulación. Otros lípidos de interés biológico. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos Adrenalina Glucagón CorBsol TAG Ácidos grasos AceBl CoA GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs José C. Rodríguez Rey NADH FADH2 Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos En condiciones de ayuno prolongado el aceIl CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos Glucagón TAG Ácidos grasos AceBl CoA GLUCOSA Cuerpos cetónicos PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs José C. Rodríguez Rey NADH FADH2 Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos En presencia de un exceso de glucosa el aceIl CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos Insulina TAG Ácidos grasos Insulina AceBl CoA GLUCOSA Cuerpos cetónicos PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs José C. Rodríguez Rey NADH FADH2 Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Origen de los átomos de carbono del ácido palmíIco CH3-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐CH2-‐COO– AceBl CoA Malonil CoA AceBl CoA 1. Tejidos que realizan la síntesis y localización celular. 2. Síntesis de malonil CoA (aceBl CoA carboxilasa). 3. Química de las reacciones de condensación. 4. Estructura de la sintasa de ácidos grasos. 5. Fuentes de poder reductor. 6. Origen del aceBl CoA (lanzadera de citrato). 7. Regulación. 8. Síntesis de otros ácidos grasos a parBr del ácido palmíBco. 9. Los ácidos grasos como precursores de lípidos complejos. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La carboxilación de AceIl-‐CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos AceBl CoA BioBna Transcarboxilasa BioBn carboxilasa Lys PPB PPB-‐ Proteína portadora de BioBna. De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey MALONIL CoA Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La AceIl CoA carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales BioBna carboxilasa BioBna PPB PPB transcarboxilasa AceBl CoA PPB-‐ Proteína portadora de BioBna. MALONIL CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Reacciones químicas de las síntesis de ácidos grasos 1. β-‐ Cetoacil ACP sintasa O O + CH3-‐C-‐ CO2 O -‐O-‐C-‐CH O O CH3-‐C-‐CH2-‐C-‐ 2-‐C-‐ β-‐ cetoacil ACP 2. β-‐Cetoacil ACP reductasa O O CH3-‐C-‐CH2-‐C-‐ H + NADP+ NADPH + O CH3-‐C-‐CH2-‐C-‐ β –D-‐hidroxiacil ACP OH 3. β – D-‐hidroxiacil ACP deshidratasa H O H2O CH3-‐C-‐CH2-‐C-‐ H O CH3-‐C C-‐C-‐ OH Δ2 trans Enoil ACP H 4. Enoil ACP reductasa H O CH3-‐C C-‐C-‐ + NADPH NADP+ + O CH3-‐CH2-‐CH2-‐C-‐ H José C. Rodríguez Rey Acil ACP Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis 1er ciclo Sintasa de ácidos grasos 2º ciclo 3er ciclo De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey 4 ciclos Palmitato Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E coli Proteína portadora de acilos β-‐ cetoacil-‐ACP sintasa Malonil CoA-‐ACP transferasa AceBl CoA-‐ACP transaceBlasa β-‐ cetoacil-‐ACP reductasa Enoil ACP reductasa β-‐ D hidroxiacil-‐ACP deshidratasa La sintasa de ácidos grasos de mamíferos Bene todas las acBvidades en una sola proteína PM 240.000 De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La AceIl CoA-‐ACP transaceIlasa transfiere un aceIlo a una cisteína del dominio con acIvidad sintasa Resto Cys Transferasa de aceBlo AceBl CoA Transferasa de malonilo De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La Malonil CoA -‐ACP transferasa transfiere el malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopantoteína de la ACP Fosfopantoteína Cadena lateral (Ser) Malonil CoA Ácido pantoténico SiBo de unión del malonilo De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey 4’-‐fosfopantoteína Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa Malonil CoA AcBvidad β cetoacil sintasa (KS) 1. Condensación β-‐ cetobuBril-‐ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Reducción del grupo ceto (reductasa de β cetoacilos) AcBvidad reductasa de β cetoacilos β-‐ cetobuBril-‐ACP Reducción del grupo β ceto β-‐ hidroxibuBril-‐ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Deshidratación Trans Δ2-‐ butenoil-‐ACP Deshidratación β-‐ hidroxibuBril-‐ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Hidrogenación del doble enlace ( Enoil ACP reductasa) BuBril-‐ACP Saturación del doble enlace Trans Δ2-‐ butenoil-‐ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Translocación de la cadena recién formada a la cisteína de la sintasa BuBril-‐ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Origen del NADPH uIlizado en la síntesis de ácidos grasos Enzima málico G6PDH 6-‐fosfogluconato DH De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos El aceIl CoA abandona la mitocondria en forma de citrato M interna Mitocondrial Matriz Transportador de citrato Citrato AceBl CoA Citoplasma CoA + ATP Citrato Citrato liasa Citrato sintasa OAA OAA NADH + H+ Malato DH Malato NAD+ CO2 + ATP Malato DH Transportador de malato/αKG Piruvato carboxilasa Piruvato José C. Rodríguez Rey NADH + H+ NAD+ Malato Enzima málico Transportador de piruvato AceBl CoA Piruvato NADP+ CO2 + NADPH + H+ Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos ER ER ER ER Ácidos grasos esenciales ER Citoplasma ER De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Reacciones de elongación de ácidos grasos 1. Ácido graso elongasa del RE: 1. UBliza malonil CoA. 2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP. 3. Las acBvidades enzimáBcas están localizadas en proteínas diferentes. 2. Elongación en el citoplasma: 1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 átomos de carbono y los insaturados. 2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga, que se uBlizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta acBvidad aumenta mucho durante la mielinización. 3. Elongación mitocondrial: 1. Es el proceso inverso de la β-‐oxidación. 2. El donador es el aceBl CoA. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixta Acil graso-‐CoA saturado Acil graso CoA desaturasa Acil graso-‐CoA monoinsaturado De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La aceIl CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis de ácidos grasos Insulina Citrato Desfosforilación + PROTOMEROS – – FILAMENTOS ( ACTIVIDAD) Fosforilación LepBna PalmiBl CoA Glucagón Adrenalina CorBsol De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey El enzima es más acBvo en forma de polímero. Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Nomenclatura de prostaglandinas Serie 1 PGE2 Serie 2 Tipo de anillo Serie 2 Serie 3 Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos Ácido araquidónico Ciclooxigenasa (COX) PEROXIDASA PGH2 PGE2 Sintasas específicas de tejidos PGI2 (Prostaciclina). Endotelio vascular. Vasodilatación. Inhibe agregación plaquetaria. Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry. José C. Rodríguez Rey Tromboxano (TXA2). Plaquetas. EsBmula agregación plaquetaria. Produce vasoconstricción. Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Vía de la lipoxigenasa 5 Ácido araquidónico 5 lipooxigenasa Ácido 5-‐hidroperóxido-‐ Icosatetraenoico (HPETE) LEUCOTRIENO LTB4 Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Los fosfolípidos de membrana son la principal reserva de ácido araquidónico Esnmulo (citoquinas, histamina) Membrana celular FosfaBdil colina + Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Fosfolipasa A1 PIP2 Fosfolipasa C 1,2 DAG Fosfolipasa A2 – LipocorBnas MacrocorBnas CorBcoides Ácido araquidónico MAG Ácido araquidónico José C. Rodríguez Rey Fosfolipasa C Fosfolipasa D Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La aspirina es un inhibidor irreversible de las ciclooxigenasas COX Aspirina COX aceBlada Salicilato AceBl-‐salicílico (inacBva) COX 1 Membrana ER IBUPROFENO De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Estructura de los lípidos complejos Lípidos de membrana (polares) Lípidos de almacenamiento (neutros) Glicerofosfolípidos Ácido graso Ácido graso PO4 Alcohol Ácido graso PO4 José C. Rodríguez Rey Colina Esfingosina Ácido graso Esfingolípidos Ácido graso Glicerol Glicerol Ácido graso Glucolípidos Esfingolípidos Esfingosina Triacilgliceroles Fosfolípidos Ácido graso Mono/oligosacárido Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Para la síntesis de triacil-‐ gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol-‐ fosfato para formar ácido fosfaadico L-‐Glicerol-‐3-‐ fosfato Acil-‐CoA sintasa Acil transferasa Acil-‐CoA sintasa Acil transferasa ÁCIDO FOSFATÍDICO De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos El ácido fosfaadico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos ÁCIDO FOSFATÍDICO Ácido fosfandico fosfatasa Unión del grupo de cabeza (etanolamina, colina, serina…) unido a CDP DIACILGLICEROL Grupo de Cabeza Acil transferasa GLICEROFOSFOLÍPIDO TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta GLUCOSA AMINOÁCIDOS INSULINA ACETIL CoA ÁCIDOS GRASOS TRIACILGLICEROLES De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Origen del glicerol-‐ 3-‐ fosfato GLUCOSA Gliceroneogénesis a parBr de piruvato GLICEROL DHAP GLICEROL 3 P DH GLICEROL QUINASA (solo en hígado) GLICEROL 3 FOSFATO De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis G3P G3P DH DHAP PEP PEP Carboxiquinasa PEP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th ed. Freeman. José C. Rodríguez Rey OAA Piruvato Carboxilasa PIRUVATO Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Ciclo del triacil glicerol GLICEROL LPL GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG 100 TAG ÁCIDO GRASO GLICEROL-‐3-‐ P 75 AG-‐ Albúmina ÁCIDO GRASO SANGRE HÍGADO GLICEROL-‐3-‐ P TEJIDO ADIPOSO José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos Los glucocorIcoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la PEPCK TEJIDO ADIPOSO SANGRE LPL HÍGADO GLICEROL TAGs en lipoproteinas GLICEROL TAG TAG ÁCIDO GRASO GLICEROL-‐3-‐ P AG-‐ Albúmina TEJIDOS GLICEROL-‐3-‐ P PEPCK – + ÁCIDO GRASO PEPCK PIRUVATO PIRUVATO Gen de PEPCK GlucocorBcoides José C. Rodríguez Rey Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos BIBLIOGRAFÍA • Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, 2009. Cap 21. • Mark’s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., 2008. Cap 33. • Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, 2011. Cap 14. • Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, 2011. Cap 22. • Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, 2011. Cap 25. • Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, 2011. Cap 16. • Garrev and Grisham. Biochemistry. 4ª ed. 2009. Cap 24. • Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correlaHons. 7ª ed. Wiley, 2010. Cap 17. José C. Rodríguez Rey
